《神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)》課件

神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的雙向通信機(jī)制課程目標(biāo)掌握神經(jīng)-免疫互動(dòng)基礎(chǔ)知識(shí)理解系統(tǒng)間信息傳遞機(jī)制了解神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的分子機(jī)制熟悉關(guān)鍵信號(hào)分子和通路認(rèn)識(shí)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)在疾病中的作用神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的基本概念神經(jīng)系統(tǒng)信息處理與傳遞中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)激素調(diào)控代謝平衡免疫系統(tǒng)機(jī)體防御與自我識(shí)別神經(jīng)免疫學(xué)的歷史發(fā)展1早期發(fā)現(xiàn)(1960s)應(yīng)激反應(yīng)影響免疫功能2理論形成(1970-80s)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)概念提出3分子機(jī)制研究(1990s)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)受體在免疫細(xì)胞上表達(dá)4臨床轉(zhuǎn)化(2000s至今)開發(fā)基于神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的治療策略神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的重要性1整合系統(tǒng)功能形成統(tǒng)一的防御網(wǎng)絡(luò)2維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)生理過(guò)程3疾病病理機(jī)制多種疾病發(fā)生發(fā)展基礎(chǔ)4治療新策略開發(fā)針對(duì)性干預(yù)方法神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)中樞神經(jīng)系統(tǒng)大腦和脊髓構(gòu)成整合處理信息中心外周神經(jīng)系統(tǒng)腦神經(jīng)和脊神經(jīng)信息傳遞通道自主神經(jīng)系統(tǒng)交感和副交感分支調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)大腦:高級(jí)認(rèn)知功能脊髓:反射中樞受血腦屏障保護(hù)外周神經(jīng)系統(tǒng)感覺神經(jīng):傳入信息運(yùn)動(dòng)神經(jīng):傳出指令自主神經(jīng):內(nèi)臟功能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的類型和功能感覺神經(jīng)元傳遞外部刺激至中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳遞中樞指令至效應(yīng)器中間神經(jīng)元局部信息處理和整合自主神經(jīng)元調(diào)節(jié)內(nèi)臟器官功能神經(jīng)遞質(zhì)和受體神經(jīng)遞質(zhì)合成神經(jīng)元內(nèi)特定酶催化產(chǎn)生突觸釋放鈣離子觸發(fā)囊泡融合受體結(jié)合特異性識(shí)別和激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)免疫系統(tǒng)的基本組成免疫器官胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等免疫細(xì)胞T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫分子抗體、細(xì)胞因子、補(bǔ)體等免疫網(wǎng)絡(luò)多層次調(diào)控機(jī)制先天性免疫和適應(yīng)性免疫特點(diǎn)先天性免疫適應(yīng)性免疫反應(yīng)速度迅速較慢特異性低高記憶性無(wú)有主要細(xì)胞巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞T細(xì)胞、B細(xì)胞免疫細(xì)胞類型及其功能免疫細(xì)胞各司其職，協(xié)同防御病原體入侵細(xì)胞因子和趨化因子100+已知細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)信使4主要家族白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、生長(zhǎng)因子50+趨化因子調(diào)控免疫細(xì)胞遷移定向神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過(guò)激素介導(dǎo)調(diào)控免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)反饋下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRH)垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素免疫細(xì)胞表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（SAM系統(tǒng)）應(yīng)激刺激激活交感神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素免疫細(xì)胞表達(dá)腎上腺素受體免疫調(diào)節(jié)影響細(xì)胞功能和炎癥迷走神經(jīng)抗炎通路感知炎癥迷走神經(jīng)傳感末梢檢測(cè)炎癥信號(hào)中樞整合延髓孤束核處理信息副交感激活迷走神經(jīng)傳出通路發(fā)放信號(hào)釋放乙酰膽堿結(jié)合α7尼古丁型乙酰膽堿受體抑制炎癥阻斷NF-κB信號(hào)通路神經(jīng)肽與免疫調(diào)節(jié)神經(jīng)肽特點(diǎn)神經(jīng)元和免疫細(xì)胞均可產