2024自身免疫性肝炎診斷和治療指南解讀

2024自身免疫性肝炎診斷和治療指南解讀

自身免疫性肝炎（AIH）是一種由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性炎癥性

肝臟疾病，以血清自身抗體陽(yáng)性、轉(zhuǎn)氨酶水平和IgG水平升高、組織

學(xué)上表現(xiàn)為界面性肝炎為臨床特點(diǎn)。隨著AIH2015年共識(shí)到2021年

指南的推出，中國(guó)AIH的診治水平得到了很大的提高。

一.AIH發(fā)病機(jī)制

具有AIH遺傳易感性的個(gè)體，在內(nèi)源性、外源性誘因的促發(fā)下，出現(xiàn)

了針對(duì)肝細(xì)胞的自我持續(xù)性免疫攻擊的病理性自身免疫現(xiàn)象，即為

AIHO

馬雄教授團(tuán)隊(duì)牽頭招募了來(lái)自全國(guó)15家臨床中心的1622例AIH患者

和10466例健康對(duì)照，進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，研究發(fā)現(xiàn)HLA（人類

白細(xì)胞抗原）區(qū)域是AIH最顯著的疾病易感位點(diǎn),并發(fā)現(xiàn)兩個(gè)與AIH

顯著相關(guān)的非HLA易感基因:CD28/CTLA4/ICOS和SYNPRO此外，

該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)STAT1/STAT4.LINC00392JRF8和LILRA4/LILRA5

也是AIH潛在的遺傳易感基因⑴。

腸道菌群紊亂參與了AIH肝內(nèi)炎癥發(fā)生發(fā)展。殊異韋榮氏球菌

（Veillonelladispar）影響疾病活動(dòng)度，參與肝內(nèi)炎癥發(fā)生發(fā)展。AIH

特異的腸菌特征可用于預(yù)測(cè)疾病狀態(tài)，同時(shí)應(yīng)用韋榮氏球菌

(Veillonella)、乳酸菌屬(Lactobacillus)、顫螺旋菌屬(Oscillospira)

和梭菌目所屬菌屬(Clostridiales,fzg胸建模型時(shí)的區(qū)分效能最佳0。

AIH離不開(kāi)自身免疫的攻擊，CD4+T細(xì)胞、Th1、Th2、Treg、Th17

都參與了AIH的發(fā)生發(fā)展，其中CTL4,即CD8+細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞,

是主要的效應(yīng)細(xì)胞。CD8+TRM細(xì)胞,叫做組織駐留記憶性T細(xì)胞,在

AIH的免疫微環(huán)境中顯著擴(kuò)增，糖皮質(zhì)激素治療通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體

直接抑制CD8+TRM的擴(kuò)增與生物學(xué)行為，透導(dǎo)了肝臟炎癥的消退。第

二次肝穿中仍可發(fā)現(xiàn)CD103+CD69+CD8+TRM的存在，為停藥后復(fù)

發(fā)埋下了伏筆。如何清除CD8+TRM，并防止復(fù)發(fā)是亟待解決的問(wèn)題⑶。

AIH年發(fā)病率和患病率逐年上升。亞太地區(qū)趨勢(shì)一致，但東南亞及遠(yuǎn)

東區(qū)域有自身特色。文獻(xiàn)報(bào)道，34%-76%的患者初診即為肝硬化，55%

對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答，慢加急性肝衰竭發(fā)生率高〔久

二.診斷與鑒別診斷

推薦意見(jiàn)1：對(duì)于擬診AIH的患者，應(yīng)檢測(cè)自身抗體如ANA、ASMA、

抗SLA/LP.抗LKM-1和抗LC-1等,并常規(guī)檢測(cè)血清IgG和/或丫-球

蛋白水平。(B1)

自身抗體的檢測(cè)

初始血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)包括：

成人：ANA和SMA;

