一例多發(fā)性骨髓瘤治療方案的優(yōu)化與探索

一例多發(fā)性骨髓瘤

治療方案的優(yōu)化與探索南方醫(yī)院血液科李小芳博士主治醫(yī)師2014-8-1簡(jiǎn)要病史檢查診斷結(jié)果治療經(jīng)過(guò)療效評(píng)估治療體會(huì)及討論病史患者劉某某，女，57歲2013年3月無(wú)誘因出現(xiàn)頭暈乏力，偶伴胸背部隱痛，間斷出現(xiàn)流涕、咳嗽、咳白粘痰，自服感冒藥可好轉(zhuǎn)，未予重視。2013-4-21于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示“WBC3.7G/L，HGB90g/L，PLT73G/L”，4-23就診于我院。骨髓細(xì)胞學(xué)示：原幼漿細(xì)胞占46.0%，多發(fā)性骨髓瘤可能性大。以“多發(fā)性骨髓瘤？”收入院。既往史：1997年曾患“甲亢”行“甲狀腺部分切除術(shù)”，2005年出現(xiàn)“甲減”，口服優(yōu)甲樂(lè)100ug/日治療。2000年因右食指“骨髓炎”行“清髓”治療后好轉(zhuǎn)。家族史：父親因“胃癌”去世，母親因“食管癌”去世。體格檢查：貧血貌，皮膚粘膜未見(jiàn)瘀點(diǎn)瘀斑，淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸骨無(wú)壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音。心律齊，未聞及異常心音及雜音。肝脾肋下未及，雙下肢不腫。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：WBC3.98G/L，NEU1.72G/L，HGB78g/L，MCV104.6fL，PLT77G/L，Ret1.81%；血生化：Ca2+2.24mmol/L，β2-MG6.92mg/L，LDH250U/L，ALB27.0g/L，G64.4g/L，A/G0.4，IgA51.92g/L，IgM0.09g/L，IgG1.25g/L，Kap0.32g/L，Lam14.9g/L，腎功正常尿常規(guī)：尿蛋白（2+），隱血（1+）。24h尿量2.70L，24h尿蛋白定量1.78g，尿kappa輕鏈6.66mg/L，尿lambda輕鏈279mg/L，尿輕鏈比值（KLU）0.024，肌酐清除率正常。血清免疫固定電泳：可見(jiàn)異常單克隆條帶，類(lèi)型為IgA+Lambda型。尿本周氏蛋白電泳：在Lambda及游離Lambda泳道出現(xiàn)異常單克隆條帶。全身骨顯像：第5、6胸椎、左側(cè)第4后肋、右側(cè)第5后肋輕度濃聚影；四肢多個(gè)大小關(guān)節(jié)濃聚影，考慮為骨關(guān)節(jié)炎；骨骼其他部位未見(jiàn)明顯異常。骨髓FISH（MM多探針）：RB1基因(13q14)缺失陽(yáng)性細(xì)胞占34%，IGH基因(14q32)斷裂重排陽(yáng)性細(xì)胞占48%，P53(17p13.1)缺失陰性IGH(14q32)/FGFR3(4p16)陽(yáng)性細(xì)胞占20.5%，IGH(14q32)/MAF(16q23)陽(yáng)性細(xì)胞占28%，均呈現(xiàn)多種類(lèi)型的陽(yáng)性信號(hào)，另外4種基因均呈現(xiàn)拷貝數(shù)的增加，以3-多個(gè)為主，比例約20%。