《藥物化學(xué)》課件-第三章 鎮(zhèn)靜催眠藥與抗癲癇藥

1.巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥一、巴比妥類321456巴比妥酸衍生物母核：丙二酰脲（巴比妥酸）（一）巴比妥類藥物的一般性質(zhì)

物理性質(zhì)：巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點一般在96～205°C之間，加熱后多能升華。干燥時在空氣中穩(wěn)定，通常情況下遇酸、堿、還原劑、氧化劑時，其主環(huán)不會破壞。不溶于水，易溶于乙醇及有機溶劑。含硫巴比妥類藥物有不適臭味。

化學(xué)性質(zhì)：

1.弱酸性巴比妥類藥物分子中含有內(nèi)酰胺—CONHCO—結(jié)構(gòu)，存在烯醇互變異構(gòu)體，烯醇型顯弱酸性。巴比妥類藥物可與堿金屬形成水溶性鹽類，如鈉鹽可供做注射劑用。注意：

巴比妥類藥物的酸性比碳酸還要弱，其鈉鹽屬于弱酸強堿鹽。水溶液顯較強堿性，pH值一般在10左右。鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定,吸收空氣中的二氧化碳后析出藥物沉淀。因此，本類藥物的鈉鹽水溶液，應(yīng)避免與酸性藥物配伍，還要避免與空氣中的二氧化碳接觸。

2.水解性巴比妥類藥物分子中含有酰脲—CONHCONHCO—結(jié)構(gòu)，極不穩(wěn)定，易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)。

水解產(chǎn)物無生物活性，水解程度及產(chǎn)物與水解條件有關(guān)。其水溶液在pH低時較穩(wěn)定，隨著pH升高反應(yīng)速度加快。巴比妥類藥物的鈉鹽水溶液室溫放置，一般水解生成酰脲化合物。

當(dāng)巴比妥類藥物與氫氧化鈉一起加熱時，即發(fā)生水解，并放出氨氣（可使?jié)窦t色石蕊試紙變藍(lán)）。注意：

巴比妥類藥物的鈉鹽極易水解，甚至在吸濕情況下也能引起分解，其水溶液顯堿性，所以這類藥物的鈉鹽注射劑通常做成粉針劑，臨用前配制為宜。

3.重金屬成鹽反應(yīng)

分子中含有—CONHCONHCO—結(jié)構(gòu)，能與重金屬鹽反應(yīng)形成有色或不溶性的配合物。此性質(zhì)可供鑒別用。

（1）與硝酸銀試液反應(yīng)

巴比妥類藥物與碳酸鈉反應(yīng)先形成鈉鹽，再與硝酸銀反應(yīng)生成一銀鹽沉淀，在碳酸鈉試液中形成可溶性的銀鈉鹽。若與過量的硝酸銀試液反應(yīng)，則形成不溶性二銀鹽沉淀。

（2）與吡啶和硫酸銅反應(yīng)：

巴比妥類藥物與吡啶和硫酸酮試液反應(yīng)，生成紫色的配合物。含硫的巴比妥為綠色。此反應(yīng)可區(qū)別巴比妥類和含硫的巴比妥類藥物。

（3）與硝酸汞試液反應(yīng)：巴比妥類藥物與硝酸汞試液反應(yīng)，生成可溶于過量試劑和氨試液中的白色膠狀沉淀。13

理化通性：注射劑需制成粉針臨用現(xiàn)配丙二酰脲結(jié)構(gòu),弱酸性丙二酰脲結(jié)構(gòu),易開環(huán)水解失效與NaOH或Na2CO3反應(yīng)生成水溶性鹽鑒別、區(qū)別與硫酸銅吡啶反應(yīng)顯紫色或綠色與AgNO3反應(yīng)生成白色沉淀丙二酰脲結(jié)構(gòu)與重金屬反應(yīng)可供做注射劑用.14代表藥：苯巴比妥Phenobarbital

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)注意!鈉鹽注射劑制成粉針臨用現(xiàn)配,忌與酸性藥物配伍，避免接觸空氣！苯環(huán)的性質(zhì)甲醛硫酸試劑反應(yīng)顯玫瑰紅色亞硝酸鈉-硫酸試劑反應(yīng)顯黃色巴比妥類的通性.15苯巴比妥顯酸性，遇堿，如氫氧化鈉生成水溶性鹽的反應(yīng):.16巴比妥類藥物的鈉鹽水溶液吸收CO2或與酸性藥物配伍析出沉淀的反應(yīng)：苯巴比妥鈉水溶液不穩(wěn)定，放置過久酰亞胺結(jié)構(gòu)水解產(chǎn)生苯基丁酰脲而失效的反應(yīng)：

