《膽固醇微滴》課件

膽固醇微滴：概述與重要性膽固醇微滴是細胞中儲存膽固醇的重要結(jié)構(gòu)在細胞代謝和疾病發(fā)生中扮演關(guān)鍵角色課程目標1掌握膽固醇微滴基本概念理解結(jié)構(gòu)特征與形成機制2了解生物學(xué)功能細胞中的調(diào)節(jié)作用與代謝意義3認識病理意義與多種疾病的關(guān)聯(lián)機制掌握研究方法與前沿進展什么是膽固醇？化學(xué)結(jié)構(gòu)甾體化合物四環(huán)結(jié)構(gòu)與側(cè)鏈來源肝臟合成食物攝入特性脂溶性難溶于水膽固醇的生理功能細胞膜成分維持膜流動性與穩(wěn)定性合成前體類固醇激素、維生素D、膽汁酸神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成，突觸傳遞免疫調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，脂筏形成膽固醇微滴的定義細胞質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)動態(tài)細胞器1儲存功能膽固醇酯貯存場所2單層磷脂膜區(qū)別于雙層膜結(jié)構(gòu)3調(diào)節(jié)中心參與多種代謝過程4膽固醇微滴的形成過程1膽固醇攝取細胞外膽固醇進入細胞2膽固醇酯化ACAT酶催化形成膽固醇酯3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)芽生膽固醇酯積累導(dǎo)致膜突起4微滴成熟脫離內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成獨立結(jié)構(gòu)膽固醇微滴的結(jié)構(gòu)1表面蛋白PAT家族蛋白調(diào)控2磷脂單層極性頭朝外，脂肪酸鏈朝內(nèi)3中性脂質(zhì)核心膽固醇酯與三酰甘油膽固醇微滴的大小分布膽固醇微滴在細胞中的定位肝細胞靠近內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分布脂肪細胞占據(jù)細胞質(zhì)主要空間巨噬細胞泡沫細胞形成膽固醇微滴的生物學(xué)意義儲能功能能量代謝儲備庫保護作用防止游離膽固醇毒性代謝中心脂質(zhì)交換平臺信號調(diào)節(jié)參與細胞信號傳導(dǎo)膽固醇微滴與細胞膜的關(guān)系膜膽固醇來源提供膜結(jié)構(gòu)組分膽固醇動態(tài)平衡調(diào)節(jié)膜膽固醇含量膜流動性維持影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效率膽固醇逆轉(zhuǎn)運膜膽固醇回收再利用膽固醇微滴與脂質(zhì)代謝膽固醇微滴與能量平衡9.5卡路里/克脂質(zhì)能量密度高于糖類60%膽固醇酯能量微滴儲存能量比例25%三酰甘油能量微滴中另一能源成分膽固醇微滴與信號傳導(dǎo)釋放信號分子提供信號轉(zhuǎn)導(dǎo)前體蛋白質(zhì)平臺聚集信號蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控影響基因表達膽固醇微滴與蛋白質(zhì)相互作用蛋白家族代表成員功能PAT家族Perilipin微滴表面穩(wěn)定CIDE蛋白CIDEA/B/C微滴融合Rab蛋白Rab18囊泡運輸脂肪酶HSL膽固醇水解膽固醇微滴的動態(tài)變化微滴生成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膽固醇酯積累突出形成獨立結(jié)構(gòu)微滴增大微滴間融合局部膽固醇代謝增強微滴分解水解酶活化膽固醇重新分配利用膽固醇微滴的調(diào)控機制受體調(diào)控LXR/RXR核受體家族酶活性調(diào)控ACAT、HSL等關(guān)鍵酶3蛋白修飾磷酸化、泛素化信號通路AMPK、mTOR通路膽固醇微滴與細胞周期G1期微滴數(shù)量增