肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素及其診治策略進(jìn)展2025

肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素及其診治策略進(jìn)展2025肝內(nèi)膽管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)是一種原發(fā)性即使經(jīng)RO切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍為50%~79%[1]。如何應(yīng)對(duì)ICC術(shù)后復(fù)一、ICC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素合并肝硬化、腫瘤體積大、多灶性、血管侵犯、腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)侵犯、特定形態(tài)學(xué)分型(腫塊形成型和導(dǎo)管周?chē)?rùn)型)等是ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。Chan等[3]報(bào)告了160例術(shù)后復(fù)發(fā)ICC的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括特定形態(tài)學(xué)分型(除導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)型外，其他類(lèi)型均為復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素)、腫瘤最大徑(>5cm)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯等。Doussot等[4]的研究結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，Yuan等[5]的研究指出，飲酒是ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(HR=4.64,P=0.007)。Zhang等[6]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA19-9≥236U/ml是ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而Zhang等7]和Meng等[8亦發(fā)現(xiàn)，術(shù)前癌胚抗原和CA125升高也與復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)。對(duì)于極早期復(fù)發(fā)型ICC,Tsilimigras等[9]認(rèn)為種族、腫瘤體積大、多發(fā)病灶、有年齡較大則屬于保護(hù)因素。部分風(fēng)險(xiǎn)因素被合并肝硬化(HR=1.91,P=0.001)、腫瘤最大徑(HR=1.53,P=0.002)、多發(fā)病灶(HR=1.34,P=0.04)二、ICC的復(fù)發(fā)模式種模式。肝內(nèi)復(fù)發(fā)指在手術(shù)切緣附近或肝內(nèi)其發(fā)指在肝外組織或器官出現(xiàn)復(fù)發(fā)灶(包括淋巴結(jié)在內(nèi)),肝內(nèi)-肝外復(fù)發(fā)則(53%~59.8%),其次為肝內(nèi)-肝外復(fù)發(fā)(25.7%~32%)和肝外復(fù)發(fā) (14.5%~15%)[2,10]。根據(jù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)的時(shí)間，ICC術(shù)后復(fù)發(fā)可分為極早期復(fù)發(fā)、早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)。國(guó)際主流觀點(diǎn)是將術(shù)后2年內(nèi)是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)作為ICC早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)的劃分標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步將術(shù)后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的復(fù)發(fā)稱(chēng)為極早期復(fù)發(fā)[6,9,,11]。一項(xiàng)針對(duì)ICC的國(guó)際多中心研究40%[6]。不同復(fù)發(fā)類(lèi)型的ICC具有獨(dú)特的生物學(xué)特性，并導(dǎo)致不同的預(yù)差。Zhang等[6]對(duì)685例術(shù)后復(fù)發(fā)的ICC患者的預(yù)后進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，早期復(fù)發(fā)組ICC的中位生存期短于晚期復(fù)發(fā)組(10個(gè)月比18個(gè)月，P=0.029),且淋巴結(jié)侵犯和微血管侵犯的比例更高(21.7%比11.7%,P=0.009;28.7%比20.0%,P=0年生存率低于非極早期復(fù)發(fā)組(8.9%比59.7%),死亡風(fēng)險(xiǎn)是其5.77有差異化的疾病進(jìn)展特征。有研究數(shù)據(jù)顯示型為主[6]。