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案例3-1

李某意外過量服用了苯巴比妥，出現(xiàn)昏迷、休克及呼吸衰竭等癥狀。醫(yī)生除對其采取人工呼吸、給氧、高錳酸鉀溶液洗胃等常規(guī)急救措施外，還靜脈注射5%碳酸氫鈉進(jìn)行解救。問題：根據(jù)苯巴比妥的化學(xué)性質(zhì)分析碳酸氫鈉為何能解救苯巴比妥中毒？2.苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥藥物概述：1.第二代鎮(zhèn)靜催眠藥2.其中，1,4苯二氮?類的催眠鎮(zhèn)靜作用最強3.副作用小4.到目前為止，治療失眠最常用的藥物作用原理：此類藥物與中樞神經(jīng)相對應(yīng)的受體苯二氮?受體結(jié)合發(fā)揮作用?？稍鰪娭袠幸种菩陨窠?jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。同時還能增強GABA與GABA受體相結(jié)合的作用。苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核

(1)苯二氮?類藥物分子中的七元亞膠內(nèi)酰胺環(huán)(B環(huán))為生物活性必需結(jié)構(gòu)，而苯環(huán)(A環(huán))被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代仍有較好的生物活性。(2)在7位及5-苯基上的2’位引入吸電子取代基能明顯增強活性，其次序為NO2>CF3>Br>Cl(3)在1位氮上引人甲基，可使活性增強，若引人亞甲基仍保留活性。(4)在3位碳上引人羥基，雖活性稍下降，但毒性很低。(5)在1,2位或4,5位并入雜環(huán)可增強活性。比如艾司唑侖常用苯二氮?類藥物：

藥物名稱R1R2R3R4地西泮CH3HHCl硝西泮HHHNO2氯硝西泮HHClNO2氟西泮(CH2)2N(C2H5)2HFCl奧沙西泮HOHHCl勞拉西泮HOHClCl代表藥：地西泮

Diazepam結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：經(jīng)氧瓶燃燒法進(jìn)行有機破壞溶于硫酸在紫外光燈下檢視亞胺及內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，易水解溶液顯氯化物的特殊反應(yīng)顯黃綠色熒光注射液調(diào)節(jié)pH，控制滅菌溫度

供鑒別化學(xué)名為7-氯-3-羥基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮雜?-2-酮，7-Chloro-3-hydroxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-one，又名去甲羥安定。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；幾乎無臭。mp.198～202℃，熔融時同時分解。在乙醇、氯仿或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶。本品為地西泮的代謝產(chǎn)物，作用機制與地西泮類似，較地西泮有毒性低，副作用小等特點。奧沙西泮Oxazepam水解反應(yīng)：本品在酸中加熱，可水解生成2-苯甲?；?4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)。代表藥：艾司唑侖

Estazolam

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)稀鹽酸溶液加熱煮沸，水解產(chǎn)物顯芳香第一胺的反應(yīng)。

主要用于失眠，焦慮，也可用于驚厥、癲癇及麻醉前給藥。

3.抗癲癇藥

癲癇的發(fā)病機理尚不十分清楚。一般認(rèn)為，與不同病因引起腦部灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電有關(guān)。

癲癇分為大發(fā)作、小發(fā)作和精神運動性發(fā)作三種類型。

抗癲癇藥是一類對癲癇病具有預(yù)防和控制其發(fā)作的藥物。分類：酰脲類苯二氮?類二苯并氮雜?類ＧＡＢＡ衍生物脂肪酸類

最早用于臨床的抗癲癇病藥是溴化鉀，其次是苯巴比妥。苯巴比妥C2上的羰基被亞甲基取代，得撲米酮，對癲癇大發(fā)作和精神運動性發(fā)作有效。將苯巴比妥分子中的羰基去掉一個，得乙內(nèi)酰脲類化合物，如苯妥英，對癲癇大發(fā)作和精神運動性發(fā)作都有療效。用—CH2—取代乙內(nèi)酰脲分子中的-NH-得丁二酰亞胺類化合物乙琥胺，對癲癇小發(fā)作效果好。

