ETV結(jié)合淋巴瘤化療共識解讀

淋巴瘤免疫化療HBV再激活預(yù)防和治療

——恩替卡韋治療經(jīng)驗介紹乙肝抗病毒治療的首選藥物

——恩替卡韋產(chǎn)品經(jīng)理謝文學(xué)Tel-mail：sagexwx@163.com惡性淋巴瘤在我國發(fā)病率大約為6.68/10萬人口，每年我國大約有10萬新發(fā)惡性淋巴瘤患者，且呈不斷上升趨勢。我國是乙型肝炎發(fā)病大國，淋巴瘤的免疫化療可以激活乙型肝炎病毒（HBV），嚴(yán)重影響患者的治療、生活質(zhì)量和長期生存，甚至引起肝衰竭而導(dǎo)致死亡。HBV感染可能是B細胞性NHL發(fā)生發(fā)展的促進因素或致病因素，HBV感染者中發(fā)生NHL的幾率比普通人要高2-3倍；HBV感染的NHL患者發(fā)展至Ⅲ-Ⅳ的比例明顯增高；有研究表明NHL患者化療后HBV激活率為20-70%，特別是使用利妥昔單抗的患者，HBV激活率可高達70%，所造成的死亡率為13%。樣本：150例HBV已控制（HBsAg（-），抗-HBc（+）)的淋巴瘤患者。隨訪時間：2年左右HBV再激活標(biāo)準(zhǔn)：HBVDNA增加超過基線10倍，或者超過10000拷貝/mL。肝炎發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)：血清ALT>3倍ULN。化療方案：R-CHOP方案HsuC,etal.Hepatology.2014Jun;59(6):2092-100.在排除其他原因?qū)е碌母螕p傷的情況下，化療或免疫抑制治療期間或之后：-(1)HBVDNA由不可測轉(zhuǎn)為可測；-(2)HBVDNA比基線水平升高10倍以上；-(3)以ALT升高為主要表現(xiàn)的肝臟炎癥損傷加重出現(xiàn)一種以上情況即可診斷為HBV再激活1、HBVDNA載量高2、HBsAg（+）（對于普通化療）3、HBsAg（-）、抗-HBc（+）（對于免疫化療）

圖1.HBV再激活的危險分級4、免疫抑制程度：

大多數(shù)免疫抑制劑和化療藥物都有促使HBV再激活的可能。

如：糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、蒽環(huán)類藥物等5、造血干細胞移植：

研究表明，HBV再激活的危險性在進行了造血干細胞移植或器官移植的淋巴瘤患者中最高發(fā)病機制及時間1、HBV血清免疫學(xué)標(biāo)志物

包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc；檢測項目名稱臨床意義HBsAg乙肝病毒表面抗原陽性提示被HBV感染過或現(xiàn)癥感染者抗-HBs乙肝病毒表面抗體為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者HBeAg乙肝病毒e抗原陽性提示有傳染性，往往是乙型肝炎早起或活動期的表現(xiàn)抗-HBe乙肝病毒e抗體陽性提示乙肝病毒復(fù)制停止或緩慢抗-HBc乙肝病毒核心抗體感染過HBV者，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性2、HBVDNA檢測HBVDNA定量檢測可以反映HBV復(fù)制水平，主要用于判斷病情和評估抗病毒療效；HBVDNA定量檢測方法，提倡使用實時熒光定量PCR法等先進方法，檢測試劑也應(yīng)盡可能使用高敏感度的；建議在同一地區(qū)或相同醫(yī)療機構(gòu)，采用敏感度和檢測線性范圍一致的檢測試劑盒，且不宜對同一患者采用不同來源的試劑盒，以保證監(jiān)測結(jié)果的一致性。HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).恩替卡韋延期治療（N=39）恩替卡韋預(yù)防治療（N=41）接受含利妥昔單抗化療的HBsAg-/HBcAb+，CD20+非霍奇金淋巴瘤患者(N=80)隨機、對照、前瞻性研究ETV預(yù)防治療：化療前開始ETV治療化療結(jié)束后3個月停止ETV治療ETV延期治療:HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽時開始ETV治療恩替卡韋預(yù)防治療組HBV再激活發(fā)生率顯著低于對照組（2.4%vs.17.9%，p=0.027)。對照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陽。HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).英文摘要（Abstract#8503）：

標(biāo)題：PreventinghepatitisBreactivationinHBsAg-positivepatientswithuntreateddiffuselargeB-celllymphomawithR-CHOPchemotherapy:Aprospectivestudytocompareentecavirandlamivudine.拉米夫定預(yù)防治療（N=60）恩替卡韋預(yù)防治療（N=61）（HBsAg+）DLBCL淋巴瘤采用R-CHOP化療方案患者(N=121)一項前瞻性、隨機對照研究（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院林桐榆教授）化療前開始治療，直至化療結(jié)束后6個月研究終點:主要療效終點是發(fā)生乙型肝炎次要研究終點為由于乙肝而中斷化療恩替卡韋預(yù)防治療vs.

