免疫細(xì)胞靶點(diǎn)“破局戰(zhàn)”：從抗體到CAR-T自免疾病治療的3大技術(shù)突破

免疫細(xì)胞靶點(diǎn)“破局戰(zhàn)”：從抗體到CAR-T，自免疾病治療的3大技術(shù)突破引言人體免疫系統(tǒng)組成了一個(gè)嚴(yán)密調(diào)控的“網(wǎng)絡(luò)”，時(shí)刻檢測(cè)著外來(lái)病原體，并將其與自身抗原區(qū)分開(kāi)來(lái)。但免疫系統(tǒng)也可能會(huì)被“策反”，錯(cuò)誤的攻擊我們自身，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。目前已知的自免疾病超過(guò)100種，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥等。自免疾病的病因尚未完全明確，涉及多種免疫細(xì)胞，尤其是B細(xì)胞和T細(xì)胞。越來(lái)越多的研究表明，B細(xì)胞在自免疾病中并非“單純”的旁觀者，而是積極的參與者。如今，靶向CD20、CD19、BAFF等蛋白的B細(xì)胞耗竭，已用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等。義翹神州旨在為藥物研發(fā)和生物標(biāo)志物分析提供高質(zhì)量的工具，推動(dòng)自免疾病靶向開(kāi)發(fā)和早期檢測(cè)進(jìn)展，點(diǎn)擊圖片立即咨詢(xún)?cè)斍榕c報(bào)價(jià)！B細(xì)胞在自免疾病中的作用B細(xì)胞和T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的核心組成部分，在生物體的一生中，由骨髓中的造血干細(xì)胞祖細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生。B細(xì)胞的主要功能是產(chǎn)生抗體。活化的B細(xì)胞在淋巴結(jié)和脾臟中分化為抗體分泌細(xì)胞（ASCs）。病理狀態(tài)下，ASCs分泌的自身抗體通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路、引發(fā)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥及消耗特定類(lèi)型細(xì)胞，引發(fā)自免疾病。B細(xì)胞在自免疾病生理學(xué)的多重作用，使其成為一系列自免疾病的靶點(diǎn)。B細(xì)胞可以產(chǎn)生多種影響自免疾病的細(xì)胞因子，如IL-6、TNF、IFNγ等。除CD20外，不同表面抗原，如CD19、BCMA、CD38、BAFF，在B細(xì)胞譜系的特定亞群表達(dá)。因此，B細(xì)胞在自免疾病發(fā)揮重要作用。不同細(xì)胞表面抗原在不同B細(xì)胞譜系表達(dá)示意圖（源自文獻(xiàn)：doi:10.3389/fimmu.2020.00762）B細(xì)胞耗竭：撐起自免疾病“半邊天”通過(guò)B細(xì)胞機(jī)制來(lái)干預(yù)疾病的療法統(tǒng)稱(chēng)為：B細(xì)胞耗竭療法（BCDT）！BCDT用于自免疾病治療已有20多年的歷史，始于雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體成為可能之時(shí)。1997年，首個(gè)抗CD20單抗利妥昔（Rituximab）獲批上市，但直到2006年才首次獲批用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。如今，多種B細(xì)胞耗竭藥物已用于臨床或正在開(kāi)發(fā)中，如抗體藥、CAR-T、TCE、ADC、小分子抑制劑等。此外，抗CD38單抗靶向漿細(xì)胞，旨在改進(jìn)和優(yōu)化B細(xì)胞耗竭的治療策略。B細(xì)胞耗竭療法（源自文獻(xiàn)：doi:10.3389/fimmu.2023.1322546）接下來(lái)，我們將對(duì)單克隆抗體、雙特異性抗體和CAR-T這3大類(lèi)B細(xì)胞耗竭技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。1、單克隆抗體抗體與B細(xì)胞表面表達(dá)的抗原、配體或受體結(jié)合，抑制與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖或凋亡機(jī)制相關(guān)的信號(hào)通路。比如抗體與CD20結(jié)合，使Ca2+濃度發(fā)生變化，進(jìn)而控制B細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡。除了通過(guò)抑制信號(hào)傳導(dǎo)直接誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡外，單抗可通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性（CDC）、抗體依賴(lài)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）等間接清除靶細(xì)胞。