膿毒癥與膿毒性休克

膿毒癥與膿毒性休克演講人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)參考文獻(xiàn)：MeyerNJ,PrescottHC.SepsisandSepticShock.NEnglJMed.2024;391(22):2133-2146.doi:10.1056/NEJMra2403213概述01概述膿毒癥的定義與危害膿毒癥是因?qū)Ω腥镜氖д{(diào)反應(yīng)，導(dǎo)致威脅生命的急性器官功能障礙綜合征，是全球主要健康負(fù)擔(dān)。全球每年約4890萬例膿毒癥病例，導(dǎo)致1100萬相關(guān)死亡；在美國(guó)，超過三分之一的住院死亡歸因于膿毒癥，它是住院死亡最常見原因，也是最昂貴的住院原因，2017年費(fèi)用超380億美元。膿毒癥的詞源：膿毒癥源自希臘語單詞sepo（σηπω，譯為“我腐爛”）

，數(shù)千年來一直是疾病和死亡的主要原因之一。概述膿毒癥定義的演變1992年第一個(gè)現(xiàn)代定義：膿毒癥被描述為對(duì)感染產(chǎn)生的過度炎癥反應(yīng)，通過全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）識(shí)別，SIRS指體溫、心率、呼吸頻率或白細(xì)胞計(jì)數(shù)中有兩個(gè)或更多異常。重新定義后：膿毒癥是由于宿主對(duì)感染的失調(diào)反應(yīng)而導(dǎo)致的威脅生命的急性器官功能障礙SIRS不再包含在膿毒癥定義中，因其可能反映非損傷性宿主反應(yīng)，但對(duì)發(fā)現(xiàn)感染仍有幫助。全球流行病學(xué)02一、地理區(qū)域差異膿毒癥的原因、發(fā)病率和結(jié)果因地理區(qū)域和年齡而異，約85%的病例和膿毒癥相關(guān)死亡發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家，社會(huì)脆弱性高的地方發(fā)病率高，撒哈拉以南非洲受影響尤其大，占全球病例的40%。這些地區(qū)病原體多樣，如HIV、瘧疾、傷寒、登革熱及與結(jié)核病的相互作用，給低收入和中等收入國(guó)家?guī)韷毫?。二、感染部位與病原體最常見感染部位有肺部（40%到60%的病例）、腹部（15%到30%）、泌尿生殖道（15%到30%）、血液以及皮膚或軟組織，存在地理變異。約60%到70%的病例可識(shí)別病原體，隨著分子檢測(cè)普及，該比例可能增加。最常見病因是革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌感染，其次是真菌或病毒感染，大流行期間病毒性膿毒癥發(fā)生率可能大幅上升。在美國(guó)，念珠菌物種是血液中培養(yǎng)出的第三大常見病原體，僅次于革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌。三、真菌性膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)因素念珠菌血癥風(fēng)險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期重癥疾病、念珠菌定植、留置導(dǎo)管、黏膜炎、晚期肝病、接受全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、免疫抑制。其他真菌性膿毒癥病因（如地方性真菌和耶氏肺孢子菌）風(fēng)險(xiǎn)因素：免疫抑制、長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少、環(huán)境暴露、慢性肺病。四、不同年齡段的情況引發(fā)膿毒癥的病原體在整個(gè)生命周期不同，兒童早期病毒性和腹瀉感染更常見，全球26個(gè)國(guó)家兒科重癥監(jiān)護(hù)病房現(xiàn)患率研究中，21%的膿毒癥病例歸因于病毒感染。膿毒癥可發(fā)生于任何年齡段，發(fā)病率在生命周期變化顯著，5歲以下兒童發(fā)病率最高，童年中期和青春期下降，約60歲后指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。