《結(jié)腸癌的治療進(jìn)展》課件

結(jié)腸癌的治療進(jìn)展多學(xué)科綜合治療模式不斷發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的個(gè)體化治療方案目錄結(jié)腸癌概述定義、流行病學(xué)和篩查傳統(tǒng)治療方法手術(shù)、化療和放療靶向與免疫治療精準(zhǔn)醫(yī)療和新興治療未來(lái)展望結(jié)腸癌概述定義起源于結(jié)腸黏膜上皮的惡性腫瘤流行病學(xué)全球第三大常見(jiàn)惡性腫瘤趨勢(shì)發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)結(jié)腸癌的發(fā)病率180萬(wàn)全球新發(fā)每年新發(fā)病例數(shù)55萬(wàn)中國(guó)新發(fā)中國(guó)每年新發(fā)病例3位發(fā)病率排名在所有惡性腫瘤中排名年齡分布變化2000年2010年2020年結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素遺傳因素家族性腺瘤病、Lynch綜合征飲食習(xí)慣高脂肪、低纖維、紅肉過(guò)量生活方式吸煙、飲酒、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)結(jié)腸癌的早期癥狀排便改變便秘與腹瀉交替、大便變細(xì)腹部不適腹痛、腹脹、排便不盡感全身癥狀體重減輕、貧血、乏力結(jié)腸癌的篩查篩查方法糞便隱血試驗(yàn)結(jié)腸鏡檢查CT結(jié)腸成像糞便DNA檢測(cè)篩查建議普通人群：45-75歲高危人群：40歲或提前5-10年結(jié)腸鏡：每10年一次FIT測(cè)試：每年一次傳統(tǒng)治療方法概述手術(shù)治療根治性切除是治愈的基礎(chǔ)化學(xué)治療術(shù)前、術(shù)后及晚期治療放射治療局部控制與降期治療手術(shù)治療開(kāi)放手術(shù)傳統(tǒng)手術(shù)入路適用于復(fù)雜病例恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)腹腔鏡手術(shù)微創(chuàng)治療術(shù)后恢復(fù)快并發(fā)癥少腫瘤學(xué)效果相當(dāng)微創(chuàng)手術(shù)的進(jìn)展腹腔鏡手術(shù)多孔微創(chuàng)，恢復(fù)快單孔腹腔鏡美觀，傷口更小機(jī)器人手術(shù)精準(zhǔn)度高，適合復(fù)雜手術(shù)經(jīng)自然腔道手術(shù)無(wú)外部疤痕，恢復(fù)更快化療藥物藥物類(lèi)型代表藥物主要不良反應(yīng)氟尿嘧啶類(lèi)5-FU、卡培他濱腹瀉、手足綜合征鉑類(lèi)奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑伊立替康腹瀉、骨髓抑制放射治療技術(shù)常規(guī)放療二維放療技術(shù)三維適形放療精準(zhǔn)定位，減少副作用調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)更好保護(hù)正常組織體部立體定向放療高精度、大劑量靶向治療概述靶向治療原理針對(duì)特定分子靶點(diǎn)阻斷腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)精準(zhǔn)打擊腫瘤弱點(diǎn)主要靶點(diǎn)EGFR信號(hào)通路VEGF血管生成BRAF突變HER2擴(kuò)增KRAS突變抗血管生成藥物貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、阿柏西普、瑞戈非尼抑制腫瘤血管形成，阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)EGFR抑制劑西妥昔單抗嵌合型單克隆抗體帕尼單抗全人源化單克隆抗體適用人群RAS/BRAF野生型患者主要不良反應(yīng)皮疹、腹瀉、低鎂血癥BRAF抑制劑恩考拉非尼美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于BRAFV600E突變維莫非尼臨床研究中，單藥效果有限聯(lián)合策略BRAF+MEK+EGFR三藥聯(lián)合耐藥機(jī)制反饋激活MAPK通路KRAS抑制劑Sotorasib首個(gè)獲批KRASG12C抑制劑針對(duì)KRASG12C突變亞型美國(guó)FDA獲批用于肺癌Adagrasib特異性結(jié)合KRASG12C結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中有望成為新的治療選擇HER2靶向藥物檢測(cè)IHC/FISH確認(rèn)HER2擴(kuò)增治療曲妥珠單抗+帕妥珠單抗效果客觀緩解率約30-40%適用人群約5%結(jié)腸癌患者HER2陽(yáng)性多靶點(diǎn)抑制劑瑞戈非尼抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等呋喹替尼中國(guó)研發(fā)的VEGFR抑制劑TAS-102復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療應(yīng)用時(shí)機(jī)多線治療后的晚期患