T細(xì)胞淋巴瘤的治療

可編輯可編輯精品精品可編輯精品T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院張巧花侯淑玲T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是一種來(lái)源于T淋巴細(xì)胞的惡性克隆性增殖性疾病。異質(zhì)性強(qiáng)，病理診斷類(lèi)型復(fù)雜，2008年WHO病理分20種類(lèi)型，臨床表現(xiàn)與治療因不同發(fā)病部位、不同病理類(lèi)型以及基因型而差異較大。T-NHL的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，近年來(lái)隨著對(duì)T淋巴細(xì)胞作用機(jī)制以及T-NHL的生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)研究的不斷深入，T-NHL的診治取得了矚目的進(jìn)展。一、T-NHL的流行病及診斷與分型1.流行病因。T-NHL的發(fā)病率遠(yuǎn)低于B-NHL,而且與地域分布有關(guān)，亞洲人群發(fā)病率高于歐美地區(qū)。T-NHL在我國(guó)占非霍奇金淋巴瘤的34%，而在歐美國(guó)家僅占所有5%-15%。亞洲地區(qū)以節(jié)外病變?yōu)橹?，如EB病毒相關(guān)的鼻部自然殺傷細(xì)胞（NK）淋巴瘤/T-NHL；在歐美地區(qū)主要是淋巴結(jié)內(nèi)型，包括非特指型的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、間變型大B細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性T-NHL。2.診斷WHO于2008年更新的NHL疾病分類(lèi)中，在2001年基礎(chǔ)上進(jìn)行了更精細(xì)的分類(lèi)，將T-NHL分為20種獨(dú)立的疾病，每種獨(dú)立的類(lèi)型都有其各自的定義及相應(yīng)的病理形態(tài)、免疫表型和遺傳特點(diǎn)。按照發(fā)病部位可分為：播散型、節(jié)內(nèi)型、節(jié)外型和皮膚型。原發(fā)性全身型ALCL中有分為ALK+和ALK-兩個(gè)獨(dú)立的亞型。將皮膚脂膜炎樣T-NHL僅限于表型為αβ。原表型為γδ的皮膚脂膜炎樣T-NHL由于預(yù)后較差，另外歸類(lèi)于原發(fā)性皮膚型PTCL。原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮性CD8+細(xì)胞毒性T-NHL和原發(fā)性皮膚小/中CD4+T-NHL也歸類(lèi)在原發(fā)性皮膚型PTCL中。蕈樣霉菌病(MF)和sezary綜合征分為不同兩型。增加了EB病毒相關(guān)的克隆性淋巴組織增殖性疾病（兒童）?？删庉嬁删庉嬀肪房删庉嬀種CCN2009年制定的NHL分類(lèi)中，T-NHL按照細(xì)胞形態(tài)分為間變性和非間變性?xún)煞N。非間變性又可分為：節(jié)內(nèi)型、節(jié)外型和皮膚型。在血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）研究發(fā)現(xiàn)：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過(guò)度表達(dá)，可能是血管大量形成的主要原因。人類(lèi)AITL組織可見(jiàn)c-maf高表達(dá)。阿ALK+的ALCL定義為：位于2p23染色體上的ALK基因重排導(dǎo)致的遺傳學(xué)改變，產(chǎn)生ALK嵌合蛋白。其中最常見(jiàn)的是位于5號(hào)染色體上的核磷酸蛋白（NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位，其他常見(jiàn)的融合基因位于1號(hào)染色體的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%，位于3號(hào)染色體的TFG,占2%-5%。其T細(xì)胞免疫表型經(jīng)常缺失，也有甚至裸型。最近已明確CXCL13是鑒別AITL與PTCL-NOS的有用標(biāo)志。二、治療目前T-NHL尚無(wú)統(tǒng)一的最佳治療方案。NCCN指南一線治療非皮膚型PTCL的原則：首選臨床試驗(yàn)，其次為CHOP方案，再次為EPOCH方案，除低?；颊咄?，應(yīng)考慮行大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植。ALK+的ALCL由于預(yù)后較好，對(duì)于處于CR期者無(wú)需行干細(xì)胞移植。NCCN指南二線治療對(duì)于耐受大劑量化療的患者首選臨床實(shí)驗(yàn)，其次為ESHAP方案、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案。不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床實(shí)驗(yàn)，其次使用新藥。（三）PTCL不同亞型需不同治療方案成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATL)病因：HTLV-1感染。患病年齡：中位55歲。臨床表現(xiàn)：淋巴結(jié)腫大（72%），皮膚病變（53%），肝腫大（47%），脾腫大（25%），高鈣血癥（28%）?？删庉嬁删庉嬀肪房删庉嬀芳毙孕停罕憩F(xiàn)為高鈣血癥、白血病表現(xiàn)和淋巴結(jié)腫大。預(yù)后最差，MST6月淋巴瘤型：表現(xiàn)為淋巴結(jié)、肝、脾、CNS、骨和胃腸道病變，循環(huán)中異常的淋巴細(xì)胞少(<1%)，MST10月。慢性型：循環(huán)中異常的淋巴細(xì)胞>5%，MST24月。冒煙型：MST尚未取得。聯(lián)合化療：MST8月。CHOP減瘤后使用抗核苷、IFN-α和口服VP16IFN-α聯(lián)合As2O3治療。全反式維甲酸ATRA。IFN-α＋疊氮胸苷：RR70%-90%，MST11-18月。新藥治療：denileukindiftitox和阿侖單抗。血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（

