《疾病成因與病變機制》課件

疾病成因與病變機制探索疾病形成的根本原因與發(fā)展過程理解病理變化如何導(dǎo)致臨床癥狀分析多因素相互作用對健康的影響導(dǎo)言：疾病的本質(zhì)病理改變細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)與功能異常平衡失調(diào)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞多層次變化分子→細(xì)胞→組織→器官→系統(tǒng)病因?qū)W概述1定義研究引起疾病的各種因素及作用機制2意義為疾病預(yù)防和治療提供理論基礎(chǔ)3發(fā)展歷程從單因素到多因素、網(wǎng)絡(luò)化研究模式病因的分類4生物因素病原微生物、寄生蟲物理因素機械力、溫度、輻射化學(xué)因素毒物、藥物、環(huán)境污染物遺傳因素基因突變、染色體異常心理社會因素壓力、情緒、生活方式內(nèi)因與外因的相互作用外部因素環(huán)境、病原體、有害物質(zhì)機體狀態(tài)免疫功能、代謝能力、遺傳背景相互作用協(xié)同效應(yīng)或拮抗作用疾病表現(xiàn)不同個體差異性反應(yīng)生物學(xué)因素病原體類型細(xì)菌和病毒真菌和寄生蟲朊病毒致病方式直接侵襲損傷毒素產(chǎn)生免疫反應(yīng)激活影響因素毒力和數(shù)量宿主抵抗力感染部位病原微生物：細(xì)菌分類特點革蘭陽性菌與陰性菌需氧菌與厭氧菌形態(tài)多樣：球菌、桿菌、螺旋菌致病因素內(nèi)毒素：脂多糖外毒素：蛋白質(zhì)毒素侵襲性酶類代表性疾病肺炎：肺炎鏈球菌結(jié)核：結(jié)核分枝桿菌胃炎：幽門螺桿菌病原微生物：病毒1特殊病毒朊病毒、巨型病毒2復(fù)制機制吸附→侵入→合成→組裝→釋放3分類DNA病毒、RNA病毒4基本特征非細(xì)胞結(jié)構(gòu)、專性細(xì)胞內(nèi)寄生病原微生物：真菌和寄生蟲真菌機會性感染常見皮膚、黏膜和深部感染寄生蟲包括原蟲和蠕蟲全球范圍內(nèi)廣泛分布預(yù)防措施個人衛(wèi)生與環(huán)境管理食品安全與飲水處理物理因素溫度因素高溫?zé)齻?、低溫凍傷輻射損傷電離輻射、紫外線機械力壓力、摩擦、撞擊其他物理因素噪聲、振動、電流化學(xué)因素化學(xué)因素多樣性廣泛暴露途徑：吸入、食入、皮膚接觸毒性取決于劑量、時間、個體敏感性社會心理因素精神應(yīng)激工作壓力、生活變故神經(jīng)內(nèi)分泌改變應(yīng)激激素分泌增加免疫功能改變抵抗力下降疾病發(fā)生心身疾病、免疫紊亂遺傳因素20,000+人類基因總數(shù)編碼蛋白質(zhì)及調(diào)控元件7,000+已知遺傳病單基因、多基因疾病0.1%個體間DNA差異導(dǎo)致疾病易感性不同免疫因素抗原刺激病原體、異物識別免疫細(xì)胞活化T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞效應(yīng)分子產(chǎn)生抗體、細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)平衡保護(hù)與損傷年齡和性別因素年齡相關(guān)新生兒：器官發(fā)育不完善兒童：免疫系統(tǒng)發(fā)育中老年：功能儲備減退性別相關(guān)解剖差異：生殖系統(tǒng)疾病激素影響：內(nèi)分泌相關(guān)疾病基因差異：X染色體相關(guān)疾病環(huán)境因素物理環(huán)境空氣質(zhì)量、水質(zhì)、噪聲、輻射生物環(huán)境病原體分布、傳播媒介社會環(huán)境人口密度、衛(wèi)生條件、醫(yī)療資源氣候因素氣溫變化、濕度、大氣壓力職業(yè)因素粉塵暴露塵肺病、矽肺化學(xué)物質(zhì)中毒、致癌作用工效學(xué)因素肌肉骨骼疾病生活方式因素不良生活方式相關(guān)疾病改善建議吸煙肺癌、COPD戒煙酗酒肝硬化、胰腺炎限制飲酒缺乏運動肥胖、糖尿病規(guī)律鍛煉高鹽高脂飲食高血壓、冠心病均衡飲食病因?qū)W研究方法實驗室研究體外細(xì)胞實驗、動物模型流行病學(xué)研究病例對照、隊列研究3分子生物學(xué)技術(shù)基因測序、蛋白質(zhì)組學(xué)生物信息學(xué)分析大數(shù)據(jù)挖掘、模型預(yù)測發(fā)病機制概述1臨床表現(xiàn)癥狀與體征2器官功能改變結(jié)構(gòu)異常與功能失調(diào)3細(xì)胞病理變化損傷、壞死、適應(yīng)性改變4分子水平異?