惡性腹水治療進展和天恩福IV期臨床

惡性腹腔積液的治療進展

解放軍南京八一醫(yī)院秦叔逵惡性腹腔積液是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥惡性腹腔積液的發(fā)生率高惡性腹腔積液可以由多種惡性腫瘤所引起，最常見于消化道腫瘤和婦科腫瘤約50%的腫瘤患者，可以腹腔積液作為初發(fā)癥狀惡性腹腔積液患者預后極差消化道腫瘤引起的惡性腹腔積液預后最差，中位生存期僅3-5月：胃癌和胰腺癌（1.4月)，結腸癌（4.7月)；卵巢癌腹腔積液中位生存期在1年左右。中國實用內(nèi)科雜志2008年2月第28卷第2期：85-87中國醫(yī)刊2010年第54卷第4期：22-25AyantundeAA,AnnOncol.2007;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651惡性腹腔積液預后不良

惡性腹腔積液的常見死亡原因原發(fā)病灶疾病進展腹腔積液壓迫臟器，導致臟器功能受損合并電解質紊亂，低蛋白血癥，感染等。腹腔積液成因：腫瘤病人免疫力下降腹膜免疫力低下腫瘤侵潤腹膜手術或穿刺對腹膜的影響低蛋白血癥膈下淋巴管被腫瘤阻塞，淋巴叢引流下降等腹腔積液相關的分子：VEGFMMPS(基質金屬蛋白酶）CD44TNF端粒酶整合素?等惡性腹腔積液成因和影響的分子機制腹腔穿刺引流術：雖可緩解癥狀，但不能解決腫瘤問題；腔內(nèi)藥物灌注治療：循證醫(yī)學證據(jù)不充分；腹腔靜脈分流術：容易并發(fā)肺水腫、肺栓塞、凝血及感染；利尿劑：無隨機對照試驗，以支持療效評估。尚無公認的指南，仍需要尋找更有效的藥物國外惡性腹腔積液的藥物治療現(xiàn)狀臨床研究研究方案病例數(shù)療效備注利尿劑BeckerG等每種藥物的常規(guī)用藥劑量113例43.4%綜合5篇利尿劑相關的文獻抗上皮細胞粘附分子單抗美國隨機對照II/III期臨床研究實驗組第0、3、7、10天分別給10、20、50、150ug258（試驗組170/觀察組88）治療組給藥結束至再穿刺排水時間、中位疾病進展時間、中位存活時間對比觀察組（77、111、86d/13、35、68d）不良反應90%：皮炎、腹痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐、腹瀉，且適應癥少，故尚未開展進一步試驗基質金屬蛋白酶抑制劑（巴馬司他）BeattieGJ等600-1050mg/㎡2316例穿刺后28天無需再穿刺排水不良反應惡心、嘔吐腫瘤壞死因子TNFUlrichRith等0.02mg/㎡-0.3mg/㎡2387%（20例患者有效）困倦，體溫升高，寒熱發(fā)作國外進行的相關臨床研究的最大樣本量僅258例，其余均為小樣本數(shù)據(jù)國內(nèi)惡性腹腔積液的藥物治療現(xiàn)狀惡性腹腔積液病因復雜，國內(nèi)有眾多藥物探索，同樣缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)分類評論有效率%利尿劑對門靜脈高壓腹水療效較好，對腹膜腫瘤轉移腹水療效差安體舒通〈40化療藥對腹膜有刺激，有時產(chǎn)生粘連引起梗阻博來霉素〈20順鉑〈50氟尿嘧啶〈50免疫調(diào)節(jié)劑有效，副反應較低IFN〈40IL-2〈50OK-43240-60TNF45-72抗血管生成治療有效，但價格昂貴重組人血管內(nèi)皮抑素33.96貝伐單抗個案報道臨床面臨難題與挑戰(zhàn)效果有限，不盡人意門靜脈高壓是肝癌腹水的常見成因，利尿劑的效果差雖然治療藥物和方法較多，但部分患者的療效不佳，即“頑固性”或者“難治性”惡性漿膜腔積液存在毒性，影響治療化療藥物的局部和全身毒性，如腹痛和腸粘連；生物免疫制劑可以引起發(fā)熱、過敏。臨床面臨難題與挑戰(zhàn)缺乏研究，證據(jù)不足何種藥物對于何種腫瘤引起的惡性漿膜腔積液最為有效；最適給藥方法/劑量、給藥間隔、療程、長期效果及聯(lián)合用藥等,均缺乏大樣本的、隨機對照的多中心臨床研究生存質量差，生存期短，亟需臨床藥物干預影響抗腫瘤治療的進行和效果治療的新選擇：腫瘤壞死因子國家一類生物新藥通用名：注射用重組改構人腫瘤壞死因子規(guī)格：50萬單位/瓶劑型：凍干粉針劑貯藏：2-8℃避光保存包裝：2ml西林瓶，2瓶/盒TNF國內(nèi)、外研發(fā)歷程1975年TNF首次被發(fā)現(xiàn)1999年勃林格殷格翰的TNF在歐洲獲批與美法侖聯(lián)合用于軟組織肉瘤的隔離肢端灌流2004年中國，重組改構TNF(天恩福）獲SFDA批準用于NSCLC和NHL的聯(lián)合化療2012年意大利Molmed公司NGR-TNF已進入III期臨床2013年12月俄羅斯批準TNF-thymosin融合蛋白用于所有腫瘤免疫治療創(chuàng)新結構改造：抗癌活性提高10倍、毒性下降5倍與受體結合直接抑殺腫瘤細胞作用于腫瘤血管內(nèi)皮細胞破壞其血管系統(tǒng)三大作用機理殺傷腫瘤細胞調(diào)動機體抗腫瘤免疫直接殺傷或抑制作用，溶酶體酶釋放對機體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進T細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。作用于血管內(nèi)皮細胞，損傷內(nèi)皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成抗血管生成治療對正常內(nèi)皮細胞影響不大，具有良好的特異性血管內(nèi)皮細胞暴露在血液中，藥物能夠直接發(fā)揮作用