者免疫治療概述免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制CAR-T細(xì)胞療法基因修飾T細(xì)胞識(shí)別腫瘤癌癥疫苗激活免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞PD-1/PD-L1抑制劑帕博利珠單抗FDA批準(zhǔn)用于dMMR/MSI-H納武利尤單抗FDA批準(zhǔn)聯(lián)合伊匹單抗使用適用人群約4-5%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌CTLA-4抑制劑伊匹單抗人源化抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合應(yīng)用與PD-1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)用于dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌毒性免疫相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高免疫治療聯(lián)合策略雙免疫聯(lián)合PD-1+CTLA-4抑制CheckMate-142研究緩解率提高至55%免疫+化療增強(qiáng)免疫原性適用于pMMR/MSS型KEYNOTE-177研究免疫+靶向PD-1+抗血管生成改變腫瘤微環(huán)境IMbrave150研究MSI-H/dMMR患者的免疫治療一線治療KEYNOTE-177：PFS顯著延長(zhǎng)療效顯著ORR43.8%，完全緩解率11%長(zhǎng)期獲益3年生存率超過(guò)70%治療新標(biāo)準(zhǔn)已成為指南推薦的一線治療精準(zhǔn)醫(yī)療概述基因測(cè)序NGS技術(shù)鑒定驅(qū)動(dòng)基因分子分型CMS1-4分型系統(tǒng)用藥指導(dǎo)基于分子特征選擇治療動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展常見(jiàn)基因突變RAS突變約40-50%，KRAS/NRAS1BRAF突變約8-10%，V600E為主2PIK3CA突變約15-20%，預(yù)后不良3HER2擴(kuò)增約5%，可靶向治療4MSI-H/dMMR約4-5%，免疫治療獲益5基因突變與治療選擇基因改變推薦治療臨床意義KRASG12CSotorasib/Adagrasib臨床試驗(yàn)中BRAFV600E恩考拉非尼+西妥昔單抗FDA批準(zhǔn)HER2擴(kuò)增曲妥珠單抗+帕妥珠單抗NCCN推薦MSI-H/dMMRPD-1/CTLA-4抑制劑一線治療液體活檢技術(shù)ctDNA檢測(cè)無(wú)創(chuàng)獲取腫瘤基因信息2CTC分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞特征分析臨床應(yīng)用早期診斷、治療監(jiān)測(cè)、耐藥機(jī)制新興治療方法肝轉(zhuǎn)移治療射頻消融、Y90微球局部治療立體定向放療、粒子植入菌群治療糞菌移植、益生菌細(xì)胞治療TIL、CAR-T肝動(dòng)脈灌注化療技術(shù)原理肝轉(zhuǎn)移瘤主要血供來(lái)自肝動(dòng)脈高濃度藥物直接到達(dá)腫瘤首過(guò)效應(yīng)增強(qiáng)藥物利用率臨床應(yīng)用難治性肝轉(zhuǎn)移多發(fā)肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合系統(tǒng)性化療放射性粒子植入Y90微球選擇性內(nèi)放射治療碘125粒子CT引導(dǎo)下植入腫瘤內(nèi)適應(yīng)癥化療失敗的肝轉(zhuǎn)移灶療效局部控制率可達(dá)70-90%局部消融治療射頻消融射頻電流產(chǎn)生熱量破壞腫瘤微波消融微波能量加熱組織至凝固壞死冷凍消融極低溫凍結(jié)腫瘤組織不可切除肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)量≤3個(gè)，直徑≤3cm效果最佳質(zhì)子束放療技術(shù)優(yōu)勢(shì)布拉格峰效應(yīng)精準(zhǔn)定位腫瘤正常組織劑量低減少放療副作用適應(yīng)癥靠近重要器官的腫瘤需要大劑量放療既往接受過(guò)放療復(fù)發(fā)性病灶腸道菌群與結(jié)腸癌治療微生物組研究腸道菌群組成與結(jié)腸癌相關(guān)糞菌移植重建有益菌群增強(qiáng)免疫治療特定菌群提高免疫治療效果臨床應(yīng)用多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行新型TIL療法腫瘤組織獲取手術(shù)或活檢獲取新鮮腫瘤TIL分離擴(kuò)增體外培養(yǎng)增殖數(shù)千倍預(yù)處理淋巴細(xì)胞清除性化療回輸大量活化TIL回輸患者體內(nèi)CEA靶向CAR-T細(xì)胞治療1靶點(diǎn)選擇CEA在90%結(jié)腸癌表達(dá)2CAR構(gòu)建工程化T細(xì)胞識(shí)別CEA抗原3臨床試驗(yàn)I期試驗(yàn)顯示初步活性4挑戰(zhàn)實(shí)體瘤微環(huán)境抑制CAR-T功能聯(lián)合治療策略1免疫+靶向改變微環(huán)境促進(jìn)免疫反應(yīng)化療+靶向增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用放療+免疫吸引效應(yīng)增強(qiáng)免疫識(shí)別三氟尿苷/替匹拉西+貝伐珠單抗TAS-102第三代氟尿嘧啶類(lèi)藥物貝伐珠單抗抗VEGF單克隆抗體SUNLIGHT研究總生存期延長(zhǎng)3.3個(gè)月輔助治療優(yōu)化3-6高危II期輔助化療療程3-6III期CAPOX/FOLFOX療程12.9%3年DFS提高IDEA研究結(jié)果圍手術(shù)期治療術(shù)前評(píng)估MDT團(tuán)隊(duì)討論治療策略新輔助治療降期、提高R0切除率手術(shù)治療根治性切除是治愈基礎(chǔ)輔助治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)全程管理模式MDT討論多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同決策個(gè)體化治療基于分子特征定制方案動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA監(jiān)測(cè)微小殘留3長(zhǎng)期隨訪規(guī)范隨訪發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)臨床試驗(yàn)進(jìn)展國(guó)際多中心研究覆蓋全球中國(guó)參與國(guó)際臨床試驗(yàn)數(shù)量增加多項(xiàng)原創(chuàng)性研究取得突破BESPOKECRC研究術(shù)后ctDNA檢測(cè)鑒定微小殘留病灶ctDNA陽(yáng)性強(qiáng)化輔助治療ctDNA陰性標(biāo)準(zhǔn)輔助治療動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)治療調(diào)整CheckMate-649中國(guó)亞組數(shù)據(jù)3年OS(%)中位OS(月)結(jié)直腸癌免疫治療新進(jìn)展dMMR一線免疫KEYNOTE-177:PFS提高8.3個(gè)月pMMR探索免疫+抗血管+化療三聯(lián)新型檢查點(diǎn)TIGIT、LAG-3抑制劑個(gè)體化策略基于腫瘤微環(huán)境分型NF-kB誘導(dǎo)激酶(NIK)研究信號(hào)通路非經(jīng)典N(xiāo)F-kB通路關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子作用機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移靶向藥物NIK抑制劑開(kāi)發(fā)中MAPK通路靶向治療KRAS-G12CSotorasib、AdagrasibBRAF-V600E恩考拉非尼、DabrafenibMEK抑制曲美替尼、Binimetinib耐藥機(jī)制反饋激活、旁路激活生活質(zhì)量改善副作用管理惡心嘔吐腹瀉骨髓抑制神經(jīng)毒性支持治療疼痛控制腸造口護(hù)理營(yíng)養(yǎng)支持心理干預(yù)營(yíng)養(yǎng)支持個(gè)體化飲食針對(duì)化療副作用調(diào)整飲食蛋白質(zhì)補(bǔ)充保持肌肉質(zhì)量營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑維生素、微量元素腸道功能重建益生菌調(diào)節(jié)微生態(tài)心理健康管理患者教育疾病知識(shí)科普支持小組同伴支持與經(jīng)驗(yàn)分享心理干預(yù)認(rèn)知行為療法、正念減壓家庭輔導(dǎo)提高照護(hù)者支持能力康復(fù)治療術(shù)后早期促進(jìn)腸蠕動(dòng)、防止粘連功能鍛煉骨盆底肌肉訓(xùn)練體能恢復(fù)有氧運(yùn)動(dòng)、力量訓(xùn)練生活方式改變健康飲食、戒煙限酒臨床實(shí)踐指南更新NCCN指南免疫治療進(jìn)入一線推薦中國(guó)指南結(jié)合國(guó)情的本土化推薦ESMO指南分子檢測(cè)與精準(zhǔn)治療強(qiáng)調(diào)治療決策支持系統(tǒng)大數(shù)據(jù)分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)挖掘AI輔助決策預(yù)測(cè)治療反應(yīng)與預(yù)后個(gè)體化推薦基于患者特征優(yōu)化方案3醫(yī)生終決AI輔助下的醫(yī)生決策未來(lái)研究方向耐藥機(jī)制克服治療耐藥新靶點(diǎn)Notch、Wnt、Hippo通路聯(lián)合策略優(yōu)化聯(lián)合方案預(yù)測(cè)標(biāo)志物精準(zhǔn)篩選獲益人群早期篩查新技術(shù)多組學(xué)檢測(cè)基因組、蛋白組、代謝組聯(lián)合分析液體活檢血液中cfDNA、CTCs、外泌體檢測(cè)人工智能輔助AI增強(qiáng)內(nèi)鏡診斷移動(dòng)醫(yī)療便攜式檢測(cè)設(shè)備個(gè)體化預(yù)防策略1基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分2生活方式干預(yù)飲食調(diào)整、運(yùn)動(dòng)處方化學(xué)預(yù)防阿司匹林、COX-2抑制劑