；?、蛋白質(zhì)、代謝物改變細(xì)胞損傷機制能量代謝障礙線粒體功能障礙ATP合成減少Na?-K?泵功能障礙鈣穩(wěn)態(tài)失衡細(xì)胞內(nèi)鈣超載鈣依賴性酶激活細(xì)胞骨架破壞膜結(jié)構(gòu)破壞脂質(zhì)過氧化膜通透性增加細(xì)胞腫脹氧化應(yīng)激與自由基損傷活性氧生成超氧陰離子過氧化氫羥自由基生物大分子損傷DNA氧化損傷蛋白質(zhì)氧化脂質(zhì)過氧化細(xì)胞功能障礙線粒體功能受損DNA修復(fù)異常死亡信號激活細(xì)胞凋亡機制凋亡啟動死亡受體激活或線粒體通透性改變1信號傳導(dǎo)caspase級聯(lián)激活2執(zhí)行階段染色質(zhì)凝聚、DNA斷裂3清除階段凋亡小體形成、吞噬細(xì)胞清除4炎癥反應(yīng)機制血管反應(yīng)血管擴張、通透性增加細(xì)胞浸潤中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞遷移炎癥介質(zhì)釋放組胺、細(xì)胞因子、前列腺素組織修復(fù)細(xì)胞增殖、基質(zhì)重塑免疫反應(yīng)機制先天性免疫物理屏障吞噬細(xì)胞補體系統(tǒng)模式識別受體適應(yīng)性免疫T細(xì)胞免疫B細(xì)胞免疫抗原特異性免疫記憶免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫耐受免疫檢查點代謝紊亂機制代謝紊亂影響全身多系統(tǒng)各代謝通路相互關(guān)聯(lián)、影響基因-環(huán)境相互作用導(dǎo)致代謝異常內(nèi)分泌失調(diào)機制激素合成異常合成酶缺陷、前體不足分泌調(diào)節(jié)紊亂反饋機制異常、刺激過度靶器官敏感性改變受體數(shù)量減少、信號傳導(dǎo)障礙清除代謝異常肝腎功能不全、代謝酶缺陷基因突變與表觀遺傳學(xué)改變基因突變點突變、缺失、插入、重排表觀遺傳修飾DNA甲基化、組蛋白修飾非編碼RNA調(diào)控microRNA、長鏈非編碼RNA細(xì)胞命運決定基因表達(dá)譜改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常1受體水平異常過表達(dá)、突變、降解障礙2信號蛋白異常激酶活性改變、適配蛋白異常3轉(zhuǎn)錄因子異常DNA結(jié)合能力改變、輔因子缺乏4信號終止障礙磷酸酶功能異常、負(fù)反饋缺失組織修復(fù)與纖維化組織損傷細(xì)胞死亡、基質(zhì)破壞炎癥反應(yīng)炎癥細(xì)胞浸潤、細(xì)胞因子釋放纖維母細(xì)胞活化肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、ECM合成增加組織重塑修復(fù)與纖維化平衡決定結(jié)局腫瘤發(fā)生機制環(huán)境污染病毒感染遺傳因素生活方式職業(yè)暴露其他因素多階段過程：啟動、促進(jìn)、進(jìn)展特征性改變：自主增殖、逃避凋亡、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移血管病變機制內(nèi)皮功能障礙通透性增加、粘附分子表達(dá)炎癥細(xì)胞浸潤單核細(xì)胞遷移、巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化平滑肌細(xì)胞增殖內(nèi)膜中層遷移、ECM產(chǎn)生纖維脂質(zhì)斑塊形成脂質(zhì)核心、纖維帽神經(jīng)退行性病變機制神經(jīng)元死亡凋亡和壞死蛋白質(zhì)錯誤折疊β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