加1S期提供膜合成原料2G2期微滴重新分布3M期均等分配至子細胞4膽固醇微滴與細胞分化干細胞階段微滴數(shù)量少分化信號啟動微滴合成增加基因表達改變微滴相關(guān)蛋白合成細胞分化完成微滴數(shù)量穩(wěn)定膽固醇微滴與炎癥反應(yīng)炎癥前狀態(tài)微滴形成初期膽固醇攝取增加微滴數(shù)量上升炎癥激活信號分子釋放細胞因子產(chǎn)生氧化應(yīng)激增強炎癥級聯(lián)反應(yīng)組織損傷巨噬細胞泡沫化組織修復(fù)異常膽固醇微滴與氧化應(yīng)激活性氧生成微滴中脂質(zhì)過氧化細胞損傷膜系統(tǒng)完整性破壞抗氧化防御微滴中抗氧化酶定位適應(yīng)性反應(yīng)微滴數(shù)量動態(tài)調(diào)整膽固醇微滴與細胞衰老微滴積累衰老細胞特征之一代謝異常膽固醇周轉(zhuǎn)效率降低炎性因子釋放促進衰老相關(guān)分泌表型線粒體功能障礙能量代謝紊亂加劇膽固醇微滴與自噬作用1脂噬作用特異性清除微滴2自噬小體形成包裹微滴結(jié)構(gòu)3與溶酶體融合分解微滴成分膽固醇微滴在肝臟中的作用膽固醇存儲調(diào)節(jié)肝內(nèi)膽固醇平衡膽汁形成提供膽汁酸合成原料脂蛋白合成VLDL組裝與分泌藥物代謝影響細胞色素P450活性膽固醇微滴與脂肪肝正常肝組織微滴數(shù)量少且小脂肪變性微滴數(shù)量增加脂肪性肝炎微滴伴炎癥損傷膽固醇微滴與動脈粥樣硬化1內(nèi)皮損傷LDL滲入血管壁2巨噬細胞泡沫化微滴大量形成3脂質(zhì)斑塊形成動脈管腔狹窄4斑塊破裂血栓形成膽固醇微滴與心血管疾病冠心病高血壓心力衰竭腦卒中周圍血管疾病膽固醇微滴與神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病腦內(nèi)膽固醇代謝紊亂Aβ沉積與微滴異常帕金森病α-突觸核蛋白與微滴相互作用多巴胺能神經(jīng)元損傷亨廷頓病多聚谷氨酰胺蛋白與微滴結(jié)合紋狀體神經(jīng)元變性膽固醇微滴與腫瘤發(fā)生代謝重編程脂質(zhì)合成增強微滴積累增殖優(yōu)勢膜合成原料充足能量供應(yīng)穩(wěn)定抗凋亡作用抗氧化保護應(yīng)激適應(yīng)能力膽固醇微滴的研究方法：顯微鏡技術(shù)膽固醇微滴的研究方法：生化分析微滴分離超速離心分級分離脂質(zhì)提取氯仿/甲醇混合提取成分分析色譜質(zhì)譜聯(lián)用膽固醇微滴的研究方法：分子生物學(xué)技術(shù)1996PAT蛋白發(fā)現(xiàn)年份首個微滴表面蛋白鑒定128微滴蛋白組數(shù)量已鑒定相關(guān)蛋白數(shù)35關(guān)鍵基因數(shù)調(diào)控微滴形成基因膽固醇微滴的研究方法：代謝組學(xué)樣本制備細胞或組織提取物分析平臺GC-MS或LC-MS數(shù)據(jù)處理代謝物鑒定與定量通路解析代謝網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建4膽固醇微滴的研究方法：蛋白質(zhì)組學(xué)微滴富集膜蛋白提取技術(shù)蛋白質(zhì)酶解胰蛋白酶處理質(zhì)譜分析肽段鑒定生物信息分析功能聚類與網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建膽固醇微滴的研究進展：細胞水平1結(jié)構(gòu)動態(tài)性發(fā)現(xiàn)實時成像揭示微滴融合與分裂過程2表面蛋白組分析新型調(diào)控蛋白鑒定3細胞器相互作用與線粒體、溶酶體接觸位點研究4代謝重編程微滴在細胞應(yīng)激中的保護作用膽固醇微滴的研究進展：動物模型模型生物基因改造表型特點小鼠ACAT1敲除微滴形成減少大鼠高脂飲食微滴積累斑馬魚熒光標記微滴動態(tài)可視化果蠅PLIN基因突變脂質(zhì)分布異常膽固醇微滴的研究進展：臨床研究膽固醇微滴與藥物開發(fā)調(diào)節(jié)酶活性ACAT抑制劑HSL激活劑表面蛋白靶向PLIN家族調(diào)節(jié