川威在心內(nèi)科應(yīng)用課件

天津紅日藥業(yè)川威天津紅日藥業(yè)·川威事業(yè)部2007年12月川威在心內(nèi)科應(yīng)用內(nèi)容一、Rho介紹。二、在心內(nèi)科的應(yīng)用。三、與競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品對(duì)比。四、川威在其他領(lǐng)域的研究五、用法用量。六、禁忌癥。川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho抑制劑在心內(nèi)科中的應(yīng)用前景川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威—鹽酸法舒地爾注射液鹽酸法舒地爾Fasudil為5-異喹啉磺酰胺衍生物。國(guó)際上唯一一個(gè)已經(jīng)上市的Rho激酶抑制劑以逐漸成為全世界學(xué)者對(duì)于心腦血管及其他疾病新的研究熱點(diǎn)?！Cl川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威—法舒地爾的歷史1984年化合物專利，AsahiKaseiPharmaCorporation。專利于2004年到期。1995年在法舒地爾注射液（Eril）日本上市川威于2001年由天津紅日藥業(yè)聯(lián)合天津藥物研究院立項(xiàng)。同年獲得國(guó)家科技部科技型企業(yè)創(chuàng)新基金支持。2004年5月得到國(guó)家西藥二類新藥證書，過渡期4年2005年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)乙類目錄。川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶抑制劑不同的Rho激酶抑制劑的對(duì)各種激酶的抑制情況〔IC50(μM)〕激酶HA-1077

H-1152P

Y-27632ROK

0.158

0.0120

0.162AuroraA

100

0.745

>100GSK3α

>100

60.7

50.0AMPK

100

100

>100IKKα

100

>100

>100CK2

>100

>100

>100Erk1

>100

>100

>100P38α

>100

100

>100JNK1α1

>100

>100

>100MKK4

100

16.9

>100Abl

>100

7.77

>100Src

>100

3.06

>100EGFR

>100

50.0

100川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho－ROK信號(hào)通路功能主要調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白合成和降解、移動(dòng)、收縮等參予細(xì)胞的基本生命過程細(xì)胞遷移細(xì)胞增殖細(xì)胞存活Rho圖片川威在心內(nèi)科應(yīng)用Ras蛋白癌基因

1976年從勞斯肉瘤病毒中分離得到了第一個(gè)能使細(xì)胞癌變的基因（取肉瘤sarcoma的縮寫，sac基因），人們稱這種基因?yàn)榘┗颍╫ncogenes）Ras

人類的第一個(gè)癌基因是1982年美國(guó)科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞中找到的，因?yàn)樗拖惹耙呀?jīng)獲得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同，故命名為ras基因（取鼠肉瘤ratsarcoma的縮寫，ras基因）。川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho蛋白屬于Ras超家族，Rashomologous的縮寫小的GTP酶，兩種存在形態(tài)Rho-GDPRho-GTP川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶的主要致病機(jī)制肌球蛋白輕鏈磷酸酶纖溶酶原激活物抑制劑－1磷脂酰肌醇－3激酶川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho家族成員及其底物Rho家族成員RhoA、RhoB、RhoC、Cdc42、TC10、TCL、Chp、Wrch-1、Rac1、

Rac2、Rac3、RhoG、Rac1b、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、RhoD、Rif、RhoH/TTFRhoB、TB1、RhoBTB2、Miro-1底物（效應(yīng)因子）ROCKI、ROCKII、mDia、PRK1/2PKN、Rhoteckin、Rhophillin、Kinectin、CitronKinase、MBS、p76RBE、PKCepsilon、DBltranscriptionfactor川威在心內(nèi)科應(yīng)用ROK（Rhokinase）及其分布ROKα（或ROCKII,Rho-associatedcoiled-coil-containingproteinkinaseII）及ROKβ（ROCKI）結(jié)構(gòu)十分相似，分子量均為160kDa。在哺乳動(dòng)物的大多數(shù)組織內(nèi)均有表達(dá)，一般以無活性形態(tài)存在于胞漿內(nèi)，在激活后轉(zhuǎn)移到胞膜處起作用。ROCKI及ROCKII氨基酸序列65％相同，激酶區(qū)相似性92％。含高度保守的富含半胱氨酸/組氨酸區(qū)域，與RhoA,RhoB及RhoC結(jié)合，Rho結(jié)合區(qū)包含30AAs。ROCKII主要在腦內(nèi)表達(dá)，而ROCKI主要在非神經(jīng)元組織表達(dá)，包括心臟、肺、骨骼肌等。川威在心內(nèi)科應(yīng)用

Rho激酶研究進(jìn)展?