AITL）是異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，有時(shí)可僅僅采用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或其他免疫抑制劑治療。在皮質(zhì)激素或多藥聯(lián)合方案治療后復(fù)發(fā)的患者中，環(huán)孢素曾顯示有效。本指南提出單藥皮質(zhì)類(lèi)固醇激素可作為AITL的初始治療。然而，大部分AITL患者預(yù)后差，故治療此病時(shí)，應(yīng)著重考慮用于其他PTCL的方案。推薦對(duì)所有的PTCL-NOS或ALCL患者采用多藥方案作為誘導(dǎo)治療，另外，對(duì)于I~II期（低-中危）患者進(jìn)行受累區(qū)域局部RT常顯示有效。建議的方案包括CHOP、EPOCH或HyperCVAD與甲氨喋呤和阿糖胞苷交替。在初始治療后，所有的患者需接受對(duì)全部陽(yáng)性病變的復(fù)查，進(jìn)行治療中期再次分期。如PET掃描陽(yáng)性，應(yīng)在更改療程或治療前再次活檢。根據(jù)治療緩解情況（CR、PR、未緩解或疾病進(jìn)展），患者可分為三組。之后的治療選擇取決于患者最初的疾病分期是I-II期還是III~IV期。皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous

T-cell

lymphomas,

CTCLs）是一組原發(fā)于皮膚而最終會(huì)侵及淋巴結(jié)、血液和內(nèi)臟器官的非霍奇金淋巴瘤。蕈樣肉芽腫（mycosis

fungoides,

MF）和Sezary綜合征（Sezary

syndrome,

SS）是最常見(jiàn)的CTCL類(lèi)型。MF占CTCL新發(fā)病例的60%，而SS則僅占5%。MF是一種原發(fā)皮膚的成熟T細(xì)胞結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（NHL）。SS是CTCL的一種紅皮病性白血病變異型，以明顯的血液受侵和淋巴結(jié)腫大為特征。在更新的CTCL的EORTC和WHO分類(lèi)中,

MF是一種以惰性表現(xiàn)為特征的腫瘤，而SS則以侵襲性為特征。然而，文獻(xiàn)表明，MF中部分患者可以發(fā)生向大T細(xì)胞可編輯可編輯精品精品可編輯精品淋巴瘤轉(zhuǎn)化，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是MF病灶活檢中大細(xì)胞數(shù)量大于25%。分期：蕈樣肉芽腫協(xié)作組（the

mycosis

fungoides

cooperative

group,

MFCG）制定的TNM分期系統(tǒng)已經(jīng)成為MF和SS患者分期和分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)。最近，基于MFCG分期系統(tǒng)發(fā)表后MF和SS免疫組化、生物學(xué)和預(yù)后方面新的數(shù)據(jù)，ISCL和EORTC推薦對(duì)此分期系統(tǒng)進(jìn)行修訂。在這個(gè)修訂的分期系統(tǒng)中，所有不同分期的患者應(yīng)該具有明確的MF/SS診斷。T1期定義為小于10%的皮膚表面受侵，病變?yōu)榘咂虬邏K狀，而T4則是至少80%皮膚彌漫受侵的紅皮病。根據(jù)病變占體表面積（body

surface

area,

BSA）的百分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)價(jià)皮膚受侵的程度，患者的手掌（不包括手指）相當(dāng)于0.5%的BSA。僅對(duì)臨床上異常的淋巴結(jié)