2017年1100萬例膿毒癥死亡中，26%發(fā)生在5歲以下兒童。四、不同年齡段的情況免疫系統(tǒng)不成熟增加新生兒期和早期兒童期風(fēng)險(xiǎn)患有影響免疫功能慢性疾病的個(gè)體（如癌癥患者、嚴(yán)重免疫缺陷患者、需血液透析的腎病患者）膿毒癥發(fā)病率高，美國(guó)成年人中，超20%的膿毒癥住院發(fā)生在癌癥患者中，長(zhǎng)期血液透析患者膿毒癥發(fā)病率約增加40倍。五、流行病學(xué)評(píng)估的復(fù)雜性與趨勢(shì)不斷演變的定義和對(duì)膿毒癥認(rèn)識(shí)的提高使流行病學(xué)評(píng)估復(fù)雜。1990年到2017年，全球膿毒癥發(fā)病率和相關(guān)死亡率分別下降約35%和50%。美國(guó)過去二十年膿毒癥住院治療增加，主要由對(duì)膿毒癥的更大認(rèn)知和診斷編碼所致，基于臨床數(shù)據(jù)研究表明其發(fā)病率和結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。生物學(xué)特征03一、免疫失調(diào)?膿毒癥的免疫反應(yīng)概述?免疫反應(yīng)失調(diào)本質(zhì)：普遍認(rèn)為膿毒癥是導(dǎo)致器官功能障礙的失調(diào)免疫反應(yīng)，其發(fā)展受病原體毒力和數(shù)量，以及宿主先天免疫激活、相對(duì)免疫抑制和適應(yīng)不良耐受機(jī)制等特征影響。?炎癥反應(yīng)的危害：預(yù)期炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子釋放、過度髓系生成、中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮陷阱（NETs）生成等特征，會(huì)導(dǎo)致器官損傷，維持紊亂的免疫穩(wěn)態(tài)。一、免疫失調(diào)?膿毒癥患者的免疫細(xì)胞變化?巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞活化樣綜合征是高風(fēng)險(xiǎn)亞型，具過度炎癥特點(diǎn)，正在臨床試驗(yàn)研究中。?中性粒細(xì)胞：膿毒癥患者中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，但功能相對(duì)較弱上調(diào)的未成熟中性粒細(xì)胞刺激持續(xù)髓系生成，影響典型造血。一、免疫失調(diào)?膿毒癥患者的免疫細(xì)胞變化?單核細(xì)胞?外周血單核細(xì)胞細(xì)胞因子分泌受損，出現(xiàn)內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象。?MS1細(xì)胞在膿毒癥期間擴(kuò)大，增強(qiáng)免疫抑制。?膿毒癥患者單核細(xì)胞經(jīng)反復(fù)細(xì)胞因子刺激后“免疫麻痹”，缺乏糖酵解、氧化磷酸化和β-氧化能力，幸存者這些代謝缺陷大多可逆轉(zhuǎn)。一、免疫失調(diào)?膿毒癥患者的免疫細(xì)胞變化?淋巴細(xì)胞?膿毒癥期間常見絕對(duì)淋巴細(xì)胞減少（絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/高倍視野），持續(xù)淋巴細(xì)胞減少與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。?淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少由淋巴細(xì)胞凋亡和淋巴細(xì)胞生成減少造成，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)大會(huì)抑制其他免疫細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能。?