Confirmedinhumans人體實(shí)驗(yàn)確認(rèn)

?

Confirmedinanimalmodels動(dòng)物模型確認(rèn)VSMChypercontraction血管平滑肌細(xì)胞過收縮Cerebralvasospasm神經(jīng)外科腦血管痙攣Coronaryvasospasm冠狀動(dòng)脈血管痙攣Hypertension高血壓Pulmonaryhypertension肺動(dòng)脈高壓Suddendeath猝死?????????Arterioscleroticdiseases動(dòng)脈粥樣硬化病變Angina絞痛Myocardialinfarction高膽固醇心肌梗死Restenosis再狹窄Stroke休克Hypertensivevasculardisease原發(fā)性高血壓Heartfailure心功能衰竭Cardiacallograftvasulopathy心臟移植物血管病變Veingraftdisease靜脈內(nèi)膜增生???????????OtherSMCdisorders其他平滑肌細(xì)胞痙攣Bronchialasthma支氣管哮喘Glaucoma青光眼??Others其他Osteoporosis骨質(zhì)增生Erectiledysfunction勃起障礙Cancers癌癥???HiroakiShimokawa,AkiraTakeshita,Rho-KinaseIsanImportantTherapeuticTargetinCardiovascularMedicine,ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:1767-1775.)川威在心內(nèi)科應(yīng)用歷年fasudil臨床研究論文統(tǒng)計(jì)分析

年份發(fā)表篇數(shù)概述

200512心肌保護(hù)、心絞痛、冠脈痙攣、腦保護(hù)

20046腦缺血、腦保護(hù)、心肌缺血、冠脈痙攣

20035腦血管痙攣、腦缺血、冠脈痙攣

20024腦血管痙攣、腦缺血

20019腦血管痙攣

20003腦血管痙攣

19994腦血管痙攣

19984腦血流

19971腦血流

19961腦灌注

19931腦灌注

川威在心內(nèi)科應(yīng)用阻斷Rho激酶系統(tǒng)的作用機(jī)制血管痙攣發(fā)生神經(jīng)元細(xì)胞軸突損傷炎癥反應(yīng)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生catMBSRhoPeffectorRho-kinaseRhocatMBSATPADPPiInactiveactiveMLCMLCPATPADPPi促進(jìn)降解減少合成降低肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化物積聚

川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在臨床中的應(yīng)用一、對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的文獻(xiàn)川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威—鹽酸法舒地爾在神經(jīng)科系統(tǒng)應(yīng)用腦血管痙攣蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后繼發(fā)血管痙攣SAH

各種介入手術(shù)中血管痙攣頑固性腦血管痙攣川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用總結(jié)對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)理一、抑制單核細(xì)胞內(nèi)皮下遷移。二、抑制纖溶酶原激活劑抑制物－1（PAI－1）的表達(dá)三、降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。使內(nèi)皮細(xì)胞正?；?、抑制血管平滑的細(xì)胞增生川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在臨床中的應(yīng)用二、對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣的擴(kuò)張作用川威在心內(nèi)科應(yīng)用法舒地爾fasudil相對(duì)傳統(tǒng)治療藥物具有更強(qiáng)擴(kuò)血管作用73.5對(duì)離體血管直徑擴(kuò)張比例(%)Takayasu,M.etal.ActaNeurochirWien1990,103(1~2):67~70川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶抑制劑

對(duì)穩(wěn)定性心絞痛患者血管的舒張作用11例穩(wěn)定性心絞痛患者和9例正常者行冠脈造影，先后靜脈給予硝酸甘油和法舒地爾，觀測(cè)對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的影響。顯示法舒地爾可以特異性擴(kuò)張狹窄部分的血管。血管管徑變化％01020305%22%P<0.05硝酸甘油200μgIV法舒地爾30mgVD對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄部位血管的舒張作用血管管徑變化％020406034%33%P>0.05硝酸甘油200μgIV法舒地爾30mgVD對(duì)冠狀動(dòng)脈無狹窄部位的血管舒張作用OtsukaT,etal.CircJ.2006;70(4):402-8.