（直徑≥1.5

cm）才進(jìn)行活檢來(lái)評(píng)價(jià)分期。除皮膚、淋巴結(jié)或血液外，其他內(nèi)臟器官的受侵，應(yīng)該經(jīng)過(guò)影像學(xué)證實(shí)。血液受侵分為3種：B0為不具有明顯的血液受侵（Sezary細(xì)胞≤5%)；B1定義為低腫瘤負(fù)荷（Sezary＞5%但未達(dá)到B2的標(biāo)準(zhǔn))；B2為高腫瘤負(fù)荷，Sezary細(xì)胞大于1,000/μl。根據(jù)更新的分期系統(tǒng)，III期的患者進(jìn)一步分為IIIA和IIIB兩組，以區(qū)分血液受侵的程度（分別為B0和B1）。

預(yù)后

最重要的生存預(yù)后因素包括患者的年齡、皮膚受侵的程度和類(lèi)型、總的分期（T-分類(lèi)）、是否有皮膚外病變和外周血受侵[221-224]。局限性斑片/斑塊期的患者預(yù)后較好，而腫瘤期或紅皮病浸潤(rùn)的患者預(yù)后較差，具有皮膚外病變患者的預(yù)后則更差。在一項(xiàng)包括525例MF和SS患者的回顧性研究中，年齡＜57歲患__者的5年OS顯著高于≥57歲的患者（80%對(duì)56%）。疾病進(jìn)展、發(fā)生皮膚外病變或MF致死的風(fēng)險(xiǎn)與初始分期有關(guān)。診斷：國(guó)際皮膚淋巴瘤協(xié)會(huì)（the

International

Society

for

Cutaneous

Lymphoma,ISCL）制定的的規(guī)范中，MF的診斷是在綜合臨床、組織病理學(xué)、免疫病理學(xué)和分子生物學(xué)特征的基礎(chǔ)上做出的。根據(jù)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，SS的診斷包括（下列之一）：Sezary細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1,000/mm3；CD4/CD8≥10（由于循環(huán)中CD4細(xì)胞數(shù)增多所引起）；和/或流式細(xì)胞檢測(cè)顯示免疫表型異常，包括CD7細(xì)胞減少明顯（＞40%）或CD26減少（＞30%），同時(shí)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)還提示血中存在T細(xì)胞克隆的證據(jù)。全面的皮膚檢查，可疑皮膚病變的活檢和皮膚活檢的免疫組化檢查是確定診斷所必需的。缺少明確的皮膚診斷時(shí)，推薦進(jìn)行可疑淋巴結(jié)活檢和外周血Sezary細(xì)胞的評(píng)價(jià)。MF和SS的特征是CD2+、CD3+、CD4+、CD5+、CCR4+、CD45RO+和缺少特定的T細(xì)胞標(biāo)志CD7和CD26[226]。MF的一些亞型也可以為CD8+。如果組織學(xué)上有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的證據(jù)，則推薦使用CD30進(jìn)行表型分型。這些T細(xì)胞還表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞抗原（cutaneous

lymphocyte

antigen,CLA）和TH2細(xì)胞因子，且與TH1和IL-12細(xì)胞因子缺乏有關(guān)。解釋T細(xì)胞受體（T-cell

receptor,

TCR）基因重排的結(jié)果時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)門(mén)CR克隆性重排并非僅在惡性疾病中發(fā)生。采用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase

chain

reaction,

PCR）檢測(cè)TCR基因是一項(xiàng)有用的技術(shù)，其意義在于能夠支持MF和SS的診斷，尤其是在鑒別MF和炎性皮膚病時(shí)?？删庉嬁删庉嬀肪房删庉嬀分委煟?）.局部化療：激素，HN2，BCNU早期病變或緩解癥狀，CR50%-60%2.）光化學(xué)治療：PUVA長(zhǎng)期治愈率15%-20%。皮膚全層電子束治療（TSEBT）：早期病變IA期10y-RFS33-52％;IB期以上10y-RFS16%。晚期病變T3、T4和N3的ORR分別是81%、61%和70%。T3、T4和N3的5y-OS分別是37%、44%和32%。3）.體外光分離置換：增強(qiáng)腫瘤的免疫原性。紅皮病（T4）：ORR83%,CR20%。難治MF/SS：ORR73%。全身治療：難治性MF。細(xì)胞毒藥物、INF-α、維甲酸類(lèi)、融合毒素、單抗。細(xì)胞毒藥物單藥治療：CR30%，ORR60%-70%。激素、烷化劑、甲氨喋呤、吉西他濱Pentostatin(脫氧助間霉素)?？删庉嬁删庉嬀肪房删庉嬀仿?lián)合治療：強(qiáng)的松和苯丁酸氮芥平均緩解期16.5月。EPOCH方案ORR80%,CR27%。NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/TCL）多數(shù)NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/TCL）表現(xiàn)為局部病變，治療方案采用蒽環(huán)類(lèi)為主的化療聯(lián)合受累野放療。有研究強(qiáng)調(diào)放療劑量至少為54Gy,采用≥54Gy放療的患者，其5年OS率明顯高于采用低劑量放療者（75.5%vs.46.1%，P=0.019）。已有報(bào)道顯示，系統(tǒng)性NK/TCL患者5年OS率為25%。北京腫瘤醫(yī)院勇威本教授報(bào)道，難治性NK/TCL患者應(yīng)用左旋門(mén)冬酰胺酶（L-asp）為基礎(chǔ)的化療方案行挽救治療，其5年OS率為55%。經(jīng)CHOP方案治療失敗的難治性NK/TCL患者，采用SMILE方案（類(lèi)固醇+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+依泊托苷+L-asp）治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,其ORR為67%，CR率為50%。應(yīng)用SMILE方案一線治療進(jìn)展期或早期難治性NK/TCL的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。5.腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ETCL）流行病學(xué)：腸上皮內(nèi)的T細(xì)胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1%。既往史：有麩質(zhì)過(guò)敏，可表現(xiàn)為無(wú)腹腔疾病史臨床表現(xiàn)：老年男性，癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降。并發(fā)癥：小腸穿孔、梗阻、胃腸道出血。高危因素：腹腔病變血清學(xué)標(biāo)志陽(yáng)性－抗麩朊抗體陽(yáng)性。HLA表型：DQA1*0501DQB1*0201，DRB1*0304。預(yù)后不良：5y-OS20%；5年DFS3%。部分原因是由于患者一般狀況差。治療：積極營(yíng)養(yǎng)治療：胃腸外或腸道營(yíng)養(yǎng)。含阿霉素方案聯(lián)合化療。明確有腹腔疾病的患者，堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食。6.皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤(SCPTCL)：流行病學(xué)：最少見(jiàn)亞型。發(fā)病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮。臨床表現(xiàn)：皮下紫紅色結(jié)節(jié)和/或斑塊。SCPTCL（αβ型）：惰性的臨床過(guò)程，較少并發(fā)全身性血液吞噬細(xì)胞綜合癥。分子遺傳學(xué)改變：CD8＋αβ，TIA（T細(xì)胞內(nèi)抗原）。單克隆TCR基因重排和EB陽(yáng)性。治療：聯(lián)合化療或局部放療有效。預(yù)后：MST<2年（αβ型5y-OS80%）?？删庉嬁删庉嬀肪房删庉嬀吩l(fā)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤αβ型vs.γδ型。MST166月vs.15月7.皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤(CGD-TCL)更具侵襲性，先前曾作為SCPTCL的γδ表型。臨床表現(xiàn)：皮下病變，表皮、真皮、肌肉也可出現(xiàn)病變，可并發(fā)血液吞噬細(xì)胞綜合征。分子遺傳學(xué)改變：TCR基因重排積極治療：采用局部治療加全身治療。局部治療：類(lèi)固醇、補(bǔ)骨脂素、放療全身治療，INF-α、INF-γ、CHOP、放療、HSCT.預(yù)后：皮下病變MST13月。表皮和真皮病變MST29月。8.新治療研究方興未艾核苷類(lèi)抗腫瘤藥吉西他濱