(chǎn)生信息傳遞跨越生理屏障多種受體和信號(hào)通路主要神經(jīng)肽類型神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)血管活性腸肽(VIP)P物質(zhì)(SP)免疫調(diào)節(jié)作用影響免疫細(xì)胞活化調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生參與免疫耐受形成神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的作用神經(jīng)系統(tǒng)作用促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活免疫系統(tǒng)作用增強(qiáng)肥大細(xì)胞活化和分化雙向調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞也能產(chǎn)生NGF病理意義參與炎癥和疼痛過(guò)程降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的作用血管舒張?zhí)弁磦鲗?dǎo)巨噬細(xì)胞極化T細(xì)胞活化樹突狀細(xì)胞成熟中性粒細(xì)胞趨化血管活性腸肽（VIP）的作用抗炎作用抑制巨噬細(xì)胞炎癥因子產(chǎn)生促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化降低炎癥介質(zhì)釋放生理功能擴(kuò)張血管舒張平滑肌增強(qiáng)心肌收縮力臨床相關(guān)自身免疫病潛在治療靶點(diǎn)炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制神經(jīng)退行性疾病保護(hù)因子P物質(zhì)（SP）的作用促炎作用激活巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞神經(jīng)源性炎癥引起血管通透性增加痛覺過(guò)敏參與傷害感受傳導(dǎo)情緒調(diào)節(jié)影響焦慮和抑郁行為神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)免疫細(xì)胞的影響去甲腎上腺素通過(guò)β受體調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能乙酰膽堿抑制單核細(xì)胞炎癥因子產(chǎn)生多巴胺調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和分化去甲腎上腺素的免疫調(diào)節(jié)作用受體識(shí)別主要通過(guò)β2腎上腺素受體發(fā)揮作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活腺苷酸環(huán)化酶-cAMP通路抑制促炎活性降低IL-1、IL-6、TNF-α產(chǎn)生平衡免疫類型促進(jìn)Th2反應(yīng)，抑制Th1反應(yīng)乙酰膽堿的免疫調(diào)節(jié)作用受體表達(dá)免疫細(xì)胞表達(dá)煙堿型和毒蕈堿型乙酰膽堿受體關(guān)鍵受體α7煙堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)抗炎作用3抑制機(jī)制阻斷NF-κB活化和炎癥因子合成多巴胺的免疫調(diào)節(jié)作用免疫細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞表達(dá)D1、D2、D3、D5受體B細(xì)胞表達(dá)D2、D4受體NK細(xì)胞表達(dá)D2、D3、D4受體T細(xì)胞調(diào)節(jié)低濃度促進(jìn)T細(xì)胞活化高濃度抑制T細(xì)胞增殖影響Th1/Th2平衡臨床相關(guān)帕金森病免疫異常精神分裂癥炎癥表現(xiàn)多發(fā)性硬化癥發(fā)病機(jī)制5-羥色胺的免疫調(diào)節(jié)作用神經(jīng)遞質(zhì)功能調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知免疫細(xì)胞表達(dá)多種5-HT受體亞型2炎癥調(diào)節(jié)雙向調(diào)控能力精神疾病關(guān)聯(lián)抑郁癥免疫功能改變4免疫細(xì)胞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響神經(jīng)發(fā)育小膠質(zhì)細(xì)胞參與突觸修剪免疫監(jiān)視淋巴細(xì)胞在脈絡(luò)叢巡邏組織修復(fù)M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)修復(fù)病理?yè)p傷炎癥因子導(dǎo)致神經(jīng)損傷細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用神經(jīng)發(fā)育影響神經(jīng)元分化和軸突生長(zhǎng)1突觸可塑性參與突觸形成和修剪過(guò)程2神經(jīng)炎癥觸發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化3行為調(diào)節(jié)影響情緒和認(rèn)知功能4IL-1、IL-6和TNF-α的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用細(xì)胞因子神經(jīng)系統(tǒng)作用相關(guān)疾病IL-1β發(fā)熱、睡眠調(diào)節(jié)、HPA軸激活抑郁癥、阿爾茨海默病IL-6神經(jīng)保護(hù)、軸突再生、疼痛敏化多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)炎TNF-α突觸可塑性、神經(jīng)毒性、小膠質(zhì)細(xì)胞激活帕金森病、中風(fēng)趨化因子與神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用神經(jīng)發(fā)育導(dǎo)向指導(dǎo)神經(jīng)元遷移和軸突生長(zhǎng)免疫細(xì)胞招募炎癥狀態(tài)下引導(dǎo)免疫細(xì)胞進(jìn)入CNS神經(jīng)修復(fù)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞遷移到損傷部位病理過(guò)程過(guò)度招募免疫細