兒童：ANA、SMA和抗LKM1。

如有必要，考慮額外的自身抗體檢測(cè)以確保診斷。

啟動(dòng)治療前，不典型或疑難病例應(yīng)請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的肝病中心審核或直接轉(zhuǎn)

診。

自身抗體血清學(xué)檢測(cè)方法學(xué)評(píng)估

HEp-2細(xì)胞免疫熒光技術(shù)（IFT）檢測(cè)和ELISA自身抗體檢測(cè)對(duì)AIH

的診斷有幫助。歐洲多中心的研究⑸將ANA和F-actin的ELISA檢測(cè)

方法納入AIH診斷的簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)中，抗F-actin是AIH的一個(gè)強(qiáng)有力的

預(yù)測(cè)因子，并且明顯優(yōu)于通過(guò)IFT進(jìn)行的SMA評(píng)估。

AIH診斷需要符合本病特點(diǎn)的肝組織學(xué)檢查結(jié)果支持。

推薦意見(jiàn)2:應(yīng)對(duì)無(wú)禁忌證的擬診AIH患者行肝組織學(xué)檢測(cè)（可經(jīng)皮

或經(jīng)頸靜脈）。界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改

變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等支持AIH診斷。（B1）

多中心研究，驗(yàn)證綜合和簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)的診斷價(jià)值，對(duì)自身抗體滴度

進(jìn)行了調(diào)整（最低滴度國(guó)際1:40,國(guó)內(nèi)1:100）,發(fā)現(xiàn)綜合和簡(jiǎn)化積

分系統(tǒng)診斷敏感性和特異性均較高⑺。

推薦意見(jiàn)4:AIH簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)可用于我國(guó)AIH患者的診斷，AIH綜

合評(píng)分系統(tǒng)可用于非典型、復(fù)雜病例的診斷，或用于臨床研究。（B1）

三、治療方案

推薦意見(jiàn)5:血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平升高和/或肝組織學(xué)炎癥活動(dòng)

的AIH患者應(yīng)啟動(dòng)潑尼松（龍）聯(lián)合硫理瞟吟治療方案或潑尼松（龍）

單藥治療方案。（A1）

推薦意見(jiàn)6:潑尼松（龍）初始劑量為0.5~1.0mg/kg/d（通常

30?40mg/d）,并逐漸減量以誘導(dǎo)生化緩解，聯(lián)合治療時(shí)可在潑尼松

（龍）基礎(chǔ)上再加用硫嚶瞟嶺1mg/kg/d（通常50mg/d）。建議有

條件時(shí)在加用硫嚶瞟吟前監(jiān)測(cè)TPMT和NUDT15基因型。（B1）

測(cè)定筑基瞟吟代謝物水平可顯著提高AIH生化應(yīng)答。

IAIHG建議的AIH治療終點(diǎn)

終點(diǎn)定義

完全生化應(yīng)答血清野氨91和IgG水平恢復(fù)至正常范網(wǎng)（ULN）,并在治療

后6個(gè)月內(nèi)獲得.

應(yīng)答不充分不符合完全生化應(yīng)答，應(yīng)在治療后6個(gè)月內(nèi)評(píng)估.

無(wú)應(yīng)答治療啟動(dòng)后4周內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酹水平下降50%.

緩爵肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）＜4/18

治療不耐受任何與治療有關(guān)的副反應(yīng)經(jīng)治療醫(yī)嬸評(píng)估M為可能導(dǎo)致停藥

PapeS.etal.JHepatol2022.