另有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，早期復(fù)發(fā)型ICC中82.7%表現(xiàn)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，而晚期復(fù)發(fā)型ICC中61.1%呈現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移特征[4]。盡管現(xiàn)有研其結(jié)論仍需多中心大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。FGFR、IDH1/2、KRAS、SMAD4等基因變異通過(guò)干擾DNA修復(fù)、表觀遺傳調(diào)控及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)ICC細(xì)胞惡性進(jìn)展[11]。在蛋白調(diào)控CD90、DKK1、PRR11、MMP9、TGF-β1及EpCAM的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了膽管癌細(xì)胞增殖與侵襲能力，促進(jìn)血管、淋巴管侵犯及術(shù)后轉(zhuǎn)移[13。上三、ICC復(fù)發(fā)結(jié)局的預(yù)測(cè)ICC術(shù)后復(fù)發(fā)結(jié)局的預(yù)測(cè)一直是臨床研究Bagante等[15]基于14個(gè)國(guó)際中心897例根治性切除術(shù)后ICC患者的survival,DFS)的列線圖模型。該列線圖模型納入了病灶數(shù)量、形態(tài)學(xué)類(lèi)型、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、病理學(xué)分級(jí)等5個(gè)常見(jiàn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)效能評(píng)估顯示，約2/3的復(fù)發(fā)ICC患者可被準(zhǔn)確識(shí)別，但仍有1/3患者多不具備上述5種常見(jiàn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，這表明目前我們對(duì)ICC復(fù)發(fā)相關(guān)驅(qū)動(dòng)因素的認(rèn)識(shí)仍存在局限性。Doussot等[4]納入更多復(fù)發(fā)相關(guān)的風(fēng)測(cè)模型。術(shù)前指標(biāo)模型將患者分為低復(fù)發(fā)風(fēng)示，高風(fēng)險(xiǎn)組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是低風(fēng)險(xiǎn)組的2.17倍(95%CI:1.74~2.72,P<0.001);術(shù)后指標(biāo)模型則將患者分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)組，其中高風(fēng)險(xiǎn)組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別是中風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的1.9倍(95%CI:1.41~2.47,P<0.001)和2.99倍(95%Cl:2.08~4.31,P<0.001)。Tsilimigras等[9]亦構(gòu)建了基于術(shù)前和術(shù)后指標(biāo)的邏輯回歸模型，用于預(yù)測(cè)極早期復(fù)面，Chen等[12]提出了基于放射組循環(huán)RNA,建立了膽管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)工具，顯示出較高的靈四、ICC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群的臨床干預(yù)策略(一)接受規(guī)范的新輔助治療新輔助治療指在術(shù)前針對(duì)原發(fā)灶及潛在轉(zhuǎn)移要目的是縮小病灶體積、消除可能存在的微原發(fā)病灶的降期，提高RO切除率、控制淋巴結(jié)和周?chē)芮址福€可以殺傷原發(fā)病灶周?chē)灰装l(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶或蔓延至肝臟外的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，較多，但專(zhuān)門(mén)針對(duì)ICC的研究相對(duì)有限。一項(xiàng)前瞻性研究納入了22例具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)特征的ICC患者(腫瘤最大徑>5cm、多發(fā)病灶、淋巴結(jié)或血管侵犯),結(jié)果顯示，新輔助化療的疾病控制率達(dá)到了90%,中位無(wú)病生存時(shí)間為7.1個(gè)月，總體生存時(shí)間為24個(gè)月[18]。此外，一項(xiàng)正在進(jìn)行中的二期臨床試驗(yàn)(NCT05265208)希望評(píng)估選擇性?xún)?nèi)放療聯(lián)合卡培他濱在ICC新輔助治療中的效果。然而，目前關(guān)于ICC新輔助治療最佳適應(yīng)人群、治療時(shí)機(jī)、方案選擇及療程等關(guān)鍵問(wèn)(二)堅(jiān)持高頻率的術(shù)后全面隨訪見(jiàn)，即術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后2~5年每6個(gè)月隨訪1次，5年后每年隨訪1次[1]。