血管內(nèi)皮細胞基因表達相對穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥；作用具有放大效應，因為一個內(nèi)皮細胞支持50~100個腫瘤細胞生長提高中性粒細胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，增強ADCC功能，刺激細胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶抗其它感染：如抑制瘧原蟲生長，抑制病毒復制TNF是一種內(nèi)源性熱原質，引起發(fā)熱，并誘導肝細胞急性期蛋白的合成。促進髓樣細胞向巨噬細胞分化促進細胞增殖和分化TNF治療惡性腹腔積液的機理1研究表明，高劑量的TNF可以破壞腫瘤血管系統(tǒng)，使腫瘤新生血管退化消失，阻斷惡性腹腔積液產(chǎn)生的源頭劑量效應結果高劑量（毫克級）抑制血管內(nèi)皮細胞的整合素破壞腫瘤新生血管低劑量（納克級）增加腫瘤血管通透性增加腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度J.Clin.Invest.110:433–435(2002).TNF治療惡性腹腔積液的機理2TNF能夠下調(diào)人血管內(nèi)皮細胞VEGF的兩個受體KDR/flk-1h和flt-1的表達，從而抑制腫瘤新生血管的生成，而且這種抑制作用呈時間和劑量依賴性J.Clin.Invest.Volume98,Number2,July1996,490–496注射用重組改構人腫瘤壞死因子（天恩福）治療惡性腹腔積液的全國多中心協(xié)作IV期臨床數(shù)據(jù)項目組長單位：解放軍南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心項目進度2013年5月-2015年5月，全國共有84家醫(yī)院參加；2013年5月-2015年5月，共入組惡性胸腹水630例，其中惡性胸水405例，惡性腹水225例。江蘇北京廣州山西解放軍南京八一醫(yī)院北京大學腫瘤醫(yī)院惠州市中心醫(yī)院山西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院第二炮兵總醫(yī)院中山市中醫(yī)院臨汾腫瘤醫(yī)院東南大學附屬中大醫(yī)院煤炭總醫(yī)院廣州華僑醫(yī)院晉煤集團總醫(yī)院徐州市中心醫(yī)院北京朝陽醫(yī)院哈爾濱大同市第二人民醫(yī)院徐州市第三人民醫(yī)院浙江哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院晉中市第一人民醫(yī)院蘇州大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院河南運城第一人民醫(yī)院蘇州大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院紹興第二醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院稷山縣人民醫(yī)院蘇北人民醫(yī)院紹興文理學院河南省人民醫(yī)院上海常州市第一人民醫(yī)院上虞中醫(yī)院解放軍第150醫(yī)院上海市第五人民醫(yī)院常州市第二人民醫(yī)院東陽市人民醫(yī)院湖南上海市第七人民醫(yī)院常州四院（腫瘤醫(yī)院）浙江金華廣福醫(yī)院湖南中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院閔行區(qū)中心醫(yī)院昆山市第一人民醫(yī)院安徽長沙市第八人民醫(yī)院上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院吳江第一人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院山東上海嘉定區(qū)中心醫(yī)院南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院安徽省腫瘤醫(yī)院山東省立醫(yī)院上海同仁醫(yī)院解放軍97醫(yī)院合肥市第一人民醫(yī)院濟南軍區(qū)總院上海楊浦區(qū)市東醫(yī)院南通瑞慈醫(yī)院安徽省第二人民醫(yī)院山東省醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院上海市楊浦區(qū)中醫(yī)院張家港中醫(yī)院安徽省胸科醫(yī)院臨沂市腫瘤醫(yī)院上海公利醫(yī)院丹陽中醫(yī)院安慶市第一人民醫(yī)院泰安市腫瘤醫(yī)院新疆江蘇省溧陽人民醫(yī)院海軍安慶醫(yī)院泰安醫(yī)學院附屬醫(yī)院新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院揚中人民醫(yī)院淮南朝陽醫(yī)院青島市中心醫(yī)院石河子醫(yī)科大學附屬醫(yī)院吳中人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院德州市第二人民醫(yī)院福建南京紅十字醫(yī)院重慶菏澤市立醫(yī)院福建肺科醫(yī)院甘肅重慶市腫瘤醫(yī)院聊城腫瘤醫(yī)院解放軍174醫(yī)院蘭州大學附屬第二醫(yī)院重慶市永川醫(yī)院