染色體核型分析：46~47,XX,add(4)(p16),del(13)(q14q21),+16[CP11]/46,XX[3]。MikhaelJRetal.MayoClinProc.2013Apr;88(4):360-76.診斷：多發(fā)性骨髓瘤（IgA+Lambda型，Ⅲ期A），高危組治療經(jīng)過(guò)MikhaelJRetal.MayoClinProc.2013Apr;88(4):360-76.transplant-eligibletransplant-ineligibleMoreauetal.AnnalsofOncology:1–5,2013doi:10.1093/annonc/mdt297ESMOClinicalPracticeGuideline誘導(dǎo)治療2013-4-28起予VDT方案（Vel2.2mgd1、4、8、11，DXM40mgd1-4、8-11，沙利度胺50mg/晚始逐漸加量至200mg/晚）化療并發(fā)癥及處理：發(fā)熱：抗感染后好轉(zhuǎn)，亦不排除腫瘤溶解骨髓抑制（NEU最低至0.19G/L，PLT最低至11G/L）：停用d8和d11的硼替佐米，予止血、成分輸血治療后好轉(zhuǎn)。類(lèi)固醇性糖尿病：予胰島素皮下注射后好轉(zhuǎn)。心律失常（室性早搏）：5-16停沙利度胺，加用萬(wàn)爽力口服后逐漸好轉(zhuǎn)。溶血性黃疸：予輸注洗滌紅細(xì)胞及退黃治療后好轉(zhuǎn)。治療經(jīng)過(guò)療程日期方案療效并發(fā)癥12013-4-28VDT方案（Vel1.3mg/m2d1、4，DXM40mgd1-4、8-11，沙利度胺50mg/晚始逐漸加量至200mg/晚）注：因心律失常停用沙利度胺PR骨髓抑制（IV度）、心律失常、類(lèi)固醇性糖尿病、發(fā)熱、溶血性黃疸22013-6-8VD方案（Vel1mg/m2d1，DXM20mgd1-4）PR骨髓抑制（III度）32013-6-25Rd方案（來(lái)那度胺10mgd1-4，5mgd5-21，DXM40mgd1、8、15、22）PR骨髓抑制（II度）（血小板164→65G/L）42013-8-22VD方案（Vel1mg/m2d1，0.7mg/m2d11、18、25；DXM20mgd1-4、11-14）注：萬(wàn)珂為皮下注射PR骨髓抑制（IV度）、便秘52013-10-14VD方案（Vel1.3mg/m2d1、4、8、11；DXM40mgd1-4、11-14）VGPR骨髓抑制（III度）、類(lèi)固醇性糖尿病、上感、帶狀皰疹62013-11-30VD方案（Vel1.3mg/m2d1、4、8、11；DXM40mgd1-4、11-14）VGPR類(lèi)固醇性糖尿病、上感、帶狀皰疹72014-1-4VD方案（Vel1.3mg/m2d1、4、8、11；DXM40mgd1-4、11-14）CR過(guò)敏性皮炎82014-3-6VDT（Vel1.3mg/m2d1、4、8、11,DXM40mgd1-4、8-11,沙利度胺150mg維持）CR便秘2014-4來(lái)那度胺（10mg/天d1-21，28天一周期）維持治療CR療效評(píng)估療效評(píng)估