川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶抑制劑

對(duì)穩(wěn)定性心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)耐量作用84例穩(wěn)定性心絞痛患者分為兩組，一組服用安慰劑，一組服法舒地爾(80mg/d)，8周后行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)證明法舒地爾可有效提高穩(wěn)定性心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)耐量運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間060120180P<0.01安慰劑法舒地爾8周44.0s172.1s運(yùn)動(dòng)至S-T段壓低的時(shí)間050100P<0.01安慰劑法舒地爾8周26.4s92.8s(s)(s)VicariRM,etal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1803-11.川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用RhO激酶抑制劑擴(kuò)張冠脈痙攣的機(jī)理川威抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使痙攣的血管擴(kuò)張川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在臨床中的應(yīng)用三、對(duì)冠脈內(nèi)膜增生的抑制作用川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶抑制劑

抑制豬冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)內(nèi)膜增生支架前支架后4周后對(duì)照法舒地爾川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶抑制劑

抑制豬冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)內(nèi)膜增生MatsumotoY,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24(1):181-6.

川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶與高血壓Rho激酶與高血壓病有關(guān)的證據(jù)：高血壓發(fā)病前Rho激酶活性增高血管反應(yīng)性增高與Rho激酶異常激活有關(guān)Rho激酶參與高血壓繼發(fā)性病變（動(dòng)脈硬化）可治療初期高血壓防治高血壓繼發(fā)性血管病變川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在臨床中的應(yīng)用四、川威在其它領(lǐng)域中的應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用二、對(duì)缺血性中風(fēng)的治療川威在心內(nèi)科應(yīng)用法舒地爾fasudil對(duì)于急性缺血性中風(fēng)臨床療效觀察國(guó)外的一項(xiàng)前瞻性雙盲臨床研究證實(shí)，48hr內(nèi)應(yīng)用鹽酸法舒地爾fasudil可顯著改善急性缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)功能及臨床結(jié)局。本臨床試驗(yàn)，選擇160例急性缺血性中風(fēng)的患者，發(fā)病后采用用Rho激酶抑制劑法舒地爾fasudil（60mg）或安慰劑進(jìn)行治療，治療時(shí)間窗為48hr,靜脈滴注60min以上，2次/日，療程14天。允許合并應(yīng)用其它輔助治療藥物如抗血小板聚集藥物、類固醇激素、低分子右旋糖酐及甘露醇等.禁止使用確證治療藥物奧扎格雷,依達(dá)拉奉,尿激酶及組織纖維蛋白溶酶原激活劑溶栓治療。治療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能，并評(píng)估發(fā)病1月后臨床結(jié)局。抑制骨架蛋白活化—改善腦灌注川威在心內(nèi)科應(yīng)用法舒地爾fasudil對(duì)于急性缺血性中風(fēng)臨床療效觀察Effectsoffasudilinacuteischemicstroke:resultsofaprospectiveplacebo-controlleddouble-blindtrial.JNeurolSci.2005Nov15;238(1-2):31-9.抑制骨架蛋白活化—改善腦灌注川威在心內(nèi)科應(yīng)用法舒地爾fasudil對(duì)于急性缺血性中風(fēng)臨床療效觀察Effectsoffasudilinacuteischemicstroke:resultsofaprospectiveplacebo-controlleddouble-blindtrial.JNeurolSci.2005Nov15;238(1-2):31-9.抑制骨架蛋白活化—改善腦灌注川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶抑制劑對(duì)急性缺血性腦卒中的作用國(guó)外的一項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)格，前瞻性、雙盲、對(duì)照臨床研究證實(shí)，48h內(nèi)應(yīng)用鹽酸法舒地爾可顯著改善急性腦栓塞患者的神經(jīng)功能及臨床結(jié)局。川威在心內(nèi)科應(yīng)用法舒地爾fasudil對(duì)于急性缺血性中風(fēng)臨床療效觀察結(jié)論：在急性腦卒中發(fā)病后48h內(nèi)應(yīng)用法舒地爾fasudil進(jìn)行治療可顯著改善患者的臨床結(jié)局。本研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾fasudil是治療缺血性腦卒中有效且安全的藥物。相同的實(shí)驗(yàn)在國(guó)內(nèi)第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2006年4月~11月，60例患者平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)使用法舒地爾fasudil是治療缺血性腦卒中同樣有效且安全。抑制骨架蛋白活化—改善腦灌注川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用減少腦梗死體積和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)－－中風(fēng)雜志Rho