我國(guó)AIH患者隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)AIH發(fā)病高峰在55歲左右，應(yīng)用潑尼松

龍聯(lián)合硫哩瞟嶺或嗎替麥考酚酯在三組患者中均可達(dá)到超80%的緩解

率。總的緩解率為83.4%，多數(shù)患者在三個(gè)月左右獲得完全生化緩解，

影響生化緩解的重要因素是IgG水平未完全恢復(fù)正常網(wǎng)?？焖賾?yīng)答的

患者可獲得更高的完全生化應(yīng)答與肝組織學(xué)應(yīng)答。

推薦意見(jiàn)7:在脆性糖尿病、高血壓病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等不能耐受潑

尼松龍的非肝硬化患者可考慮口服布地奈德。對(duì)硫嚶瞟吟不耐受或無(wú)

應(yīng)答的AIH患者，建議換用二線免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯(常用劑

量為500~1000mg/d)或他克莫司等。(B1)

布地奈德聯(lián)合AZA治療AIH

用藥史研究設(shè)計(jì)mmm?F需生化應(yīng)■■作用

Manns等初治RCT203(100W6-9mg6Budesonide*AZA:Budeson?d?*fi:

(2010)Budesonide+A47(47%),10%出現(xiàn)滿月臉.

ZA.103??fg旗松龍.AZA:

松龍+AZA)19(18%)

Woynarows初治RCT46(19fM6-9mg6Budesonide*AZA

kJ(2013)Budesontde*A3(16%).

ZA.27例波尼發(fā)尼松龍.AZA：

松花-AZA)4(15%)

Peideler等二墟回顧性60(3owig/eC月時(shí)33(55%)5例(8%)因副作

(20180松龍不耐受，用(地■和胃腸道

3惻波雄龍癥狀)而停藥

依賴)

乂1\/^治療人四

m研究設(shè)生化劍fWT用

史計(jì)(月)

Hennes36(27例AZA不1.0-16AZA不耐登氨：12(57%)11(30%)

等(2008)就受,9WAZA無(wú)2.0gAZA無(wú)應(yīng)答蛆：2(25癥狀,4(11%)停藥

疝答)%)

Baven-工08ms45(23WAZA^0.5-3-133AZA不耐受更：15(67%)6(13%)停再(大多數(shù)因?yàn)?/p>

Pronk等*函受.22例AM3.0gAZA無(wú)應(yīng)答蛆：3(13%)澗化道癥狀)

(2011)應(yīng)答)

Efe等Bl111121(S6WAZA05-453個(gè)月的64例(61%)10(8%)W5.6?(5%)

(2017)察不耐受,18例波尼2.0g口細(xì)?以低.3(2%)消化

松花不耐受，47滿癥狀，1例(1%)頭痛

例AZA無(wú)應(yīng)答)

Robert等Ztt麗例105(42例AZA1.5-24AZA不耐受但：12(57%)27(26%)因U作用而停藥

(2018)種里63WAZA2.0gAZA無(wú)應(yīng)答邕：2(25

無(wú)應(yīng)答)%)

Santiago系融間397(12WR)0.5-3458%14叼在副作用，8%停藥

W和Meta4.0gAZA不解出fi：82%

(2019)分析AZA無(wú)應(yīng)答量：32%

Zachou初治前明中隊(duì)1091.5-723月時(shí)83(81%)2(2%)因膝舄血癥停藥.

等列2.0g6月時(shí)78(72%)5(5%)因AL維施耳情或感

(2016)

他克莫司治療AlH

m研究設(shè)丘出Ig劑??訪網(wǎng)生化應(yīng)答1Ht用

￡計(jì)（月）

Efe等二線80（22例AZA不酎1.0-8.0mg73和?fi：321捌（13%）病例因硼作用停的,

(2017)?.12例波尼松苑不(94%)4（5%）出現(xiàn)神經(jīng)癥狀.2（2%）

耐受,4刷AZA無(wú)應(yīng)AZA楨答姐:高血壓和水腫，2例（2%）存在

答）26(57%)消化遒癥狀，1例（11%）脫發(fā)，

VanThiel初湎前隱住210.075mgA337(81%)無(wú)嚴(yán)審硼作用，肌鼾由0.9升至

等(1995)觀察g1.3mg/dl

Agel等11例AZA無(wú)應(yīng)答0.5-2.0mg2S1弼(91%)1例（9%）水腫，tremors,高位

(2004)觀察a

Lasen等二線曬AZA無(wú)應(yīng)答2.0-4.0mg18斯(100%)無(wú)嚴(yán)■?!作用

(2007)敗

Than等二找17（1例AZAT耐覺(jué)0.5-5.0mg609M(53%)2例（12%）因?yàn)?B儡.頭痛和

(2016)觀察1/JAZA無(wú)應(yīng)答）tremor而停為

四、治療目標(biāo)