治療體會(huì)及討論病例特點(diǎn)中老年女性以頭暈乏力為首發(fā)表現(xiàn)血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少，骨髓涂片可見(jiàn)46%原始幼稚漿細(xì)胞，蛋白電泳可見(jiàn)M蛋白遺傳學(xué)檢查提示13q-陽(yáng)性、t(4;14)及t(14;16)陽(yáng)性明確診斷多發(fā)性骨髓瘤（IgA+Lambda型，Ⅲ期A）高危組予含萬(wàn)珂或來(lái)那度胺的多藥聯(lián)合方案化療，因血液學(xué)毒性而無(wú)法足量規(guī)范化療在積極支持治療下予足量規(guī)范化療后達(dá)CR因患者及家屬暫不接受造血干細(xì)胞移植，以來(lái)那度胺維持治療，持續(xù)CR多發(fā)性骨髓瘤治療重大事件回顧196219831986199619992000+雙膦酸鹽MPVAD大劑量地塞米松干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療硼替佐米來(lái)那度胺大劑量馬法蘭1984沙利度胺ABMTBarlogieBetal.NEnglJMed.1984;310:1353;BerensonJRetal.NEnglJMed.1996;334:488;

AlexanianRetal.AnnInternMed.1986;105:8;BergsagelD.CancerChemotherRep.1962;21:87;

SalmonSEetal.CancerChemotherRep.1967;51:179;RousselotPetal.CancerRes.1999;59:1041;McElwainTJ,PowlesRL.Lancet.1983;2:822硼替佐米作用機(jī)制來(lái)那度胺:新一代的免疫調(diào)節(jié)藥物

——雙重作用機(jī)制：腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)241.Chanan-KhanA,etal.JClinOncol.2008;26:1544-1552;

2.SchuttP,etal.LeukLymphoma.2006;47:1570-1582.

3.Lenalidomide[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2009.來(lái)那度胺時(shí)間降低腫瘤負(fù)荷3,5,11,16-17改善免疫功能和腫瘤殺傷作用8-9,11,13阻滯細(xì)胞周期2-4誘導(dǎo)腫瘤抑制基因表達(dá)2-3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,

T細(xì)胞,NK細(xì)胞及

NKT細(xì)胞7-9提高NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用10-13提高機(jī)體對(duì)疫苗的反應(yīng)15改善體液免疫14阻斷基質(zhì)細(xì)胞對(duì)MM細(xì)胞支持1腫瘤負(fù)荷a來(lái)那度胺REV+DEX硼替佐米VELVEL+PLD有效性總有效率/CR，%60.6/1543/944/4TTP，月13.46.29.3OS，月38.029.815月-OS76%首次復(fù)發(fā)總有效率，%66.945/TTP，月17.17.0/既往接受過(guò)沙利度胺者總有效率/CR，%53.5/7.930/7/TTP，月8.44.8OS，月33.319.4來(lái)那度胺vs.硼替佐米來(lái)那度胺REV+DEX硼替佐米VELVEL+PLD安全性，%周?chē)窠?jīng)病變2.83635帶狀皰疹NR13NR血栓栓塞事件15.9NR1血小板減少13.03530中性粒細(xì)胞減少35.41935貧血10.82623來(lái)那度胺vs.硼替佐米多發(fā)性骨髓瘤維持治療的合理性維持治療的目的延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存延長(zhǎng)總生存提高患者生活質(zhì)量研究名稱(chēng)HR下限上限P值IFM05-020.500.390.640.000CALGB1001040.480.360.630.000MM-0150.340.180.640.001RV-MM-P12090.520.400.670.000總概率0.490.410.580.000來(lái)那度胺維持治療：PFS研究名稱(chēng)HR下限上限P值IFM05-021.060.771.460.719CALGB1001040.610.420.880.008MM-0150.790.531.180.251RV-MM-P12090.620.420.920.013總概率0.770.620.950.013來(lái)那度胺維持治療：OSHRfordeath;LENvs.nomaintenance.CochranQ=8.11,p=0.09,I2=55%（離散程度大為本分析的局限）HRfordeathorprogression;LENvs.nomaintenance.CochranQ=1.51,p=0.68,I2=0%SinghP,etal.LenalidomideMaintenanceTherapyinMultipleMyeloma:aMeta-AnalysisofRandomizedTrials.Oralpresentationatthe55thAnnualMeetingofAmericanSocietyofHematology(ASH).2013;December7-10;NewOrleans,LA.來(lái)那度胺維持治療的療效：薈萃分析2.Avet-LoiseauH,etal.Blood.2010;116(21):810.[abstract1944].PatientPopulationPFSPValuelenalidomideplacebodel(13)153%(3YPFS)24%(3YPFS)<.001t(4;14)227m15m<.02del(17p)229m17m<.04IFM研究亞組分析顯示：不論有無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)異常，來(lái)那度胺維持治療均可有顯著的PFS