保肝藥物思美泰作用和機制探討課件

肝細胞攝取、轉(zhuǎn)運功能↓膽汁粘稠性↑膽管阻塞微粒體功能↓膽酸羥化↓肝細胞膜結(jié)構(gòu)改變、膜流動性↓Na+-K+-ATP酶↓

肝細胞骨架功能和完整性受損毛細膽管收縮無力膽汁淤積許國銘中華消化雜志2000；20（5）：336肝內(nèi)膽汁淤積形成機制磷脂甲基化異常影響膜流動性和膽汁轉(zhuǎn)運AriasIM.Iontransportintoandoutoftheliver;1983Na+-K+ATP酶活性降低和膽汁轉(zhuǎn)運障礙細胞骨架功能破壞導(dǎo)致膽汁分泌障礙微管破壞微絲破壞連接系統(tǒng)受損S－腺苷蛋氨酸：重要的活性物質(zhì)S-腺苷蛋氨酸（SAMe）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近50年。人們對它的認識已經(jīng)從“甲基供體”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)控肝細胞生長、凋亡和分化的重要代謝物。SAMe對于生物體進程有著廣泛的影響，從金屬解毒和兒茶酚胺的代謝，到膜流動性、基因表達、細胞生長、分化以及凋亡，所有這些被Cantoni稱之為“S-腺苷蛋氨酸的王國”SAMe提供多種基團與含CBS結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合SAMe基反應(yīng)甲基反應(yīng)與mRNA核開關(guān)結(jié)合多胺合成SAMe（思美泰

）的分子結(jié)構(gòu)SAMe的代謝參與多種反應(yīng)THF:四氫葉酸；5,10-MTHF:5,10-亞甲基四氫葉酸；5-MTHF:5-甲基四氫葉酸;NADP-:輔酶Ⅱ；NADPH:還原性輔酶Ⅱ；SAH:S-腺苷同型半胱氨酸;MTA:S-腺苷蛋氨酸

SAMe的作用機制：MTA的作用SAMe對于細胞生長、凋亡，腫瘤壞死因子α表達的種種作用，MTA(甲硫腺苷)也能夠起到相同的作用。SAMe在體外非常不穩(wěn)定，半衰期很短，很快就轉(zhuǎn)變成MTA。相反的是，MTA非常穩(wěn)定，很快被吸收。SAMe是甲基供體，多胺合成的前體，而MTA則抑制甲基化和多胺合成。SAMe對AMPK活性的調(diào)節(jié)HGFAMP脂肪酸合成酶肝細胞生長因子代謝SAMeAMPKPSAMe可能通過調(diào)節(jié)AMPK的磷酸化，從而來調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)及糖類代謝平衡以及肝細胞的生長。

HGF:肝細胞生長因子AMP：腺苷一磷酸AMPK:AMP激活蛋白激酶SAMe對肝細胞生長的調(diào)控HGPAMPK磷酸化HuR細胞周期蛋白D1DNA合成激活SAMe蛋白磷酸酶激活抑制HGP：肝細胞生長因子；AMPK:腺苷一磷酸激活蛋白激酶外源性的SAMe的攝入，可以防止肝切除術(shù)后SAMe的急速下降，此時肝臟DNA的合成被抑制。此外，外源性SAMe還能防止大鼠肝細胞癌的發(fā)生，抑制肝癌細胞的生長，阻斷肝細胞生長因子的促有絲分裂作用。在肝細胞中，SAMe的水平和細胞分化狀態(tài)有關(guān)，靜息狀態(tài)細胞SAMe含量高，而增值殖的肝細胞中SAMe的含量低。SAMe調(diào)控肝細胞的凋亡SAMe和MTA對于正常肝細胞和肝癌細胞凋亡不同作用的兩種機制。PP1分解亞基mRNASR蛋白去磷酸化調(diào)控SAMeMTA誘導(dǎo)肝細胞Bcl-xL抗細胞凋亡誘導(dǎo)肝癌細胞(HepG2)Bcl-xs促細胞凋亡目標(biāo)基因拼接甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶甲硫氨酸抑制SAMe缺乏加重肝病的進程氧化應(yīng)激、CYP4502E1線粒體功能肝損傷（肝癌、脂肪肝）基因敲出小鼠模型顯示，肝臟長期缺少SAMe會使肝臟易于發(fā)生損傷，出現(xiàn)脂肪性肝炎以及肝細胞癌MAT活性SAMeSAMe用于肝臟疾病的治療動物試驗證明－SAMe可用于：治療酒精性肝病，減少GSH的損耗及肝損傷；改善半乳糖、對乙酰氨基酚以及硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝臟毒性和以及缺血再灌注誘導(dǎo)的肝損傷；減少四氯化碳所造成的肝纖維化；減少動物肝細胞癌模型肝細胞增生。SAMe用于肝臟疾病的治療醫(yī)療保健研究和質(zhì)量機構(gòu)支持SAMe用于：減輕瘙癢癥；妊娠期膽汁淤積；其它原因的高膽紅素血癥。SAMe代謝障礙導(dǎo)致肝病發(fā)生Gnmt基因敲除小鼠和GNMT基因突變的病人中，均顯示出SAMe代謝的減弱，這一現(xiàn)象會導(dǎo)致脂肪性肝炎，加劇肝細胞凋亡，纖維化，發(fā)生肝細胞癌癥。GNMT的多態(tài)性（1289位的胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏ぃ┡c肝細胞癌相關(guān)。肝臟需要維持一定數(shù)量的SAMe，SAMe太多或太少都將導(dǎo)致肝損傷。

SAMe的未來研究方向闡明SAMe代謝減弱是如何導(dǎo)致肝損傷的分子機制，那么這將有助于找出SAM