推薦意見(jiàn)8:AIH治療目標(biāo)是獲得并維持生化緩解（血清氨基轉(zhuǎn)移酶

和IgG水平復(fù)常）和肝組織學(xué)緩解（Ishak系統(tǒng)HAI評(píng)分＜4分或

Scheuer分級(jí)系統(tǒng)G4），以防止疾病進(jìn)展。推薦維持免疫抑制治療

療程在3年或獲得生化緩解后2年以上。（B1）

推薦意見(jiàn)9:建議在停藥前再次進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，獲得肝組織學(xué)緩

解者方可考慮停藥。對(duì)于治療過(guò)程中反跳或停藥后復(fù)發(fā)者，可采用聯(lián)

合治療方案進(jìn)行治療。（C1）

AIH治療后肝組織學(xué)評(píng)估

有研究納入160例AIH患者在治療前后行肝穿刺病理檢查評(píng)估療效，

結(jié)果顯示:111例（69.4%）患者獲得肝組織學(xué)緩解（HAI評(píng)分43分），

49例（30.6%）患者仍持續(xù)肝組織學(xué)活動(dòng)（HAI評(píng)分24分）。炎癥

的好轉(zhuǎn)伴隨著纖維化的好轉(zhuǎn)，纖維化加重的患者是我們的觀察重點(diǎn)網(wǎng)。

AIH的治療終點(diǎn)

銅牌：生化緩解；銀牌：組織學(xué)緩解；金牌：治愈。

推薦意見(jiàn)10:AIH相關(guān)肝硬化早期失代償期患者（無(wú)肝性腦病、頑固

性腹水或細(xì)菌性腹膜炎等）可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素（起始劑量

為15~20mg/d）口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量（一般劑量

為5.0~7.5mg/d）,須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)感染的發(fā)生。（B1）

推薦意見(jiàn)11：肝硬化失代償期AIH患者如出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥無(wú)法改善

或出現(xiàn)慢加急性肝功能衰竭時(shí)建議進(jìn)行肝移植術(shù)。肝移植術(shù)后仍需注

意AIH復(fù)發(fā)問(wèn)題。（B1）

早期研究發(fā)現(xiàn),64例AIH肝硬化失代償期患者接受糖皮質(zhì)激素治療后,

有40例逆轉(zhuǎn)至代償期。選擇性謹(jǐn)慎應(yīng)用糖皮質(zhì)激素具有一定價(jià)值，否

則這部分病人將需要肝移植【叫

推薦意見(jiàn)12:建議所有接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者在基線時(shí)和每

年進(jìn)行骨密度檢測(cè)，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣劑，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可

使用雙磷酸鹽類藥物治療。（B1）

五.AIH特殊類型的處理

推薦意見(jiàn)13急性重癥AIH患者盡早使用曰潑尼松（龍I40~60mg/d）

試驗(yàn)性治療，糖皮質(zhì)激素治療1~2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)改善或臨床癥狀

惡化者，建議進(jìn)行肝移植評(píng)估。AIH相關(guān)急性肝衰竭患者建議直接進(jìn)

行肝移植評(píng)估。（C1）

急性重癥AlH的代表性隊(duì)列研究

INR/PTMELDjam

■mt速義Eti*In（%）MAIHE(%)|■■□■I

Zachou等34急tMf類(<24w)麗73中位INR中位1834/34誘導(dǎo)方案：033（97%）

20193EHEumolA1.52(12-24)(100%)1.5mg/kg/速索應(yīng)答

?Mk>10ULN(54619)(15-天1例死亡

但tDOt>4mg/dl

2.27)