單抗耗竭B細(xì)胞的作用機(jī)制（以Rituximab為例，源自文獻(xiàn)：doi:10.1038/s41584-024-01210-9）熱門(mén)抗體研究進(jìn)展！CD20、CD19、CD22、CD38、BAFFCD20CD20幾乎在B細(xì)胞發(fā)育的全過(guò)程均有表達(dá)，除前B細(xì)胞、漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞階段。靶向CD20的抗體應(yīng)用最廣泛，已被證明在多種自身免疫性疾病中都有活性。現(xiàn)有CD20單抗可分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型能使CD20易位或聚集到脂筏，Ⅱ型則不具備這種能力。Ⅰ型抗體Rituximab屬于嵌合鼠/人源單抗，已被批準(zhǔn)用于多種自免疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉芽腫性多血管炎、尋常型天皰瘡等。但其鼠源有時(shí)會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，因此人源化或全人源抗體應(yīng)用潛力更大。新型靶向CD20的奧法妥木單抗（Ofatumumab）和奧瑞利珠單抗（Ocrelizumab）分別于2009年和2017年被FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化癥。與Rituximab相比，Ofatumumab優(yōu)化了CDC作用，而Ocrelizumab具有增強(qiáng)的ADCC作用。Ⅱ型抗體可通過(guò)溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡直接殺傷細(xì)胞。全人源化抗CD20奧濱尤妥珠單抗（Obinutuzumab）在Fc區(qū)的天冬酰胺297處進(jìn)行糖基化改造，對(duì)FcγRIIIa的結(jié)合親和力更高，增強(qiáng)ADCC作用，目前正在開(kāi)展針對(duì)自免疾病的臨床研究。另一款抗CD20單抗Ublituximab同樣經(jīng)過(guò)糖基化改造增強(qiáng)ADCC，已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥。CD19人源化抗CD19單抗依奈利珠（Inebilizumab）已被FDA批準(zhǔn)用于一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自免疾?。阂暽窠?jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。然而另一款CD19抗體在SLE患者中未達(dá)到臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。可能抗CD19單抗在自免疾病中的效果不如靶向CD19的CAR-T細(xì)胞吧。CD22依帕珠單抗（Epratuzumab）是靶向CD22的人源化單抗，抑制B細(xì)胞亞群的激活和分化，但B細(xì)胞數(shù)量不會(huì)顯著減少。臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示Epratuzumab在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中效果良好。CD38CD38是B細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞表面的重要生物標(biāo)志物，具有細(xì)胞黏附、遷移及酶活性。CD38是原發(fā)性膜性腎?。≒MN）、IgA腎?。↖gAN）、SLE等自免疾病的潛力靶點(diǎn)。已獲批上市的Daratumumab和Isatuximab正在積極拓展自免賽道，后來(lái)者Felzartamab和Mezagitamab正在進(jìn)行臨床研究。BAFFBAFF（也稱(chēng)為T(mén)NFSF13B、CD257）屬于腫瘤壞死因子（TNF）配體家族成員，有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式。BAFF受體有3種：TNFRSF13B/TACI、TNFRSF17/BCMA、TNFRSF13C/BAFFR。通過(guò)與其受體的結(jié)合在B細(xì)胞的存活和增殖及自身免疫性B細(xì)胞的選擇方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前，用于治療SLE的有BAFF單抗貝利尤（Belimumab）和靶向BAFF和APRIL雙靶點(diǎn)的融合蛋白類(lèi)藥物泰它西普（Telitacicept）。靶向BAFF-R的Ianalumumab單抗正在用于開(kāi)發(fā)治療SLE、干燥綜合征等自免疾病。雙特異性抗體雙特異性抗體可通過(guò)同時(shí)識(shí)別和結(jié)合兩種不同的抗原或抗原表位，提高療效和安全性。T細(xì)胞銜接器（TCE）雙抗在自免疾病領(lǐng)域備受關(guān)注，一方面是TCE雙抗可以更直接有效的清除B細(xì)胞，另一方面則是更能滿(mǎn)足自免疾病的臨床需求?，F(xiàn)階段自免疾病主要圍繞控制癥狀、減少炎癥和延緩疾病進(jìn)展為主，并不是完全清除所有的異常細(xì)胞，TCE雙抗正好有這方面的優(yōu)勢(shì)。