血液科化療患者真菌感染預防：現(xiàn)狀與對策

化療患者真菌感染預防：

現(xiàn)狀與對策主要內容我國化療患者預防治療現(xiàn)狀化療患者真菌感染風險探討化療患者預防治療策略CAESAR研究：患者基礎疾病及化療階段全國35家醫(yī)院參與的多中心、前瞻性觀察研究2011年1月-8月，共4192位患者，4889個化療療程納入研究Yuqian

Sun,et

al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：患者粒缺狀態(tài)1,697個化療療程(34.7%)出現(xiàn)粒缺，中位數(shù)為8天，其中486個(28.6%)化療療程粒缺時間>10天，294個(17.3%)化療療程粒缺時間>14天Yuqian

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al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染發(fā)生情況4889個化療療程中發(fā)生了407例（8.3%）侵襲性真菌感染(IFI)，包括19例(4.7%)確診IFI，84例(20.6%)疑診IFI和304例(74.7%)擬診IFI每個化療療程后的總死亡率(1.4%)會因確診IFI增加到11.7%，擬診IFI增加到8.2%Yuqian

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al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染高危因素分析每個化療療程的確診/擬診IFI發(fā)生率為2.1%多因素統(tǒng)計分析顯示，當符合下列條件時，風險更高：MDS（4.94%），AHL（急性高白細胞白血?。?,4.76%)，AML(3.83%)，誘導化療(4.95%)危險因素包括ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，誘導化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08)，男性(OR=1.74)Yuqian

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al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染預防現(xiàn)狀僅有827例(16.9%)接受預防治療，即便是高危的AML/MDS預防比例也偏低(29.3%/28.4%)接受預防的患者中有689例(83.3%)接受一級預防，138例(16.7%)接受二級預防，預防中位時間為11天真菌預防:yesvs.noOR值0.49P值0.0195%CI0.28，0.85預防性抗真菌治療是一個獨立的保護因素，但并不常用，甚至在高風險患者中也是Yuqian

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al.TumorBiol.(2015)36:757–767主要內容我國化療患者預防治療現(xiàn)狀化療患者真菌感染風險探討化療患者預防治療策略患者中性粒細胞計數(shù)＜1000/mm3時，IFD發(fā)生率增加中性粒細胞減少是血液惡性腫瘤患者發(fā)生IFD的重要危險因素當中性粒細胞計數(shù)（ANC）＞1000/mm3時，發(fā)生IFD的概率為0.5%；而當ANC＜1000/mm3時，發(fā)生IFD的概率則顯著增加ANC＞1000/mm3ANC=500-1000/mm3ANC=100-500/mm3ANC＜100/mm3發(fā)生IFD的概率（%）LiY,etal.TumourBiol.2014Jun;35(6)5869-76.一項多中心、前瞻性觀察研究，納入2011年1月至8月僅接受化療的血液惡性腫瘤患者共4889例，探索粒缺與侵襲性真菌感染之間的關系，粒細胞缺乏定義為中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）＜1,500/mm3，研究顯示，當ANC＜1000/mm3時，發(fā)生IFD的概率則顯著增加（P

＜0.0001）。P

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＜0.0001（嗜中性粒細胞絕對計數(shù)）（16/3013）（n/N）（11/210）（22/558）（51/1075）白血病患者IFD發(fā)生率較其他血液病患者高KurosawaM,YonezumiM,HashinoSetal.IntJHematol.2012Dec;96(6):748-57.中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第四次修訂版）.中華內科雜志.2013;8(52):704-709.IFD發(fā)生率（%）一項回顧性研究，入組2006-2008年2821例血液腫瘤患者，探究不同疾病和不同治療方法下，患者侵襲性真菌感染的發(fā)生率。血液科中AML/ALL患者IFD發(fā)生率為3%-4%，高于其他類型患者（n=497）（n=200）（n=284）（n=92）（n=1373）（n=375）風險因素近期發(fā)生中性粒細胞缺乏（中性粒細胞計數(shù)＜500/ul）并持續(xù)10天以上接受異基因造血干細胞移植應用糖皮質激素超過3周（0.3mg/kg/d以上）（變應性支氣管肺曲霉病除外）90天內應用過T細胞免疫抑制劑或核苷類似物侵襲性真菌感染病史患者同時患有艾滋病或遺傳性免疫缺陷（如慢性肉芽腫或聯(lián)合免疫缺陷?。┑聡?0年研究：化療增加真菌感染發(fā)生率1.陳灝珠.實用內科學[M].第14版.北京人民衛(wèi)生出版社.2013.下冊.P2372.2.Hahn-AstC,etal.JAntimicrobChemother.2010Apr;65(4)761-8.592位患者1,693個化療療程發(fā)生IFD的比例白血病細胞能抑制骨髓正常粒系祖細胞的生成，加上化療藥物對骨髓的毒性抑制，在誘導緩解期常發(fā)生顯著的粒細胞缺乏癥，極易并發(fā)真菌感染

1德國波恩大學醫(yī)院醫(yī)院回顧性調查了1995年-2006年所有接受化療的惡性血液病患者IFD的發(fā)病率和死亡率592位患者共計接受1693個化療療程，侵襲性真菌?。↖FD）發(fā)生率為23.5%，占1693個化療療程的8.8%