拉米夫定預(yù)防治療接受化療的HBsAg陽性淋巴瘤患者中，恩替卡韋（ETV）預(yù)防治療的療效明顯優(yōu)于拉米夫定（LAM）預(yù)防治療。發(fā)生率Conclusions:

InHBsAg-positiveDLBCLpatientsundergoingR-CHOPchemotherapy,entecavirismoreeffectivethanlamivudineinpreventinghepatitisBreactivation.Forpatientswithadvancedstagedisease,entecavirshouldbeconsideredtheprimarypreventivetherapy.

淋巴瘤化療預(yù)防HBV再激活：恩替卡韋

優(yōu)于

拉米夫定中國臨床腫瘤學(xué)會中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師考核委員會著者N頻度收集期間陽性率免疫化學(xué)療法最終化學(xué)療法到HBV再活性化期間HBV關(guān)聯(lián)死亡HBc抗體HBs抗體Huietal.（香港）612.2%（6/49）2001~2005年NANAR-CHOPNANAYeoetal.（香港）523.8%（5/21）2003~2006年100%（5/5）0%（0/5）R-CHOP-like中央值2.8個月（0~5.7）20.0%（1/5）Targhettaetal.（意大利）22.7%（2/74）1989~2006年100%（2/2）NAR+CTNA0%（0/2）Kooetal.（新加坡）12.2%（1/46）2006~2009年100%（1/1）0%（0/1）R-CHOP1.5個月100%（1/1）Jietal.（中國）12.3%（1/43）1998~2008年100%（1/1）0%（0/1）R-CHOP治療中（2個月）0%（0/1）著者N頻度收集期間陽性率免疫化學(xué)療法最終化學(xué)療法到HBV再活性化期間HBV關(guān)聯(lián)死亡HBc抗體HBs抗體Matsueetal.（日本）58.9%（5/56）2004~2009年100%（5/5）20.0%（1/5）R+CT+RT中央值11個月（7~32.2）0%（0/5）Mimuraetal.（日本）27.7%（2/26）2007~2008年100%（2/2）50.0%（1/2）R+RT治療中（治療開始4個月）4個月0%（0/2）Fukushimaetal.（日本）14.2%（1/24）2005~2008年100%（1/1）NAR+CT治療中（治療開始12個月）0%（0/1）CompanydataofZenyakuKogyo/ChugaiPharmaceuticalCo.,Ltd（日本）87NA2001~2011年100%（23/23）45.0%（9/20）R+CT+RT中央值2.5個月（0~19.3）49.4%（43/87）預(yù)防性抗病毒治療的選擇患者狀態(tài)策略HBsAg（+）患者需要預(yù)防HBsAg（-）、抗-HBc（+）患者需要預(yù)防HBsAg（-）、抗-HBc（-）患者不需預(yù)防預(yù)防性抗病毒治療用藥、停藥時機和監(jiān)測

目前，預(yù)防用藥時機和療程尚不統(tǒng)一。1、用藥時機：至少于化療前1周開始使用抗病毒藥物2、停藥時機：

（1）對于基線HBVDNA<2000IU/ml者，如果病情平穩(wěn)，應(yīng)持續(xù)抗病毒

治療至免疫化療結(jié)束后6個月以上；

（2）對于基線HBVDNA＞2000IU/ml者，其抗病毒藥物使用的終止時間

應(yīng)當(dāng)與肝病專科醫(yī)師共同商討制定，或參照中國《慢性乙型肝炎防治

指南（2010版）》中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治療終點3、監(jiān)測：在免疫化療進行期間，應(yīng)每個月檢測HBVDNA定量；免疫化療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)密切隨訪，每3個月檢測HBVDNA定量。預(yù)防性抗病毒治療用藥選擇

國內(nèi)上市的核苷（酸）類抗病毒藥物的用法用量名稱用法用量恩替卡韋每天1次，每次0.5mg，應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）拉米夫定每日1次，每次100mg，飯前飯后服用均可替比夫定每日1次，每次600mg，飯前或飯后口服均可阿德福韋酯每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可推薦使用：強效、低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋

近年來，HBV再激活的問題已越來越多地受到血液科、腫瘤科、肝病和感染科醫(yī)師的關(guān)注，但是仍然存在著一些問題沒有解決。（1）化療或免疫抑制治療后HBV再激活的機制尚不完全清楚。（2）目前，尚缺乏能夠有效預(yù)測延遲性HBV再激活的指標(biāo)。（3）符合指征的患者開始預(yù)防性抗病毒治療的最佳時機，有待