吉西他濱為一種脫氧胞苷類(lèi)似物。已有研究證實(shí)，吉西他濱單藥治療復(fù)發(fā)PTCL的總有效率（ORR）為60%~69%。英國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，吉西他濱（1g/m2，d1、8、15）+順鉑+甲基潑尼松（GEM-P方案）治療難治/復(fù)發(fā)PTCL的ORR為69%，CR率為19%，中位隨訪17個(gè)月，1年OS率為68%，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為123天。另?yè)?jù)報(bào)道，10例PTCL患者采用吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子治療，其ORR為70%。最近報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，吉西他濱聯(lián)合CHOPE方案（CHOP-EG）治療26例PTCL患者，其OS率為77%，中位EFS為7個(gè)月。以吉西他濱作為一線治療的研究還包括美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）采用PEGS方案（順鉑+依托泊苷+吉西他濱+甲基潑尼松）進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以及目前正在進(jìn)行的吉西他濱聯(lián)合新型抗葉酸藥10-脫氮氨基蝶呤（pralatrexate）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑

一種新的抗腫瘤藥物，如Vorinostat、Romidepsin和Belinostat在治療T細(xì)胞淋巴瘤方面均已顯示巨大潛力。Vorinostat是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）的HDAC抑制劑。在一項(xiàng)復(fù)發(fā)/難治CTCLⅡb期多中心臨床試驗(yàn)中，患者口服Vorinostat400mgqd，ORR為29.7%，中位藥效持續(xù)時(shí)間（DOR）目前尚未達(dá)到，估計(jì)至少為185d。

Romidepsin治療PTCL療效持久，在一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，48例PTCL患者接受Romidepsin14mg/m2（d1、8、15，28天為一周期），結(jié)果顯示ORR為31%，中位DOR為9個(gè)月；4例CR（中位DOR為34個(gè)月），11例部分緩解（PR），7例疾病穩(wěn)定（SD）。最常見(jiàn)毒性反應(yīng)為骨髓抑制、疲乏、惡心和食欲減退。

可編輯可編輯精品精品可編輯精品

Ⅰ期臨床試驗(yàn)已顯示，患者對(duì)Belinostat耐受性好。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果表明，11例PTCL患者中2例（均為PTCL-u亞型）CR，5例SD。

新型抗葉酸藥Pralatrexate

一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)／難治淋巴瘤的單中心Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，Pralatrexate對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤有一定療效。在20例治療患者（大多對(duì)以往治療無(wú)效）中，10例獲得客觀緩解（9例CR），且部分患者可獲得持久治療反應(yīng)?；颊吣褪苄院?，劑量限制性毒性為血小板減少和口腔炎。Pralatrexate治療復(fù)發(fā)／難治PTCL的Ⅱ期多中心臨床研究表明，在109例可評(píng)價(jià)患者中，10例CR,18例PR，ORR為27%。蛋白酶體抑制劑硼替佐米

最近報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，12例復(fù)發(fā)CTCL或PTCL患者（主要為孤立的復(fù)發(fā)性皮膚病變）接受硼替佐米（1.3mg/m2iv，d1、4、8、11，21天為一周期）治療，其ORR為67%（１例PTCL治療有效）。在本屆ASCO年會(huì)上，GELA的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（LNH05-1T）比較了ACVBP聯(lián)合硼替佐米與單用ACVBP方案治療初治PTCL的療效。結(jié)果顯示，與單用ACVBP方案相比，聯(lián)合硼替佐米方案似乎并未提高治療有效率。

免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺來(lái)那度胺為沙利度胺結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。早期報(bào)道顯示，來(lái)那度胺治療CTCL有一定療效。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)表明，來(lái)那度胺治療PTCL有一定療效，9例可評(píng)估患者中，４例PR，有效率為44%，最常見(jiàn)毒性反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性和感染并發(fā)癥。目前正進(jìn)行來(lái)那度胺聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)。