第四章-多劑量給藥課件穩(wěn)定性VIP

藥物制劑的穩(wěn)定性南京醫(yī)科大學藥學院藥劑教研室第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎第三節(jié)制劑中藥物的化學降解途徑第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法第一節(jié)概述意義和任務藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性是指在一定期限內（即有效期），藥品或制劑保持與生產(chǎn)時相同的質量和特性。藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質量變化和影響因素，增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預測藥物制劑有效期的方法等。

藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。藥物降解公式:

K:反應速度常數(shù)C:反應物濃度n：反應級數(shù)t:反應時間n可以等于0，1，2……稱為零級、一級、二級……反應第一節(jié)概述級數(shù)微分式積分式

0

C=-Kt+C0

1

2

–級數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關00.1C0KC02K有關10.1054K0.693K無關第三節(jié)化學降解主要途徑（一）水解反應酯類，酰胺類（二）氧化反應（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構化，聚合，脫羧（一）水解反應易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質，滅菌后pH下降，有水解（一）水解反應酰胺類（包括內酰胺）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類

（不穩(wěn)定的

內酰胺環(huán)）（二）氧化反應酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）光、氧、金屬離子的影響

第四節(jié)影響藥物制劑降解的

因素及穩(wěn)定化方法處方因素pH值、廣義酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、輔料外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等一、處方因素的影響及解決方法（一）pH值的影響水解反應，極易受H+或OH-的催化，反應速度常數(shù)為k=k0

+kH+

[H+]

+kOH-

[OH-]pH低時有l(wèi)gk=lgkH+

pH

pH高時有l(wèi)gk=lgkOH-+lgkw

+pH（一）pH值的影響

pH

速度圖，最穩(wěn)定pHm：

lgk

pHmpH（一）pH值的影響pH調節(jié)劑：穩(wěn)定性、溶解度、藥效

鹽酸或氫氧化鈉；與藥物性質相似的酸或堿：氨茶堿---乙二胺；馬來酸麥角新堿---馬來酸（二）廣義酸堿催化的影響常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽及其相應的酸均為廣義酸堿。緩沖對—注意廣義酸堿催化（三）溶劑的影響溶劑的介電常數(shù)（

）不同，k不同lgK=lgK

-

K:水解速度常數(shù):介電常數(shù)K：溶劑的為無窮時的水解速度常數(shù)ZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）

（三）溶劑的影響同號反應，

，k，異號反應，

，k

lgKZAZB=-lgK

ZAZB=0ZAZB=+1/

（四）離子強度(

)的影響lgK=lgK0+1.02ZAZB√μK:藥物降解速度常數(shù)K0:=0時的KZA、ZB：藥物或催化離子所帶電荷（+、-）：離子強度（四）離子強度(

)的影響相同電荷,

，k

相反電荷,

，k

lgKZAZB=+lgK0ZAZB=0ZAZB=-√μ（五）表面活性劑的影響一些易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，藥物被增溶在膠束內部，形成了所謂的“屏障”。

（六）輔料的影響鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸→乙酰水楊酸鈣（鎂）→pH

→乙酰水楊酸分解

聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解

二、外界因素（環(huán)境）（一）溫度

溫度

，反應速度

T=10℃，反應速度加快2--4倍

Arrhenius公式：K=Ae–E/RT

K：反應速度常數(shù)A：頻率因子E：活化能R：氣體常數(shù)T：絕對溫度（二）光線波長越短，能量越大，紫外線

藥物（光敏物質）

光

氧化（光化降解）（photodegradation）

2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，0.05％的硝普鈉葡萄糖注射液，陽光下10分鐘分解13.5％，室內光線下，半衰期為4小時。

（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）

（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣）

惰性氣體飽和溶液容器中：充惰性氣體（CO2、N2）

抽真空（三）空氣（2）加入抗氧劑

（強還原劑、鏈反應阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意適用條件（三）空氣（2）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強抗氧劑的效果，枸櫞酸、酒石酸等。（四）濕度與水分

固體制劑接觸水分，在表面形成液膜（肉眼無法看到），藥物在其中分解。----臨界相對濕度（CRH）（五）金屬離子

催化氧化反應速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應加快10000倍。避免生產(chǎn)過程、原輔中帶入，加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透濕、透氣、吸附性（3）金屬（4）橡膠----塞子、墊圈等

“裝樣試驗”

三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法改進劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑(青霉素----粉針)制成微囊或包合物(維生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接壓片或包衣三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽--普魯卡因青霉素G(1:250)改善包裝

第五節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學

自學第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，申報新藥必須進行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法影響因素試驗加速試驗長期試驗高溫試驗高濕度試驗強光照射試驗一、影響因素實驗（一）高溫實驗供試品開口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點考察項目，同時考察風化失重情況。（二）高濕度試驗恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液（相對濕度75％）KNO3飽和溶液（相對濕度92.5％）樣品：去包裝溫度：25C濕度：75

5%、90

5%時間：10天檢查：第5、10天檢查

P279項目+吸濕量（三）強光照射實驗供試品開口放置在光照儀器內，于照度為（4500

500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察279頁項目和外觀變化。

lux拉克斯二、加速試驗常規(guī)試驗（供試品三批，按市售包裝）

恒溫：40

2℃恒濕：RH75%

5%每月取樣分析

3個月資料用于新藥申報臨床試驗，6個月資料用于申報生產(chǎn)。第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法三、長期試驗供試品三批，按市售包裝，在溫度（25

2）℃、相對濕度（60

10）%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，考察279頁項目。6個月的數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)，12個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應實際問題，但時間長，不易及時糾正藥品的有效期國家規(guī)定:藥品的包裝標簽上必須標明有效期，其表達方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。六、經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時取樣測定含量，C—t②lgC-t回歸得直線方程，斜率m=-k/2.303得該溫度下的反應速度常數(shù)k六、經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推,求得室溫下的反應速度常數(shù)k25;計算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）

舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應，問：（1）第40天時的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）求k：

由C=Coe-kt可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天

10.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位

（2）求半衰期：t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096=11天本章要求熟練掌握影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法；經(jīng)典恒溫法的實驗方法和數(shù)據(jù)處理方法。掌握藥物制劑化學降解的途徑，穩(wěn)定性試驗方法。了解制劑穩(wěn)定性的特點及影響因素練習題藥物制劑穩(wěn)定性包括那幾方面的內容？研究藥物制劑穩(wěn)定性有何重要意義？影響藥物水解、氧化的因素有哪些？應采取哪些措施解決？練習題常用抗氧劑有哪些？說明其應用范圍與使用濃度。藥物制劑穩(wěn)定性影響因素試驗包括哪幾方面？新藥申報時要提供哪些穩(wěn)定性資料？練習題固體藥物制劑穩(wěn)定性有何特點？磺胺乙酰鈉在120℃及pH7.4時的一級