進一步研究。（4）對于符合指征的患者進行預(yù)防性抗病毒治療的療程尚不明確。所有即將進行免疫抑制治療和/或免疫化療的淋巴瘤患者，都必須進行肝功能檢測和HBV標(biāo)記物篩查，包括乙肝標(biāo)志物五項（兩對半）和HBVDNA檢查。對于HBsAg陽性的患者，無論其HBVDNA是否可測，都應(yīng)該接受預(yù)防性抗病毒治療，且至遲應(yīng)在免疫化療前1周開始。對于抗-HBc陽性/HBsAg陰性/抗-HBs陰性/HBVDNA不可測患者，治療方案中使用HBV再激活高風(fēng)險的藥物時，如糖皮質(zhì)激素和/或利妥昔單抗以及蒽環(huán)類化療藥等，需要預(yù)防性抗病毒治療；并持續(xù)監(jiān)測乙型肝炎血清免疫學(xué)標(biāo)志物、HBVDNA和肝臟生化學(xué)指標(biāo)。早期的預(yù)防性抗病毒治療的效果明顯優(yōu)于HBV再激活出現(xiàn)后的干預(yù)治療。免疫化療期間，需每月檢測HBVDNA定量，如果病情平穩(wěn)，此后應(yīng)每3個月檢測HBVDNA定量。預(yù)防性抗病毒治療的療程，建議不少于12個月，至少也應(yīng)在免疫化療結(jié)束后6個月以上。

應(yīng)該根據(jù)免疫化療前后HBVDNA水平、免疫化療方案以及患者的具體情況，確定個體化的預(yù)防性抗病毒治療療程。若化療前HBVDNA水平>2000IU/ml，為了避免病毒延遲再激活發(fā)生，應(yīng)根據(jù)肝病和感染病?？漆t(yī)師的建議進行預(yù)處理；或參考中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治療終點。預(yù)防性抗病毒治療時，應(yīng)優(yōu)先選用抑制HBV作用強、作用迅速且耐藥率低的核苷（酸）類似物，目前推薦使用恩替卡韋，尤其是對于免疫化療前病毒載量高且預(yù)計抗病毒時間較長患者。如果患者已經(jīng)發(fā)生HBV再激活，應(yīng)及時與肝病和/或感染病?？漆t(yī)師取得聯(lián)系，積極合作，共同處理。恩替卡韋作為各大指南推薦首選的抗病毒治療藥物L(fēng)iawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-1611.HepatolInt(2012);6:531-561.

EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.2012;inpressLAMADVETVTBVTDF抗病毒活性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋安全性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋耐藥風(fēng)險＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋2009AASLD2010中國指南2012EASL2012APASL代償期肝硬化首選ETV或TDFLAM/LdT因耐藥率高不作首選,ADV因為療效弱及長期耐藥率高不作首選耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物干擾素應(yīng)用宜謹(jǐn)慎ETV或TDF（LAM不應(yīng)使用）ETV或TDF失代償期肝硬化首選ETV或TDF，干擾素禁用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物干擾素禁用ETV或TDFETV或TDFNA(s)選擇綜合因素，取決于…安全性有效性耐藥發(fā)生率符合肝硬化患者抗病毒治療要求的核苷類藥物：療效強，能夠強效并持久地抑制病毒耐藥發(fā)生率低，治療失敗可能性低，保證長期治療成功長期使用安全性良好患者依從性好:方能保證長期管理的療效耐藥風(fēng)險

安全性

療效患者依從性選擇NA(s)藥物的原則——強效、低耐藥2010中國指南開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。2012EASL有限療程的NA治療需使用強效且耐藥屏障最高的藥物，能將病毒水平迅速降低至檢測水平以下，以避免由于HBV耐藥引起的病毒學(xué)突破(A1)NA長期治療選擇具有最佳耐藥性且抗病毒最強的藥物,如TDF或ETV,作為單藥治療的一線藥物(A1)2012APASL為了使患者長期獲益，必須進行長期治療，ETV和TDF為優(yōu)選（preferred）的核苷類藥物治療失敗病情惡化降低后續(xù)抗病毒治療的療效抗病毒耐藥株的傳播耐藥的危害首選ETV治療，抗病毒活性優(yōu)于LAM耐藥后換用ETV繼續(xù)治療初治患者恩替卡韋0.5mgLAM耐藥患者恩替卡韋1.0mgHBVDNA自基線的平均改變(log10拷貝/ml)ETV單藥治療HBeAg(+)初治患者(n=345)和LAM耐藥患者(n=141)48周的應(yīng)答情況。潤眾：精益求精，同品優(yōu)質(zhì)潤眾藥學(xué)研究數(shù)據(jù)潤眾藥學(xué)研究數(shù)據(jù)潤眾采用更為靈敏的檢測方法，雜質(zhì)檢測標(biāo)準(zhǔn)高于原研進口產(chǎn)品，純度更高純度更高潤眾采用更加敏感的檢測方法對雜質(zhì)進行控制，雜質(zhì)檢出度比原研進口產(chǎn)品更高，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于進口標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更高潤眾是恩替卡韋分散片劑型，能在人體中迅速崩解并均勻分散，使得潤眾生物利用度（107%）優(yōu)于進口產(chǎn)品（100%）生物利用度更高潤眾日治療費用相當(dāng)于原研進口產(chǎn)品70%左右，一年可為患者節(jié)省3