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)炎癥神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)在應(yīng)激反應(yīng)中的作用應(yīng)激源識(shí)別中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知威脅信號(hào)神經(jīng)內(nèi)分泌激活HPA軸和SAM系統(tǒng)啟動(dòng)調(diào)節(jié)因子釋放糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺分泌免疫反應(yīng)調(diào)整急性增強(qiáng)或慢性抑制恢復(fù)平衡反饋調(diào)節(jié)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)急性應(yīng)激對(duì)免疫功能的影響增強(qiáng)作用增加中性粒細(xì)胞數(shù)量強(qiáng)化自然殺傷細(xì)胞活性提高巨噬細(xì)胞吞噬能力加速免疫細(xì)胞分布機(jī)制解釋兒茶酚胺水平急劇上升交感神經(jīng)活性增強(qiáng)應(yīng)激激素短期作用免疫細(xì)胞從儲(chǔ)存庫(kù)動(dòng)員慢性應(yīng)激與免疫抑制正常狀態(tài)慢性應(yīng)激后心理應(yīng)激與免疫功能1認(rèn)知評(píng)估心理威脅感知負(fù)面情緒焦慮、恐懼等心理反應(yīng)內(nèi)分泌變化皮質(zhì)醇和兒茶酚胺釋放4免疫功能改變細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)異常神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)與自身免疫疾病神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)自主神經(jīng)平衡破壞1炎癥調(diào)控異常促炎/抗炎平衡失衡免疫耐受缺陷自身抗原識(shí)別錯(cuò)誤3病程進(jìn)展器官功能損傷多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)免疫機(jī)制1免疫激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞被激活血腦屏障破壞免疫細(xì)胞穿越進(jìn)入CNS炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)炎癥因子釋放和膠質(zhì)細(xì)胞活化髓鞘損傷髓鞘蛋白被攻擊導(dǎo)致脫髓鞘類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)交感神經(jīng)功能異常迷走神經(jīng)抗炎通路減弱感覺神經(jīng)釋放促炎神經(jīng)肽免疫異常自身抗體產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子升高適應(yīng)性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)關(guān)節(jié)治療靶點(diǎn)迷走神經(jīng)刺激療法β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑神經(jīng)肽受體拮抗劑系統(tǒng)性紅斑狼瘡的神經(jīng)免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)受累30-40%患者出現(xiàn)神經(jīng)精神狼瘡癥狀自身抗體介導(dǎo)抗神經(jīng)元抗體穿越血腦屏障中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥小膠質(zhì)細(xì)胞活化和細(xì)胞因子風(fēng)暴自主神經(jīng)功能紊亂心率變異性降低，交感神經(jīng)優(yōu)勢(shì)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)與神經(jīng)退行性疾病蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊淀粉樣蛋白、α-突觸核蛋白等異常聚集免疫激活小膠質(zhì)細(xì)胞活化和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)炎癥炎癥因子釋放和氧化應(yīng)激神經(jīng)元死亡神經(jīng)毒性和突觸功能障礙阿爾茨海默病的神經(jīng)免疫機(jī)制淀粉樣蛋白激活NLRP3炎癥小體小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎因子加重病理Tau蛋白通過(guò)炎癥加速聚集和傳播帕金森病的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)1α-突觸核蛋白聚集形成路易體并激活免疫反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞活化轉(zhuǎn)向促炎表型并產(chǎn)生炎癥因子3T細(xì)胞浸潤(rùn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞識(shí)別神經(jīng)抗原神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)與精神疾病健康對(duì)照抑郁癥患者精神分裂癥患者抑郁癥的神經(jīng)免疫機(jī)制炎癥活化促炎細(xì)胞因子水平升高1神經(jīng)遞質(zhì)代謝炎癥影響色氨酸-5-HT通路2HPA軸功能紊亂糖皮質(zhì)激素抵抗3神經(jīng)可塑性下降BDNF表達(dá)減少焦慮癥的神經(jīng)免疫相關(guān)性1應(yīng)激反應(yīng)過(guò)度交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)激活2神經(jīng)炎癥細(xì)胞因子影響神經(jīng)環(huán)路功能3腸-腦軸失調(diào)腸道菌群改變和免疫激活4神經(jīng)遞質(zhì)失衡GABA功能下降，谷氨酸增加神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)與腫瘤23%早期腫瘤神經(