《病原性真菌》課件2

病原性真菌探索微觀世界中的致病生物課程目標(biāo)掌握真菌基本特性了解形態(tài)結(jié)構(gòu)和生活史特點(diǎn)理解致病機(jī)制分析真菌如何引起人體感染熟悉診療方法掌握鑒別診斷和治療原則了解預(yù)防策略真菌的基本特征真核生物具有完整細(xì)胞核和細(xì)胞器異養(yǎng)營(yíng)養(yǎng)不能合成有機(jī)物，需外源性營(yíng)養(yǎng)繁殖方式多樣可進(jìn)行有性和無(wú)性繁殖菌絲體構(gòu)造多數(shù)由菌絲組成菌絲體真菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)胞壁主要由幾丁質(zhì)和葡聚糖組成細(xì)胞膜含有麥角固醇，是抗真菌藥物靶點(diǎn)細(xì)胞核含有遺傳物質(zhì)細(xì)胞器線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器齊全真菌的分類1酵母菌單細(xì)胞，出芽生殖2絲狀真菌多細(xì)胞，形成菌絲3二形性真菌環(huán)境中為絲狀，體內(nèi)為酵母型4高等真菌形成大型子實(shí)體病原性真菌的定義定義特征能夠侵入人體組織并引起疾病的真菌適應(yīng)人體環(huán)境，能抵抗宿主防御機(jī)制分類方式按感染部位：淺部、皮下、深部真菌按致病性：專性致病菌、條件致病菌重要性免疫低下人群危害嚴(yán)重導(dǎo)致生命威脅，治療困難病原性真菌的致病機(jī)制分泌酶類分泌蛋白酶、脂肪酶等降解宿主組織毒素產(chǎn)生釋放內(nèi)毒素和外毒素?fù)p傷宿主細(xì)胞免疫逃避改變表面抗原，抵抗吞噬作用生物膜形成形成生物膜保護(hù)真菌避免被清除真菌感染的類型淺部真菌感染皮膚、毛發(fā)、指甲等角質(zhì)組織感染皮下真菌感染皮下組織感染，常由外傷引起深部真菌感染內(nèi)臟器官感染，可全身播散真菌過敏性疾病由真菌抗原引起的超敏反應(yīng)淺部真菌感染概述10-20%人群感染率全球約10-20%人群曾患皮膚真菌病3類主要病原體皮膚癬菌、酵母菌、癬菌90%治愈率規(guī)范治療下大多可治愈皮膚癬菌形態(tài)特征多細(xì)胞菌絲，有節(jié)，分支致病特點(diǎn)分泌角蛋白酶分解角質(zhì)層實(shí)驗(yàn)室鑒定顯微鏡檢查，真菌培養(yǎng)主要種屬須毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬頭癬病原體須毛癬菌屬、小孢子菌屬臨床表現(xiàn)頭皮紅斑、脫發(fā)、瘙癢治療方法口服特比萘芬、伊曲康唑高危人群兒童是主要感染群體體癬須毛癬菌須癬毛菌小孢子菌其他足癬1水皰型趾間水皰，劇烈瘙癢2角化型足底皮膚增厚，干燥脫屑3糜爛型趾間糜爛，滲液，疼痛4復(fù)合型多種類型混合表現(xiàn)甲癬念珠菌屬200+物種數(shù)量超過200個(gè)種，僅20余種致病1號(hào)臨床地位最常見條件致病真菌45%菌血癥比例念珠菌在真菌血癥中占比最高40%死亡率侵襲性感染死亡率高口腔念珠菌病假膜型白色膜狀物覆蓋，易擦除紅斑型口腔黏膜彌漫性紅斑增生型白色斑塊，不易擦除外陰陰道念珠菌病流行病學(xué)75%女性一生至少感染一次臨床表現(xiàn)外陰瘙癢灼痛，白色豆渣樣分泌物發(fā)病因素抗生素使用，妊娠，糖尿病治療方法局部抗真菌藥物，嚴(yán)重者口服藥皮下組織真菌病概述特點(diǎn)侵犯皮下組織、筋膜和肌肉感染途徑多由外傷接種，少數(shù)經(jīng)呼吸道地域分布主要在熱帶和亞熱帶地區(qū)流行主要病種孢子絲菌病、著色真菌病、菌球病孢子絲菌病感染途徑植物刺傷，土壤接觸臨床表現(xiàn)淋巴型，固定型，播散型3病原體球形孢子絲菌（分枝孢子絲菌復(fù)合體）治療碘化鉀溶液，伊曲康唑著色真菌病病原體著色芽生菌科真菌感染途徑皮膚創(chuàng)傷接種臨床表現(xiàn)疣狀增生性皮損，呈黑色或褐色組織特征組織中可見分隔孢子深部真菌病概述嚴(yán)重性致死率高，治療困難常見部位肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)高危人群免疫抑制患者，HIV感染者治療難點(diǎn)診斷遲緩，藥物毒性大，耐藥性增加肺孢子菌病病原體肺孢子菌現(xiàn)歸類為真菌，無(wú)法體外培養(yǎng)易感人群艾滋病患者器官移植者長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇者臨床表現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難干咳低氧血癥組織胞漿菌病分布特點(diǎn)美洲流行，鳥類和蝙蝠糞便中富集感染途徑吸入孢子，引起原發(fā)性肺部感染臨床類型急性肺部型、慢性肺部型、播散型診斷方法組織病理、培養(yǎng)、抗原檢測(cè)球孢子菌病隱球菌病主要表現(xiàn)隱球菌腦膜炎，頭痛，發(fā)熱，意識(shí)障礙實(shí)驗(yàn)室診斷腦脊液墨汁染色，抗原檢測(cè)治療方案兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，氟康唑維持傳染源鴿子糞便含有大量隱球菌曲霉菌病過敏性哮喘，過敏性支氣管肺曲霉病2定植型肺部空洞內(nèi)形成真菌球侵襲型免疫抑制患者，高死亡率毛霉菌病真菌毒素概述來(lái)源污染農(nóng)作物的真菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物健康危害致癌、致畸、免疫抑制常見污染物谷物、堅(jiān)果、水果管控策略制定限量標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)測(cè)與預(yù)防黃曲霉毒素赭曲霉毒素產(chǎn)毒菌種赭曲霉、青霉菌污染食品谷物、咖啡豆、葡萄酒毒性作用腎毒性可能致癌免疫抑制鐮刀菌毒素脫氧雪腐鐮刀菌烯醇引起急性胃腸炎玉米赤霉烯酮類雌激素作用伏馬菌素神經(jīng)毒性，可能致癌真菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷直接檢查顯微鏡檢查，氫氧化鉀制片培養(yǎng)鑒定特殊培養(yǎng)基分離培養(yǎng)免疫學(xué)檢測(cè)抗原檢測(cè)，抗體檢測(cè)分子生物學(xué)PCR，測(cè)序，質(zhì)譜分析真菌培養(yǎng)技術(shù)常用培養(yǎng)基沙氏瓊脂馬鈴薯葡萄糖瓊脂玉米粉瓊脂培養(yǎng)條件25-28℃培養(yǎng)需氧環(huán)境培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)鑒定方法菌落形態(tài)觀察顯微形態(tài)學(xué)特征生化實(shí)驗(yàn)真菌顯微鏡檢查真菌血清學(xué)檢查1抗原檢測(cè)檢測(cè)真菌細(xì)胞壁成分，如葡聚糖、半乳甘露聚糖抗體檢測(cè)免疫擴(kuò)散，免疫電泳，酶聯(lián)免疫皮膚試驗(yàn)組胞漿菌素試驗(yàn)，球孢子菌素試驗(yàn)乳膠凝集快速檢測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原真菌分子生物學(xué)檢測(cè)PCR技術(shù)擴(kuò)增真菌特異性DNA序列測(cè)序分析ITS區(qū)域測(cè)序，系統(tǒng)發(fā)育分析芯片技術(shù)多種真菌同時(shí)檢測(cè)質(zhì)譜分析MALDI-TOF質(zhì)譜快速鑒定抗真菌藥物概述作用靶點(diǎn)細(xì)胞膜、細(xì)胞壁、DNA合成用藥途徑全身、局部、口服、靜脈給藥主要分類多烯類、唑類、烯丙胺類、棘白菌素類耐藥問題耐藥性增加，治療選擇有限兩性霉素B作用機(jī)制與麥角固醇結(jié)合形成孔道增加細(xì)胞膜通透性臨床應(yīng)用侵襲性真菌病首選藥物適用多種深部真菌感染不良反應(yīng)腎毒性輸注相關(guān)反應(yīng)電解質(zhì)紊亂氟胞嘧啶1作用機(jī)制干擾DNA和RNA合成2抗菌譜念珠菌、隱球菌3臨床應(yīng)用與兩性霉素B聯(lián)合用于隱球菌腦膜炎4主要不良反應(yīng)骨髓抑制，肝功能損害咪唑類抗真菌藥代表藥物咪康唑、克霉唑、酮康唑作用機(jī)制抑制麥角固醇合成適應(yīng)癥皮膚、黏膜真菌感染用藥途徑外用為主，部分可口服不良反應