)劑CIDE蛋白抑制劑核受體調(diào)控LXR激動劑PPAR調(diào)節(jié)劑靶向膽固醇微滴的治療策略微滴形成抑制減少過量微滴積累促進微滴分解激活脂解途徑調(diào)節(jié)代謝轉(zhuǎn)化膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化促進膽固醇排泄增強逆轉(zhuǎn)運系統(tǒng)膽固醇微滴與營養(yǎng)干預(yù)ω-3脂肪酸調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝基因表達植物固醇抑制膽固醇吸收多酚類化合物抗氧化減輕微滴毒性膽固醇微滴與運動干預(yù)有氧運動促進微滴分解利用抗阻訓(xùn)練增強胰島素敏感性高強度間歇提高脂肪氧化率柔韌性訓(xùn)練改善血液循環(huán)4膽固醇微滴與中醫(yī)藥研究膽固醇微滴與個體化醫(yī)療基因多態(tài)性APOE、ACAT等基因變異影響微滴代謝效率表觀遺傳修飾DNA甲基化狀態(tài)組蛋白修飾模式腸道菌群特征次級膽汁酸產(chǎn)生微生物代謝產(chǎn)物影響膽固醇微滴檢測的臨床應(yīng)用89%檢測靈敏度新型微滴標記技術(shù)92%特異性區(qū)分不同脂質(zhì)成分76%診斷準確率與臨床表型相關(guān)性膽固醇微滴與疾病預(yù)防健康生活方式飲食與運動平衡早期篩查高風險人群監(jiān)測及時干預(yù)針對性治療措施膽固醇微滴與健康管理膳食調(diào)整控制飽和脂肪攝入規(guī)律運動每周至少150分鐘中等強度健康監(jiān)測定期檢查血脂水平壓力管理減少慢性應(yīng)激影響膽固醇微滴研究的倫理問題動物實驗倫理減少動物使用1人體樣本收集知情同意保護2基因編輯技術(shù)安全性與邊界3數(shù)據(jù)隱私保護個體化醫(yī)療信息安全4膽固醇微滴研究的挑戰(zhàn)檢測技術(shù)限制活體動態(tài)成像難度多因素影響環(huán)境與遺傳交互作用基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化差距臨床應(yīng)用障礙研究資源有限長期研究可持續(xù)性膽固醇微滴研究的未來方向單細胞分析技術(shù)微滴異質(zhì)性研究人工智能輔助大數(shù)據(jù)整合分析精準靶向治療組織特異性干預(yù)預(yù)防醫(yī)學(xué)應(yīng)用早期風險預(yù)測模型膽固醇微滴與其他細胞器的相互作用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微滴形成位點膽固醇合成場所線粒體能量代謝聯(lián)系類固醇合成溶酶體微滴降解膽固醇轉(zhuǎn)運膽固醇微滴在不同組織中的特性膽固醇微滴與基因表達調(diào)控1轉(zhuǎn)錄因子激活SREBP、LXR等核心因子2染色質(zhì)修飾組蛋白乙?；阶兓?非編碼RNA調(diào)控miRNA靶向脂質(zhì)代謝基因4蛋白翻譯調(diào)控核糖體結(jié)合蛋白作用膽固醇微滴與細胞代謝重編程1糖代謝調(diào)整葡萄糖利用模式改變2脂質(zhì)合成增強微滴形成增加氧化還原平衡適應(yīng)細胞環(huán)境變化膽固醇微滴與免疫功能抗原提呈脂質(zhì)抗原加工處理炎癥調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生修飾免疫細胞分化T細胞膜脂質(zhì)筏形成病原體防御微生物脂質(zhì)代謝干擾膽固醇微滴與微生物感染丙型肝炎病毒利用微滴復(fù)制組裝結(jié)核分枝桿菌利用宿主膽固醇生長衣原體微滴募集到包涵體膽固醇微滴與環(huán)境因素的影響營養(yǎng)狀態(tài)飲食脂肪與碳水比例1晝夜節(jié)律生物鐘對脂質(zhì)代謝調(diào)控2環(huán)境污染物內(nèi)分泌干擾物影響3生活方式運動、睡眠與壓力4膽固醇微滴研究的新技術(shù)展望人工智能輔助預(yù)測模型與圖像分析2基因編