激酶抑制劑對(duì)急性缺血性腦卒中的作用川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho

激酶抑制劑對(duì)急性缺血性腦卒中的作用增加局部腦血流量，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞NOS活性，減少梗死體積。－－－中風(fēng)雜志川威在心內(nèi)科應(yīng)用Rho激酶抑制劑可促進(jìn)軸突生長(zhǎng)。Rho激酶抑制劑對(duì)急性缺血性腦卒中的作用川威在心內(nèi)科應(yīng)用中國(guó)腦血管病防治指南腦血管病的治療方案一、改善腦循環(huán)二、腦保護(hù)三、抗腦水腫、降顱內(nèi)壓法舒地爾完全符合以上治療要求川威在心內(nèi)科應(yīng)用動(dòng)脈內(nèi)注射法舒地爾fasudil治療癥狀性腦血管痙攣球囊血管成形術(shù)或者動(dòng)脈內(nèi)血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用已經(jīng)部分成為一種標(biāo)準(zhǔn)治療程序。靜脈應(yīng)用鹽酸法舒地爾fasudil可緩解腦血管痙攣，早期用藥可預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生。動(dòng)脈內(nèi)注射法舒地爾fasudil15分鐘后顯著擴(kuò)張痙攣的腦血管并改善臨床癥狀，在造影中可獲得滿意的影像學(xué)改變，并且沒有動(dòng)脈內(nèi)注射鹽酸罌粟堿的并發(fā)癥。表明動(dòng)脈內(nèi)注射法舒地爾fasudil可能是治療癥狀性腦血管痙攣的一種新的安全有效方法。川威在心內(nèi)科應(yīng)用動(dòng)脈內(nèi)注射法舒地爾fasudil治療癥狀性腦血管痙攣Fasudil注射前,顯示血管嚴(yán)重痙攣60mgFasudil注射后,顯示痙攣減輕

球囊擴(kuò)張后，痙攣血管進(jìn)一步擴(kuò)張采用動(dòng)脈內(nèi)注射鹽酸法舒地爾治療癥狀性腦血管痙攣.（待發(fā)表）胡錦清林東沈建康王懿趙衛(wèi)國(guó);上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科川威在心內(nèi)科應(yīng)用川威在心內(nèi)科應(yīng)用Fasudil能顯著降低破裂腦動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入治療后的腦血管痙攣的發(fā)生率動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用能立即改善腦血管痙攣神經(jīng)有了Fasudil，CVS期并不是介入的禁忌癥Fasudil有預(yù)防和治療CVS的雙重功效，而Nimodipine在CVS出現(xiàn)后作用有限應(yīng)當(dāng)盡早應(yīng)用，本組出現(xiàn)CVS的大多數(shù)為3-10天轉(zhuǎn)到我院的2次出血患者川威在心內(nèi)科應(yīng)用重在預(yù)防（清除血性腦脊液以及早期應(yīng)用預(yù)防CVS藥物）如果腦血管痙攣已經(jīng)全面啟動(dòng)，單純的靜脈內(nèi)應(yīng)用效果有限，應(yīng)當(dāng)采用動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用甚至球囊擴(kuò)張痙攣的動(dòng)脈應(yīng)當(dāng)結(jié)合腦脊液引流手段，包括腰大池、腦池引流，有效地清除血性腦脊液能降低腦血管痙攣的