Hahn-AstC,etal.JAntimicrobChemother.2010Apr;65(4)761-8.德國10年研究：真菌感染降低患者生存率化療患者真菌感染以念珠菌感染為主念珠菌定植國內CAESAR研究顯示：化療患者中病原菌以念珠菌為主1大部分念珠菌屬于內源性感染，即體內定植的念珠菌因內外環(huán)境改變和人體免疫功能下降而轉為致病相，從而引起感染2曲霉主要是外源性（吸入為主）感染，由空氣中吸入的曲霉孢子導致中國侵襲性真菌感染工作組.中華內科雜志2013;52(8):704-9.陳灝珠.實用內科學[M].第14版.北京人民衛(wèi)生出版社.2013.上冊.P629-642.Eggimann

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al.LancetInfectDis.2003;3(11):685-702.屏障破壞皮膚屏障消化道屏障呼吸道屏障泌尿道屏障……..患者免疫狀態(tài)降低分生孢子進入上呼吸道后，可長期黏附和寄生于鼻腔、鼻咽和口咽部的黏膜上。當鼻竇局部有慢性炎癥、外傷、鼻腔內有病理性分泌物潴留或鼻內通氣引流受阻時，就可以發(fā)生各種曲霉病。2中性粒細胞減少化療免疫抑制藥物……..外源性來源內源性來源定植粘附于粘膜表面侵入深部組織機體免疫功能低下，屏障防御機制被破壞，定植于機體淺表部位的念珠菌即可進入深部組織發(fā)生侵襲性念珠菌感染內源性感染：念珠菌播散外源性感染：曲霉菌預防性應用氟康唑顯著減少真菌定植定植，定義為以下任何一部位檢出真菌：口咽、糞便、泌尿系，且除外感染癥狀。一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，納入急性白血病患者共257例化療期間預防性應用氟康唑直至中性粒細胞計數(shù)達1000/mm3，維持至少7天，最多維持時間為10周，比較兩組患者治療前后真菌定植情況對照組應用安慰劑，比較兩組患者治療前后真菌定植情況，氟康唑預防組真菌定植顯著減少WinstonDJ,etal.AnnInternMed.1993Apr1;118(7):495-503.患者例數(shù)氟康唑安慰劑氟康唑安慰劑P＜0.001P＜0.001白念珠菌所有真菌EurJHaematol.2008May;80(5):391-6.doi:10.1111/j.1600-0609.2008.01041.x.Epub2008Jan23.單中心研究，納入Helsinki大學中心醫(yī)院1978-2004年間1089位成人接受化療的急性白血病患者結果：氟康唑預防組侵襲性念珠菌感染發(fā)生率顯著下降，氟康唑預防組非白念珠菌感染發(fā)生率未升高P<0.001急性白血病化療患者預防顯著減少后續(xù)念珠菌感染發(fā)生率一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究，納入64個符合標準的隨機對照試驗，分層評估不同抗真菌藥物預防治療的療效，其中氟康唑采用400mg/日劑量口服或靜脈給藥在與安慰劑/無預防治療/非系統(tǒng)性抗真菌治療對比的全因死亡率薈萃分析中，對總共氟康唑組1702例患者、對照組1669例患者進行分析結果顯示：預防性應用氟康唑抗真菌治療在隨訪結束時顯著降低患者全因死亡率化療后預防性應用氟康唑顯著降低全因死亡率。RobenshtokE,

etal.JClinOncol.2007Dec1;25(34):5471-89.

主要內容我國化療患者預防治療現(xiàn)狀化療患者真菌感染風險探討化療患者預防治療策略中國侵襲性真菌感染工作組.中華內科雜志2013;52(8):704-9.ClinicalInfectiousDieases2009；48：503-35BiolBloodMarrowTransplant20(2014)1080-1088國內外血液科指南推薦化療患者預防治療推薦中國指南1IDSA2ECIL-53預防人群急性白血病初次誘導或挽救化療的患者化療后中性粒細胞減少患者，誘導化療期間白血病化療患者推薦藥物氟康唑50-400mg

qd伊曲康唑泊沙康唑200mgtid氟康唑400mgqd氟康唑(400mgq24h)伊曲康唑口服液(2.5mg/kg,q12h)泊沙康唑口服液（200mgq8h）伏立康唑（200mgq12h）氟康唑對念珠菌保持強大抗菌活性中國侵襲性真菌耐藥監(jiān)測網數(shù)據顯示：常見致病念珠菌對氟康唑保持高度敏感敏感率(%)*MengXiao,etal.JAntimicrobChemother2015;70:802–810SDD氟康唑肝腎毒性低，安全性高n=1850n=650n=462n=1294n=1230n=442因腎毒性停藥因肝毒性停藥停藥率(%)1990-2002年期間，國外多項研究的薈萃分析結果顯示：氟康唑未發(fā)生因腎毒性而停藥的事件，因肝毒性而停藥的發(fā)生率僅為0.3%回顧總結和薈萃分析國外自1990年至2002年期間，主要常用抗真菌藥物治療侵襲性真菌病涉及9228例患者的54項研究中的不良事件的發(fā)生率。GiroisSBetal.EurJClin

MicrobiolInfectDis.2