INR-1.5

尢wiF炎!啦

Anastasio32急性表現(xiàn)（<4wft何中位INR中位2232/32153.9?所有?29（91%）

u等2018?8HE）,INfL：1.5275pmol/L1.7(0.6)(5)(100%)mg/d(100%)激素應(yīng)答

無(wú)明ait病史，未撐(188)(605001例LT

除進(jìn)展性纖埴化或肝mg口?SJ2例死亡

硬化M)

DeMartin121急性未現(xiàn)中位252中位INR中位25110/12平均劑?18/11077（70%）

92017AIH用織學(xué)袤現(xiàn)pmol/L1.9(21-28)1mg/kg^(7%)讖京應(yīng)答

INR>1.51E?I*(188-376)(15-(91%)32例IT

>20028)1例死亡

未推醐展性纖堆化

或肝硬化

Yeoman等32急件表現(xiàn)（<26w）中位463中位INR中位2923/3220-40mg/5/2310（43%）

2014INRil.5pmolA22(22-40)(72%)天（口眼）或(21%)意以應(yīng)答

無(wú)療性肝炎釗R學(xué)病(55-1208)(15-氧化可的松1-2級(jí)另2例對(duì)免登

變35)100mg抑制劑應(yīng)答

TDS10MT

激素不應(yīng)答的急性重癥AIH患者需要早期肝移植術(shù)，在應(yīng)用激素3天

可應(yīng)用SURFASA積分進(jìn)彳亍早期識(shí)另SURFASA積分=-6.80+1.92x

(D0-INR)+1.94x(AD3-INR)+1.64x(△D3?bilirubin),其界

值為＜-0.9,患者對(duì)激素應(yīng)答，可繼續(xù)激素治療，否則需早期肝移植，

其AUC=0.93,特異度88%,敏感度84%。

激素治療指征和肝移植術(shù)時(shí)機(jī)選擇（Hit&Run）

急慢［M)9?ttBffSfTALF

iNR<1.5,無(wú)HEINR>1.5.無(wú)HEINR>1.5-2.HE

口HlSIHt使用激索

液用松龍0.5-1mgAg/d刑■相當(dāng)于液尼松四

O.5-1mgAg/d

7天內(nèi)評(píng)估療效7天內(nèi)評(píng)估療效

（）

z\MELD-N?(AMELD-Naftxfiil*)

劭無(wú)改I改善耕.

RahknMN.etalLiver

Transpl2019:25:946-959.

推薦意見(jiàn)14:肝組織學(xué)檢查對(duì)鑒別藥物性肝損傷和AIH具有重要作用。

應(yīng)立即停用可疑藥物，病情較重者可短期（3?6月）使用潑尼松（龍）

治療。若停用糖皮質(zhì)激素后患者肝生化指標(biāo)再次升高則支持AIH診斷，

需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。（C1）

急性DILI一般是單次發(fā)作，但慢性DILI需要與AIH鑒別。

DIU或AIH的臨床表型

幅床表型冷點(diǎn)

,如It可13的物主城注定.可帔靖認(rèn)為是A舊的反跳.

AIHftffOlU“在大多數(shù)AIH息IgG/兩/日與轉(zhuǎn)mH升高平行，可能有助于與

DIU?別.