膿毒癥患者淋巴細(xì)胞常表達(dá)免疫耗竭標(biāo)志物，CD8+T細(xì)胞慢性刺激會(huì)產(chǎn)生耗竭、功能減弱的T細(xì)胞，劇烈T細(xì)胞激活與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一、免疫失調(diào)?免疫反應(yīng)與代謝的關(guān)聯(lián)?對(duì)病原體和損傷信號(hào)的早期反應(yīng)，會(huì)使能量生產(chǎn)從氧化磷酸化向有氧糖酵解轉(zhuǎn)變。?代謝衰竭可能是膿毒癥誘導(dǎo)免疫抑制的基礎(chǔ)，因早期宿主防御的高能量需求引發(fā)代謝缺陷，且這些缺陷在幸存者中多可逆轉(zhuǎn)

。二、失調(diào)的血管系統(tǒng)血管系統(tǒng)具體缺陷?糖萼脫落：血管會(huì)脫落其糖萼，這一保護(hù)屏障原本將內(nèi)皮與循環(huán)中的血細(xì)胞和血小板隔離開，糖萼脫落導(dǎo)致易于形成中性粒細(xì)胞外陷阱（NET）以及白細(xì)胞和血小板黏附。補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活：補(bǔ)體系統(tǒng)激活對(duì)宿主防御至關(guān)重要，然而過度激活會(huì)引發(fā)顯著的組織損傷和微血管血栓形成。?內(nèi)皮通透性調(diào)控失常：健康狀態(tài)下，內(nèi)皮屏障通透性會(huì)被調(diào)整以招募白細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到感染部位，膿毒癥期間該調(diào)控通常喪失，臨床上表現(xiàn)為低血壓、液體第三間隙化（血管內(nèi)液體流失至間質(zhì)），極少數(shù)情況下出現(xiàn)明顯的彌漫性血管內(nèi)凝血。臨床表現(xiàn)與評(píng)估04一、臨床表現(xiàn)特點(diǎn)?異質(zhì)性：感染部位、病原體、器官急性功能障礙及基線健康狀態(tài)的組合，導(dǎo)致膿毒癥臨床表現(xiàn)差異大。?癥狀體征?感染一般癥狀體征：發(fā)熱或低體溫、全身不適。?特定感染部位癥狀：咳嗽、排尿困難、紅斑等。?急性器官功能障礙癥狀：意識(shí)混亂、少尿、呼吸困難等。三、考慮膿毒癥的情形出現(xiàn)嚴(yán)重感染或急性器官功能障礙，且無明確非感染性原因。感染患者需尋找急性器官功能障礙的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，感染患者中精神狀態(tài)改變、低血壓和呼吸急促高度提示膿毒癥，但無這些體征也不能排除。即使無發(fā)熱或局部感染跡象，若存在精神狀態(tài)改變、低血壓、呼吸困難，或慢性疾病急性惡化（如糖尿病酮癥酸中毒、失代償期肝硬化），也應(yīng)考慮膿毒癥。四、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增多或減少超過10%的未成熟粒細(xì)胞高血糖肌酐和乳酸水平升高五、臨床評(píng)估要點(diǎn)評(píng)估內(nèi)容：確認(rèn)感染部位和原因，評(píng)估器官功能和灌注情況。檢測(cè)方法常用檢測(cè)：影像學(xué)檢查、微生物培養(yǎng)、抗原檢測(cè)（如鏈球菌和軍團(tuán)菌抗原測(cè)試）、多重聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）病原體檢測(cè)板（根據(jù)懷疑感染部位選擇）。美國(guó)雖有3種商業(yè)分子診斷測(cè)試可確定膿毒癥可能性，但未納入常規(guī)實(shí)踐。所有患者建議進(jìn)行乳酸測(cè)量，以排查隱匿性灌注不足。管理04一、膿毒癥管理要點(diǎn)?核心管理方向：膿毒癥管理聚焦于感染控制、灌注恢復(fù)和器官支持。免疫穩(wěn)態(tài)恢復(fù)雖為目標(biāo)之一，但目前處于研究階段，尚未納入臨床常規(guī)管理。?重點(diǎn)治療原則?感染控制：是膿毒癥管理的重要環(huán)節(jié)。?