已獲批的B細(xì)胞耗竭TCE有靶向CD19xCD3的Blinatumomab，靶向CD20xCD3的Mosunetuzumab、Glofitamab、Epcoritamab等，用于白血病或淋巴瘤，自免疾病的研究尚處于臨床階段。TCE作用機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi:10.3389/fimmu.2024.1454747）CAR-T以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T已用于復(fù)發(fā)和/或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤，在SLE和其他自免疾病中的應(yīng)用已取得令人信服的早期結(jié)果。CAR-T用于自免的主要思路是消滅產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞或漿細(xì)胞。在CAR-T治療中，CD19常用于B淋巴細(xì)胞瘤，BCMA用于多發(fā)性骨髓瘤，而在自免疾病中，這兩個(gè)靶點(diǎn)均可以。研究發(fā)現(xiàn)與僅靶向CD19的CAR相比，同時(shí)靶向CD19和BCMA的雙子CAR在自免領(lǐng)域可能更勝一籌。目前有5款靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法值得期待，分別為：CD19NEX-T通過(guò)激活CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)，釋放炎癥細(xì)胞因子和其他化學(xué)物質(zhì)來(lái)破壞目標(biāo)B細(xì)胞。用于治療SLE，被BMS視為優(yōu)先項(xiàng)目，希望“突破免疫介導(dǎo)疾病的新邊界”。臨床Ⅰ期結(jié)果顯示3名隨訪至少6個(gè)月的SLE患者能夠停止所有其他治療，且沒(méi)有出現(xiàn)新的疾病活動(dòng)跡象。CD19KYV-101清除功能失調(diào)的免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)患者的“免疫重置”，獨(dú)特之處在于其避免了細(xì)胞因子綜合征，并提高耐受性。Kyverna正在進(jìn)行僵人綜合征（SPS）、重癥肌無(wú)力和狼瘡性腎炎3種疾病的臨床研究，預(yù)計(jì)在2025年中期完成SPS的II期試驗(yàn)入組。CD19CTX112“現(xiàn)貨型”同種異體CAR-T，同時(shí)對(duì)TRAC、B2M、TGFBR2和ZC3H12A基因進(jìn)行敲除以增強(qiáng)效力。CRISPRTherapeutics正在評(píng)估CTX112在多種自身免疫性疾病中的潛力，如系統(tǒng)性硬化癥和炎癥性肌病。CD19obe-cel全稱(chēng)obecabtageneautoleucel，可實(shí)現(xiàn)快速抗原解離，無(wú)需REMS（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估緩解策略）。obe-cel已獲得FDA批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。Autolus正在開(kāi)展用于治療晚期SLE的Ⅰ期研究。CD19CABA-201包含4-1BB結(jié)構(gòu)域。Cabaletta正在評(píng)估其在多種自免疾病中的臨床結(jié)果，如SLE、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無(wú)力等。總之，隨著免疫系統(tǒng)研究的不斷深入，惡性腫瘤與自身免疫性疾病之間的聯(lián)系愈加緊密。利用腫瘤藥物研發(fā)成果治療自免疾病也富有成效，如近來(lái)CAR-T在自免領(lǐng)域的數(shù)據(jù)讓我們看到深度B細(xì)胞耗竭療法發(fā)潛力。未來(lái)還有望開(kāi)發(fā)更多免疫細(xì)胞的靶點(diǎn)療法。?義翹神州自免疾病研究解決方案?義翹神州提供全面的自身免疫性疾病解決方案，產(chǎn)品可用于近50種自免疾病的研究，包括靶點(diǎn)試劑，如靶點(diǎn)蛋白、細(xì)胞因子和激酶，同時(shí)還提供用于生物標(biāo)志物研究的試劑。義翹神州旨在為藥物研發(fā)提供和生物標(biāo)志物分析提供高質(zhì)量的工具，推動(dòng)自免疾病靶向開(kāi)發(fā)和早期檢測(cè)進(jìn)展。免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專(zhuān)注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】Lee,D.S.W.,Rojas,O.L.&Gommerman,J.L.Bcelldepletiontherapiesinautoimmunedisease:advancesandmechanisticinsights.NatRevDrugDiscov,2021./10.1038/s41573-020-00092-2

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