/藥方透發(fā)AIH的慢性程可能性極小

除MUStAIH

/星育可礎(chǔ)上發(fā)生DIU

DIU再次發(fā)作檄爾/梭姻目前研究，這的情況極少

AIHfi%/的用的史有助于淼定可疑的胡

,長(zhǎng)期攝入臬秤的拗時(shí)的慢性DIU是可能的；

憎性DILI模皿AIH/未見(jiàn)報(bào)i，的。IU（特別是草藥）脂科了可疑藥物的接定；

/肝硬化的出現(xiàn)更像向于AIHfl攤斷，Dll阿幽1較少

/該名詞用亍描述存在自身抗體和/或肝內(nèi)免及劍班通的Dll讖例；

,大多U骯體（ANA、ASMA）并不具疾新特異性；

DILIRMAIH4C/與經(jīng)ISIHmmr；"?rl

（AIH?DILI）/支T5AIH的特點(diǎn)包括:停止愛(ài)康治行后I?初卻MElgG開(kāi)高.饅性裔

應(yīng)或炎癥波動(dòng).

/產(chǎn)電檢測(cè)血清依奈?水耳?ygG/涔韁白亞常必要

SebodeM.etal.IntJMo?Sa2017.

處理策略

AIHorDILI?

強(qiáng)的松龍(0.5-1mg/kg)

無(wú)應(yīng)答

考慮其他診斷

發(fā)

（如Wilson?。?/p>

標(biāo)準(zhǔn)治療

GJHep.itol2011:5S:17

推薦意見(jiàn)15:進(jìn)行免疫抑制治療前篩查患者的HBsAg和抗HBc抗體

以及血清HBVDNA,以評(píng)估HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)以及啟動(dòng)抗病毒治療的

必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活動(dòng)者

需注意排除AIH可能。（C1）

AIH鑒別診斷和合并肝病

HCV瞰血清ANA可低滴度陽(yáng)性或IKM-1肝細(xì)胞脂肪變性、淋巴速泡形成、

陽(yáng)性，IgG水平輕度升高；抗?肉芽腫形成

HCV抗屈HCVRNA陽(yáng)性

藥物史明確，停用藥物后好I專；匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和唔酸粒細(xì)胞浸

血清風(fēng)基5夠酹水平升高和（或）潤(rùn)、肝紙胞大泡脂肪變性、肝細(xì)胞

膽汁淤積表現(xiàn)纖維■

（低于S2）

代謝相關(guān)性J8防1/3患者血清ANA可低滴度陽(yáng)性,肝細(xì)胞呈大泡脂肪變性.肝實(shí)纖維

血清電基轉(zhuǎn)移礴輕度升高，腆郎化、匯管區(qū)炎癥較輕

素器抗表現(xiàn)

Wilson而血清ANA可陽(yáng)性，血清銅藍(lán)蛋白存在肝細(xì)胞脂肪變性、空泡狀核形

低,24h尿銅升高,可有角膜色成、匯管區(qū)炎癥，可伴界面炎，可

素環(huán)（KF環(huán)）陽(yáng)性有大量銅沉■

中華內(nèi)科雜涔2021;60(12):K)38-1049.

推薦意見(jiàn)16:在AIH患者妊娠過(guò)程中,可予小劑量潑尼松（龍）

（5?10mg/d）和（或）硫蜘票吟（25~50mg/d）維持治療，而在妊

娠期間應(yīng)避免使用嗎替麥考酚酯。分娩后6個(gè)月內(nèi)需注意預(yù)防AIH復(fù)

燃。（C1）

推薦意見(jiàn)17:兒童AIH患者確診后即應(yīng)啟動(dòng)免疫抑制治療，推薦潑尼

松（龍）1mg/kg/d（最大劑量不超過(guò)40mg/d）和硫嚶D票吟

0.5~1.0mg/kg/d（最大劑量不超過(guò)50mg/d）聯(lián)合治療方案或潑尼松

（龍）單藥治療方案。（C1）

推薦意見(jiàn)18:AIH相關(guān)肝硬化患者應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次肝臟超聲檢查

和血清甲胎蛋白水平測(cè)定，必要時(shí)行上腹部增強(qiáng)磁共振或增強(qiáng)CT檢查。

（C1）

六、總結(jié)