灌注恢復(fù)：恢復(fù)機(jī)體灌注對(duì)膿毒癥患者至關(guān)重要，關(guān)乎患者預(yù)后，相關(guān)治療原則將詳細(xì)闡述。?器官支持：針對(duì)出現(xiàn)功能障礙的器官進(jìn)行支持治療，維持器官功能穩(wěn)定。二、感染控制?抗菌治療?適用范圍與啟動(dòng)時(shí)機(jī)：適用于細(xì)菌、真菌、部分寄生蟲和病毒引發(fā)的膿毒癥感染鑒于延遲治療會(huì)增加死亡率（尤其休克患者），需及時(shí)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性治療。二、感染控制?抗菌治療?方案制定依據(jù)：依據(jù)疑似感染部位、當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)、不典型或耐藥生物風(fēng)險(xiǎn)因素，覆蓋最可能病原體同時(shí)結(jié)合患者風(fēng)險(xiǎn)特征，如既往病原體培養(yǎng)及敏感性、特殊感染傾向條件、接觸不典型病原體社會(huì)史、體征癥狀及診斷數(shù)據(jù)曾接觸醫(yī)療系統(tǒng)且有抗生素暴露的患者，感染耐藥菌風(fēng)險(xiǎn)高，需更廣泛初始覆蓋，避免對(duì)非感染相關(guān)病原體過度治療。二、感染控制?抗菌治療?治療調(diào)整與療程：隨診斷信息完善，縮小抗菌范圍至已識(shí)別病原體，去除不必要耐藥菌覆蓋治療時(shí)長(zhǎng)依感染部位、類型及臨床反應(yīng)確定，傾向短療程。三、充分灌注的恢復(fù)?液體復(fù)蘇?治療方法：對(duì)低血壓或灌注不足（如乳酸升高）患者，及時(shí)恢復(fù)灌注關(guān)鍵靜脈輸注晶體液是糾正血管內(nèi)血容量不足、恢復(fù)前負(fù)荷的首選多數(shù)成年患者初始液體量建議為30毫升/公斤，分次快速輸注（成人每次250-1000毫升），并監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)。前瞻性實(shí)施含30毫升/公斤液體快速輸注的復(fù)蘇包，可改善膿毒癥患者生存率。?三、充分灌注的恢復(fù)?血管加壓藥物治療?藥物選擇與目標(biāo)：初始液體給藥后仍嚴(yán)重或持續(xù)低血壓，需靜脈血管加壓藥物去甲腎上腺素為首選，可通過中心靜脈通路或高質(zhì)量外周靜脈導(dǎo)管給予，監(jiān)測(cè)滲漏指南建議平均動(dòng)脈壓（MAP）目標(biāo)先設(shè)為65mmHg，但部分患者60-65mmHg的較低目標(biāo)也可能安全。?三、充分灌注的恢復(fù)?血管加壓藥物治療?指導(dǎo)指標(biāo)：乳酸水平和毛細(xì)血管再充盈時(shí)間可輔助指導(dǎo)復(fù)蘇和血管加壓藥物劑量選擇，以降低血清乳酸水平為目標(biāo)復(fù)蘇、毛細(xì)血管再充盈導(dǎo)向復(fù)蘇均與降低死亡率相關(guān)。?三、充分灌注的恢復(fù)?輔助治療?糖皮質(zhì)激素：持續(xù)血管加壓藥物支持患者，可考慮“應(yīng)激劑量”糖皮質(zhì)激素（氫化可的松每日200毫克，伴或不伴氟氫可的松），雖薈萃分析對(duì)降低死亡率結(jié)論不一，但可減少休克、機(jī)械通氣時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)病房停留時(shí)間，氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松可能更優(yōu)，醫(yī)生需權(quán)衡休克嚴(yán)重程度與藥物不良事件風(fēng)險(xiǎn)

。?加壓素：去甲腎上腺素需求不斷增加的患者，建議添加加壓素以節(jié)省兒茶酚胺暴露量，其添加劑量閾值尚在研究中。?三、充分灌注的恢復(fù)?其他注意事項(xiàng)：經(jīng)抗菌藥物、液體和血管加壓藥物治療后臨床仍惡化的患者，需重新評(píng)估感染控制，考慮是否需更廣泛抗菌藥物、影像學(xué)研究或源控制干預(yù)措施?；謴?fù)與長(zhǎng)期結(jié)果