jīng)分布增加神經(jīng)纖維密度比正常組織高70%腫瘤表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)受體對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)敏感40%應(yīng)激加速腫瘤進(jìn)展通過(guò)神經(jīng)免疫機(jī)制促進(jìn)生長(zhǎng)30%神經(jīng)傳入影響治療效果影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腫瘤免疫的影響交感神經(jīng)作用抑制CD8+T細(xì)胞功能減少樹突狀細(xì)胞活性促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞積累副交感神經(jīng)作用調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化影響NK細(xì)胞細(xì)胞毒性調(diào)控T細(xì)胞亞群分化神經(jīng)肽影響SP促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成CGRP改變腫瘤微環(huán)境VIP抑制抗腫瘤免疫應(yīng)激與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系心理應(yīng)激激活中樞和外周應(yīng)激系統(tǒng)應(yīng)激激素釋放腎上腺素和皮質(zhì)醇水平升高免疫監(jiān)視下降CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能抑制腫瘤加速生長(zhǎng)促進(jìn)腫瘤血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)與感染性疾病神經(jīng)系統(tǒng)感知感染通過(guò)迷走神經(jīng)傳感末梢循環(huán)炎癥因子作用于腦室器官病原體產(chǎn)物直接激活神經(jīng)元神經(jīng)調(diào)節(jié)抗感染免疫發(fā)熱反應(yīng)中樞調(diào)控疾病行為綜合征形成應(yīng)激反應(yīng)影響免疫防御臨床意義利用神經(jīng)通路增強(qiáng)抗感染減輕過(guò)度炎癥反應(yīng)改善宿主代謝支持抗感染神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)病毒感染的調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控抗病毒免疫反應(yīng)，影響病毒清除和組織損傷神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)在細(xì)菌感染中的作用感染識(shí)別迷走神經(jīng)感知臟器細(xì)菌負(fù)荷急性反應(yīng)交感神經(jīng)強(qiáng)化先天免疫功能炎癥平衡迷走神經(jīng)抗炎通路防止過(guò)度炎癥代謝調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控能量再分配支持免疫神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)與慢性疼痛組織損傷釋放損傷相關(guān)分子模式神經(jīng)炎癥免疫細(xì)胞激活和浸潤(rùn)2神經(jīng)敏化感覺神經(jīng)元興奮性增高中樞敏化脊髓和大腦疼痛通路重構(gòu)4神經(jīng)炎癥與慢性疼痛的關(guān)系炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞遷移至損傷部位神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺妆硇脱装Y因子釋放IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子產(chǎn)生神經(jīng)元興奮性增高TRP和電壓門控離子通道敏感性增強(qiáng)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)在疼痛治療中的應(yīng)用神經(jīng)調(diào)控療法迷走神經(jīng)刺激減輕炎癥細(xì)胞因子靶向阻斷促炎細(xì)胞因子信號(hào)通路神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞促炎極化神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的研究方法細(xì)胞水平研究原代培養(yǎng)、流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞成像分子水平研究PCR、測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)動(dòng)物模型研究神經(jīng)或免疫系統(tǒng)基因敲除/敲入臨床研究生物標(biāo)志物檢測(cè)、神經(jīng)調(diào)控干預(yù)研究動(dòng)物模型在神經(jīng)免疫學(xué)研究中的應(yīng)用研究方向常用動(dòng)物模型特點(diǎn)自身免疫疾病實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模擬多發(fā)性硬化癥神經(jīng)退行性疾病MPTP誘導(dǎo)帕金森模型神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行應(yīng)激研究慢性溫和應(yīng)激模型研究抑郁與免疫關(guān)系神經(jīng)調(diào)控研究迷走神經(jīng)刺激/切斷模型檢驗(yàn)抗炎通路作用神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的臨床應(yīng)用前景個(gè)體化精準(zhǔn)治療基于神經(jīng)免疫特征的個(gè)性化方案神經(jīng)調(diào)控新技術(shù)無(wú)創(chuàng)和微創(chuàng)設(shè)備發(fā)展3靶向藥物開發(fā)針對(duì)神經(jīng)免疫通路的新型藥物預(yù)防醫(yī)學(xué)策略早期干預(yù)改善神經(jīng)免疫平衡基于神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的治療