白神經(jīng)炎癥小膠質(zhì)細(xì)胞活化自身免疫性疾病機制遺傳易感性HLA基因多態(tài)性1環(huán)境觸發(fā)感染、藥物、紫外線2免疫耐受缺失中樞和外周耐受破壞3自身抗體產(chǎn)生組織損傷與臨床表現(xiàn)4感染性疾病發(fā)病機制病原體因素毒力基因侵襲能力復(fù)制速度免疫逃逸宿主因素屏障功能免疫狀態(tài)遺傳背景營養(yǎng)狀態(tài)臨床后果急性感染慢性持續(xù)感染潛伏感染免疫病理損傷代謝性疾病發(fā)病機制遺傳背景多基因遺傳家族聚集性突變基因功能損失環(huán)境因素高熱量飲食久坐生活方式環(huán)境毒素暴露分子機制胰島素抵抗脂肪細(xì)胞功能異常低度慢性炎癥心血管疾病發(fā)病機制臨床事件心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭血管結(jié)構(gòu)改變粥樣硬化斑塊、血管重構(gòu)細(xì)胞功能異常內(nèi)皮功能障礙、平滑肌增殖4分子基礎(chǔ)炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝異常呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病機制氣道疾病氣道高反應(yīng)性、黏液分泌異常、平滑肌收縮肺實質(zhì)疾病肺泡結(jié)構(gòu)破壞、彈性回縮力減弱、氣體交換障礙感染性疾病病原體定植、免疫清除障礙、炎癥反應(yīng)失控肺循環(huán)疾病血管重構(gòu)、肺動脈壓力升高、右心負(fù)荷增加消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機制胃腸道疾病黏膜屏障破壞胃酸分泌異常腸道微生態(tài)失衡腸道蠕動紊亂肝膽疾病肝細(xì)胞損傷膽汁淤積肝纖維化門靜脈高壓胰腺疾病腺泡細(xì)胞自消化酶激活失衡內(nèi)分泌功能障礙導(dǎo)管阻塞泌尿系統(tǒng)疾病發(fā)病機制1腎小球疾病基底膜損傷、足突融合、免疫復(fù)合物沉積2腎小管疾病上皮細(xì)胞損傷、重吸收功能障礙、濃縮功能減退3腎血管疾病血管壁病變、血流灌注減少、缺血損傷4下尿路疾病尿路梗阻、感染、膀胱功能障礙內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病發(fā)病機制內(nèi)分泌腺體自身疾病與靶器官反應(yīng)異常激素合成、分泌、作用、降解各環(huán)節(jié)可出現(xiàn)異常反饋調(diào)節(jié)機制失衡導(dǎo)致代謝紊亂血液系統(tǒng)疾病發(fā)病機制造血干細(xì)胞異?；蛲蛔?、分化障礙骨髓微環(huán)境改變基質(zhì)細(xì)胞異常、細(xì)胞因子失衡血細(xì)胞數(shù)量質(zhì)量異常減少、增多或功能缺陷臨床表現(xiàn)貧血、出血、感染、栓塞骨骼肌肉系統(tǒng)疾病發(fā)病機制200+關(guān)節(jié)疾病軟骨退變、滑膜炎癥600+肌肉疾病肌纖維萎縮、壞死、營養(yǎng)不良300+骨骼疾病代謝異常、密度下降、強度減弱生殖系統(tǒng)疾病發(fā)病機制內(nèi)分泌因素激素合成異常、受體功能缺陷、反饋調(diào)節(jié)失衡感染與炎癥生殖道微生物感染、免疫反應(yīng)、組織損傷遺傳與發(fā)育染色體異常、基因突變、器官發(fā)育不全腫瘤病變良性增生、惡性轉(zhuǎn)化、激素依賴性生長皮膚疾病發(fā)病機制疾病類型主要病理特征關(guān)鍵發(fā)病機制炎癥性角質(zhì)形成細(xì)胞增生免疫介導(dǎo)、細(xì)胞因子失衡感染性病原體侵入微生物定植、屏障功能破壞過敏性肥大細(xì)胞脫顆粒IgE介導(dǎo)、Th2反應(yīng)腫瘤性角質(zhì)細(xì)胞/黑素細(xì)胞惡變DNA損傷、增殖失控精神疾病發(fā)病機制遺傳因素多基因遺傳、易感性增加神經(jīng)遞質(zhì)異常多巴胺、5-羥色胺、GABA失衡神經(jīng)環(huán)路改變腦區(qū)間功能連接異常環(huán)境壓力童年創(chuàng)傷、慢性應(yīng)激兒科疾病發(fā)病機制先天性疾病基因突變?nèi)旧w異常宮內(nèi)環(huán)境異常發(fā)育性疾病器官發(fā)育不全功能成熟延遲生長調(diào)節(jié)異常特殊易感性免疫系統(tǒng)發(fā)育中代謝特點不同組織器官脆弱性老年疾病發(fā)病機制細(xì)胞衰老端粒縮短、DNA損傷累積1組織功能下降干細(xì)胞功能減退、修復(fù)能力減弱2代謝失調(diào)線粒體功能障礙、能量產(chǎn)生減少3系統(tǒng)整合失衡神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂4罕見病發(fā)病機制多為單基因遺傳病蛋白功能缺失是主要機制基因治療成為重要方向多因素疾病發(fā)病機制基因因素多基因微效應(yīng)疊加環(huán)境因素飲食、污染、藥物暴露基因-環(huán)境互作表觀遺傳修飾介導(dǎo)隨機因素機遇性事件影響疾病的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1臨床表型患者癥狀體征2細(xì)胞病理細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能異常3蛋白質(zhì)功能酶活性、受體功能、轉(zhuǎn)錄調(diào)控4基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄、翻譯、修飾異常5DNA變異突變、多態(tài)性、結(jié)構(gòu)變異基因組學(xué)在疾病研究中的應(yīng)用全基因組測序發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因變異轉(zhuǎn)錄組分析揭示基因表達(dá)譜改變基因編輯技術(shù)建立疾病模型、修復(fù)突變臨床應(yīng)用診斷、預(yù)測風(fēng)險、指導(dǎo)治療蛋白組學(xué)在疾病研究中的應(yīng)用樣本制備組織/細(xì)胞裂解物、體液樣本2蛋白質(zhì)分離二維電泳、液相色譜質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)鑒定與定量生物信息學(xué)分析生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、通路分析代謝組學(xué)在疾病研究中的應(yīng)用小分子代謝物體內(nèi)生化反應(yīng)中間產(chǎn)物與終產(chǎn)物分析技術(shù)核磁共振、質(zhì)譜、色譜代謝通路分析識別異常代謝模式與通路臨床轉(zhuǎn)化診斷標(biāo)志物、藥物靶點發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)在疾病研究中的應(yīng)用DNA甲基化胞嘧啶甲基化基因表達(dá)抑制疾病特異性圖譜環(huán)境因素相關(guān)組蛋白修飾乙?；?、甲基化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變基因表達(dá)調(diào)控藥物干預(yù)靶點非編碼RNAmicroRNA長鏈非編碼RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控生物標(biāo)志物系統(tǒng)生物學(xué)與疾病機制研究多組學(xué)整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組數(shù)據(jù)融合網(wǎng)絡(luò)分析識別關(guān)鍵節(jié)點與調(diào)控樞紐計算模型預(yù)測干預(yù)效果、系統(tǒng)反應(yīng)人工智能在疾病機制研究中的應(yīng)用機器學(xué)習(xí)技術(shù)快速發(fā)展深度學(xué)習(xí)識別復(fù)雜模式大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)整合分析精準(zhǔn)醫(yī)療與個體化治療