05一、不同人群的長(zhǎng)期健康損害?老年人：膿毒癥住院會(huì)致使老年人出現(xiàn)新的功能限制，像不能獨(dú)立洗澡、穿衣等日?；顒?dòng)受限同時(shí)，中度至重度認(rèn)知障礙發(fā)生率從住院前的6.1%大幅上升至住院后的16.7%。?兒童：兒童患膿毒癥后，長(zhǎng)期并發(fā)癥較為普遍。針對(duì)389名膿毒性休克兒童的前瞻性隊(duì)列研究顯示，一年后，35%的存活兒童仍未恢復(fù)到患病前的健康相關(guān)生活質(zhì)量水平。二、對(duì)工作能力的影響因膿毒癥導(dǎo)致長(zhǎng)期健康受損，許多患病前有工作的患者難以重返工作崗位。挪威在2010-2021年對(duì)12,260名膿毒癥住院幸存者的研究表明，6個(gè)月后，仍有40%的人未能返回工作崗位。三、后續(xù)健康風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者即便病情消退，在后續(xù)數(shù)月到數(shù)年時(shí)間里，面臨健康狀況進(jìn)一步惡化、再次入院風(fēng)險(xiǎn)增加以及死亡率上升的情況，且這些不良結(jié)果不能單純用年齡或患病前已存在的基礎(chǔ)疾病來解釋。對(duì)膿毒癥幸存者的縱向研究發(fā)現(xiàn)，三分之二的參與者體內(nèi)持續(xù)存在炎癥和免疫抑制標(biāo)記物的激活，這種狀態(tài)與全因死亡率的增加密切相關(guān)，暗示免疫系統(tǒng)無法恢復(fù)正常穩(wěn)態(tài)可能是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)感染或慢性病進(jìn)展的潛在原因。四、康復(fù)干預(yù)措施目前尚無特效的膿毒癥康復(fù)靶向療法，但包含初級(jí)保健隨訪和積極癥狀評(píng)估等內(nèi)容的多成分干預(yù)措施，已被證實(shí)能夠有效改善患者的生存率。爭(zhēng)議領(lǐng)域或不確定性及未來研究方向06一、診斷方面爭(zhēng)議與不確定性：膿毒癥定義為宿主對(duì)感染失調(diào)反應(yīng)導(dǎo)致的急性器官功能障礙綜合征，但缺乏對(duì)失調(diào)宿主反應(yīng)的精確界定，也無確診測(cè)試實(shí)時(shí)確認(rèn)和表征感染能力有限，大量疑似膿毒癥患者存在誤診，且部分患者無法明確感染原因基于蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄組的膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具雖已獲批，但使用效果尚不明確。?未來研究方向：深入研究失調(diào)宿主反應(yīng)機(jī)制，開發(fā)更精準(zhǔn)的診斷測(cè)試測(cè)試新工具在臨床工作流程中的應(yīng)用效果及其對(duì)患者結(jié)果的影響。二、膿毒癥亞型方面爭(zhēng)議與不確定性：膿毒癥異質(zhì)性阻礙臨床前研究和靶向療法開發(fā)，雖已發(fā)現(xiàn)多種新亞型且在臨床試驗(yàn)事后分析中發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)差異，但尚未將這些發(fā)現(xiàn)有效轉(zhuǎn)化為床邊管理改進(jìn)措施。?未來研究方向：進(jìn)一步研究不同亞型的特征和機(jī)制，推動(dòng)亞型分類在臨床床邊管理中的實(shí)際應(yīng)用，提升治療針對(duì)性。三、治療效果異質(zhì)性方面爭(zhēng)議與不確定性：臨床試驗(yàn)得出的平均治療效果難以反映個(gè)體患者情況，目前缺乏前瞻性試驗(yàn)測(cè)試基于個(gè)體治療效果的臨床決策支持，以指導(dǎo)臨床管理。?未來研究方向：開展前瞻性試驗(yàn)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)預(yù)測(cè)個(gè)體患者治療效果，開發(fā)有效的臨床決策支持系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。四、靶向治