隨訪內(nèi)容包括全身體檢、影像學(xué)檢查(肺部平對(duì)于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)特征的患者(如淋巴結(jié)陽(yáng)性、切緣陽(yáng)性、血管侵犯、多灶性等),應(yīng)采用更為積極的監(jiān)測(cè)策略，如提高隨訪頻次、實(shí)施基因檢測(cè)等。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)的指南提出，對(duì)高(三)術(shù)后常規(guī)行輔助化療改善其總體預(yù)后[21-22]。我們團(tuán)隊(duì)牽頭國(guó)內(nèi)10家中心對(duì)ICC患者術(shù)后輔體生存時(shí)間(32.2個(gè)月比18.0個(gè)月，P=0.003)和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(18.0個(gè)月比10.0個(gè)月，P=0.001)均優(yōu)于未接受輔助化療組[23]。因此，對(duì)和替吉奧等19]。五、ICC復(fù)發(fā)后的治療策略(一)符合手術(shù)指征的復(fù)發(fā)病例首選再切除手術(shù)為嚴(yán)格?，F(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，復(fù)發(fā)后再切除可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，接受再切除的復(fù)發(fā)ICC患者的中位生存時(shí)間為26.1個(gè)月，優(yōu)于動(dòng)脈灌注治療組的9.6個(gè)月。Bartsch等[24]的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)，再切除患患者的治療結(jié)果，中位總體生存時(shí)間達(dá)65.2個(gè)月，從再切除時(shí)計(jì)算的中位生存時(shí)間為36.8個(gè)月，顯示出極為顯著的臨床獲益[26]。然而，復(fù)發(fā)次手術(shù)肝實(shí)質(zhì)切除較少的患者(如局部切除或左肝切除)更適合再切除，切除的范圍無(wú)關(guān)，只要技術(shù)上可行，術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間>3個(gè)月者均可考慮再切除[24]。單發(fā)腫瘤是再切除的適應(yīng)證，而多灶性腫瘤患者易在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，需經(jīng)MDT綜合評(píng)估后決定是否手術(shù)[2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常被視為再切除的禁忌證[28]?？傮w而言，技術(shù)上夠、腫瘤負(fù)荷較低、術(shù)后至復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間長(zhǎng)、(二)對(duì)不符合手術(shù)指征的復(fù)發(fā)性ICC患者采用綜合治療期復(fù)發(fā)、終末期肝功能不全等),應(yīng)采用包括系統(tǒng)治療、局部治療和支持在系統(tǒng)治療方面，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)的雙藥化療仍是基石方為16.8個(gè)月[2]。隨著分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，IDH1突變、FGFR2融合等靶點(diǎn)陽(yáng)性的患者可從特異性靶向抑制劑中獲益。2023年ASCO報(bào)道的三期ClarIDHy研究結(jié)果證實(shí)，IDH1抑制劑艾伏尼布可改善IDH1突變臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，確立了免疫治療聯(lián)合GC方案作為新一線方案[31]。周儉教授團(tuán)隊(duì)在新一線方利單抗+侖伐替尼+吉西他濱+奧沙利鉑的“三聯(lián)四藥”方案，使晚期ICC患者的中位生存期達(dá)到22.5個(gè)月[32]。在局部治療方面，射頻消融radiationtherapy,SBRT)、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterialchemoembolization,TACE)等技術(shù)在ICC復(fù)發(fā)后治療中發(fā)揮重要作用。RFA有助于延長(zhǎng)復(fù)發(fā)后ICC患者的生存時(shí)間，尤其適合腫瘤最大徑≤2cm及術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間>12個(gè)月的人群[33]。雖有研究結(jié)果顯示，TACE證[2]。有研究結(jié)果表明，RFA序貫GC方案的聯(lián)合治療模式較單純化療可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性ICC患者的生存時(shí)間，中位生存時(shí)間達(dá)28.6個(gè)月[34]。一項(xiàng)關(guān)于SBRT治療復(fù)發(fā)性ICC的系統(tǒng)綜述顯示，226例患者的中位生存時(shí)間為13.6個(gè)月，證實(shí)了SBRT的可行性和有效性[35]。對(duì)于進(jìn)展至終采取姑息性治療，包括對(duì)癥治療和支持治療等，六、總結(jié)及展望測(cè)模型識(shí)別高危人群，并針對(duì)該部分人群實(shí)明確適宜接受手術(shù)治療的人群。對(duì)于不適合再切除的療方案發(fā)揮著不可替代的作用。系統(tǒng)治療、局部案各具特點(diǎn)、各有側(cè)重，需根據(jù)患者的實(shí)際不斷完善復(fù)發(fā)患者的診療策略