福建協(xié)和醫(yī)院參研單位的名單

經(jīng)病理組織學或細胞學診斷為惡性腫瘤的患者；中等量以上的腹腔積液,初次治療或者曾腔內(nèi)給予常規(guī)化療藥物和/或生物反應調(diào)節(jié)劑治療無效者。中等量定義：臥位B超檢查腹腔積液≥3cm。ECOG評分0-2分；預計生存期3個月以上；治療前心、肝、腎功能均正常，能夠耐受化療；治療前體溫正常；無藥物過敏史、近1個月未進行局部藥物治療；患者知情并簽署知情同意書研究方案：入選人群

腹腔置管引流腹腔積液后，腹腔注射天恩福，劑量為300萬IU/次(6支，用生理鹽水30～50ml稀釋)，第1、4、7、或10天給藥，連續(xù)給藥3-4次。

禁止腹腔灌注使用其他治療惡性腹腔積液的藥物！

灌注前15分鐘，可以給予消炎痛栓塞肛，或者5mg地塞米松肌注預防不良反應發(fā)熱與寒戰(zhàn)的發(fā)生。研究方案：治療方案研究方案：觀察指標

治療前：簽署知情同意/病史采集/體格檢查/生命體征/血常規(guī)檢查/血生化檢查/B超檢查/心電圖檢查等治療中：給予天恩福治療，記錄合并用藥/記錄不良事件治療后：體格檢查/生命體征/血常規(guī)檢查/血生化檢查/B超檢查/心電圖檢查等評價標準：

客觀有效率：采用WHO的評價標準

安全性：比較治療前后的血常規(guī)、血生化以及不良事件等研究方案：療效指標客觀有效率(objectiveresponserate，ORR)安全性（safety）結果腹腔積液患者一般信息病例數(shù)（占比）總例數(shù)

完成

脫落225例200例25例性別

男97例

女128例

年齡平均59.5歲范圍：25-87歲初治復治110例115例（其中二線治療占75.2%）腹腔積液患者的原發(fā)腫瘤類別癌種例數(shù)胃癌51例腸癌31例肝癌21例卵巢癌45例乳腺癌5例胰腺癌13例子宮/宮頸癌4例食管癌4例肺癌30例其他（腹膜、畸胎、黑色素、腎癌等）21例有效性和安全性分析療效分析——天恩福單藥治療初治惡性腹水有效率54%可分析例數(shù)CRPRSDPDORR腹水2003258102845.00%初治100223244254.00%復治100102658636.00%亞組分析——天恩福單藥治療初治大腸癌腹水有效率61.11%可分析例數(shù)CRPRSDPDORR大腸癌2971110162.07%初治18477061.11%復治11343163.64%亞組分析——天恩福單藥治療初治卵巢癌腹水有效率85.71%可分析例數(shù)CRPRSDPDRR卵巢癌3912169271.79%初治14842085.71%復治254127264.00%亞組分析——天恩福單藥治療初治胃癌惡性腹水有效率52.63%可分析例數(shù)CRPRSDPDORR胃癌5041130530.00%初治19378152.63%復治321412415.63%亞組分析——天恩福單藥治療初治肝癌腹水有效率50.00%可分析例數(shù)CRPRSDPDORR肝癌171511035.29%初治10145050.00%復治7017014.29%

17例肝癌患者:初治10例，有效率50%；復治7例，有效率14.29%?？煞治隼龜?shù)CRPRSDPDORR肺癌263419026.92%初治163310037.50%復治10019010.00%亞組分析——天恩福單藥治療初治肺癌腹水有效率37.50%30例肺癌患者，其中16例為初治的腹水，有效率37.50%，13例復治的腹水，效率10%。肺癌出現(xiàn)腹腔積液一般是肺癌合并腹部轉移，均為極度晚期。安全性分析1血常規(guī)WBCRBCANCHBPLT治療前7.22±3.433.83±0.7612.45±56.32111.62±20.52248.63±128.51治療后7.41±4.273.71±0.6810.72±18.05107.64±20.50231.33±120.79血生化ALTASTTbilCrBUN治療前25.11±24.4036.60±38.0520.18±41.7371.36±33.929.14±31.53治療后30.80±37.0038.66±37.1121.66±41.8770.72±30.6711.05±31.85備注：治療前后，血常規(guī)、血生化比較無統(tǒng)計學上明顯差異（P>0.05）。安全性分析2不良反應例數(shù)發(fā)生率輕度發(fā)熱167.11%便秘20.89%疼痛31.33%乏力41.78%

225例病人中，輕度發(fā)熱16例，發(fā)生率為7.11%，無寒戰(zhàn)沒有發(fā)生腸梗阻、腸粘連及腸穿孔，無3、4度毒性，無明顯的心、肝、腎功能損害。天恩福單藥局部灌注惡性腹水，初治患者的有效率為54%，復治的有效率為36