(yīng)局部刺激，口服可致肝毒性三唑類抗真菌藥烯丙胺類抗真菌藥代表藥物特比萘芬、萘替芬作用機(jī)制抑制角鯊烯環(huán)氧化酶阻斷麥角固醇合成臨床應(yīng)用皮膚癬菌病首選藥物甲癬治療特別有效棘白菌素類抗真菌藥作用機(jī)制抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶抗菌譜念珠菌、曲霉菌，無(wú)肺孢子菌活性代表藥物卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈安全性肝毒性低，與唑類交叉耐藥少抗真菌藥物耐藥性耐藥發(fā)生率臨床分離株耐藥性逐年增加耐藥機(jī)制靶點(diǎn)突變，外排泵過表達(dá)，替代途徑激活3常見耐藥菌種耐藥白色念珠菌，耐藥煙曲霉應(yīng)對(duì)策略藥敏試驗(yàn)，聯(lián)合用藥，新藥開發(fā)真菌感染的預(yù)防個(gè)人衛(wèi)生保持皮膚干燥，避免共用個(gè)人物品預(yù)防性用藥高危人群接受抗真菌藥物預(yù)防環(huán)境控制降低濕度，減少真菌孢子傳播食品安全防止食品霉變，儲(chǔ)存食物得當(dāng)醫(yī)院內(nèi)真菌感染的控制環(huán)境監(jiān)測(cè)定期空氣采樣，監(jiān)測(cè)環(huán)境真菌水平空氣凈化高效空氣過濾系統(tǒng)，層流潔凈病房醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)規(guī)范操作流程，提高感染意識(shí)高?；颊吖芾矸e極預(yù)防，早期識(shí)別和治療免疫缺陷患者的真菌感染防控4預(yù)防性用藥氟康唑預(yù)防念珠菌，泊沙康唑預(yù)防曲霉菌飲食管理低菌飲食，避免生食和霉變食物定期監(jiān)測(cè)血清抗原檢測(cè)，早期識(shí)別感染疫苗接種研究中的真菌疫苗可能提供保護(hù)真菌疫苗研究進(jìn)展1滅活疫苗全細(xì)胞滅活或裂解物2亞單位疫苗純化的細(xì)胞壁成分或蛋白3減毒活疫苗基因工程修飾的減毒菌株4mRNA疫苗編碼真菌抗原的mRNA新發(fā)病原性真菌耳念珠菌多重耐藥，院內(nèi)傳播格特隱球菌感染健康人群，高致死率鐮刀菌屬日益增多的人類感染真菌的一體化健康概念人類健康真菌感染與抗性動(dòng)物健康獸用真菌病與傳播植物健康作物真菌病害環(huán)境健康生態(tài)系統(tǒng)中的真菌角色真菌與人類微生物組定義人體共生真菌的總和微生物組的重要組成部分分布皮膚口腔腸道陰道研究意義影響免疫平衡與多種疾病相關(guān)為治療提供新思路真菌與環(huán)境生態(tài)角色分解者共生體病原體環(huán)境影響碳循環(huán)土壤肥力植物健康生物技術(shù)應(yīng)用生物修復(fù)生物燃料酶工業(yè)真菌與氣候變化真菌感染病例氣溫升高(°C)真菌感染的流行病學(xué)150萬(wàn)年死亡數(shù)全球每年死于真菌感染人數(shù)10億感染人數(shù)皮膚真菌病年患病人數(shù)47%增長(zhǎng)率侵襲性真菌病10年增長(zhǎng)比例3倍住院延長(zhǎng)真菌感染使住院時(shí)間延長(zhǎng)比例真菌感染的全球分布中國(guó)病原性真菌研究現(xiàn)狀研究方向分子流行病學(xué)，耐藥機(jī)制，新藥研發(fā)研究網(wǎng)絡(luò)中國(guó)侵襲性真菌感染監(jiān)測(cè)網(wǎng)面臨挑戰(zhàn)檢測(cè)技術(shù)落后，診斷率低，專業(yè)人才缺乏發(fā)展方向規(guī)范化實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，快速診斷技術(shù)推廣真菌感染診療的挑戰(zhàn)1診斷困難臨床表現(xiàn)不典型，實(shí)驗(yàn)室檢查敏感性低2治療受限抗真菌藥物種類少，毒副作用大耐藥問題耐藥株比例上升，治療選擇有限宿主因素免疫功能低下患者增多，治療復(fù)雜未來(lái)研究方向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基于基因組學(xué)的個(gè)體化治療