一、酰脲類抗癲癇藥物：苯巴比妥撲米酮苯妥英乙琥胺苯妥英鈉PhenytoinSodium

化學(xué)名為5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大倫丁鈉。

代表藥：物理性質(zhì)：

本品為白色結(jié)晶性粉末。無臭，味苦。微有吸濕性。易溶于水，溶于乙醇，在氯仿和乙醚幾乎不溶。

化學(xué)性質(zhì)：本品的水溶液呈堿性，露置空氣中吸收二氧化碳析出苯妥因，使溶液變混濁。故苯妥英鈉及水溶液均應(yīng)密閉保存，臨用時新鮮配制。

游離的苯妥英加氨試液，形成銨鹽溶解，繼續(xù)滴加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀。

本品水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀。此沉淀不溶于氨試液。

苯妥英鈉

PhenytoinSodium

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)鈉鹽水溶液顯堿性,吸收空氣中的CO2或遇酸性藥物析出游離的苯妥英沉淀注射劑宜制成粉針臨用現(xiàn)配忌與酸性藥物配伍供鑒別、區(qū)別或含量測定與HgCl2反應(yīng)生成白色汞鹽沉淀與銅吡啶試劑反應(yīng)顯藍(lán)色與某些試劑反應(yīng)與AgNO3反應(yīng)生成白色汞鹽沉淀藥理作用：本品具有抗癲癇和抗心律失常作用，是癲癇大發(fā)作的首選藥。還可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。對癲癇小發(fā)作無效。也用于治療三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛及某些心律失常。

二、苯二氮?類具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用的苯二氮?類藥物均具有抗驚厥作用，在臨床上可作抗癲癇藥，這類藥物的品種較多，如地西泮、氯硝西泮等，均可用于控制各種癲癇。地西泮靜脈注射為治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物之一。氯硝西泮為廣譜的抗癲癇藥物，可以用于長期治療癲癇。該類藥物的作用機制主要與增強GABA能神經(jīng)元有關(guān)，作用于GABA受體，加速了與GABA受體偶聯(lián)的氯離子通道開放的頻率，使氯離子內(nèi)流增加。1,5-苯并二氮?類的氯巴占(氧異安定)具有抗驚厥和抗焦慮作用。臨床上用于治療對其他抗癲癇藥無效的難治性癲癇。三、二苯并氮雜?類：卡馬西平Carbamazepine代表藥：卡馬西平

Carbamazepine結(jié)構(gòu)與性質(zhì)穩(wěn)定性潮濕條件下可生成二水合物，使其片劑變硬，溶解和吸收變差。硝酸處理顯橙紅色對光敏感，光照時間過長，會發(fā)生顏色改變，生成二聚體和環(huán)氧化物。

本品對癲癇精神運動性發(fā)作最有效。對大發(fā)作、局限性發(fā)作和混合型癲癇也有療效。還可以用于治療外周神經(jīng)痛。

四、ＧＡＢＡ衍生物GABA是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性遞質(zhì)，通過和GABA受體作用降低腦部的興奮性。GABA衍生物類藥物是從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺是一種擬GABA藥，可直接激動GABA受體，其結(jié)構(gòu)中二苯亞甲基增加了γ-氨基丁酰胺的親脂性。加巴噴丁是人工合成的氨基酸，結(jié)構(gòu)與GABA相近，為1-(甲氨基)環(huán)已烷乙酸，是一種環(huán)狀的氨基酸。一般認(rèn)為隨Na通道經(jīng)過腸黏膜和血腦屏障，結(jié)合于大腦皮質(zhì)、海馬和小腦，影響神經(jīng)細(xì)胞膜的氨基酸轉(zhuǎn)運而直到起到抑制作用。未發(fā)現(xiàn)它對經(jīng)由GABA介導(dǎo)的神經(jīng)抑制過程有何影響。氨己烯酸不可逆抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA在腦中的濃度而發(fā)揮作用，是治療指數(shù)高、耐受性良好、比較安全的一種抗癲癇藥。適用于治療部分性癲癇發(fā)作，也可與其他抗癲癇藥物合用治療頑固性癲癇發(fā)作，為治療嚴(yán)重癲癇患兒有效而安全的一種抗癲癇藥。氨己烯酸

加巴噴丁

普洛加胺

五、脂肪酸類1963年Meunierz在篩選抗癲癇藥物進(jìn)行動物實驗時，意外發(fā)現(xiàn)作為溶劑的丙戊酸本身有很強的抗癲癇作用，后來的實驗結(jié)果顯示，它的鈉鹽對電休克或化學(xué)方法誘導(dǎo)的驚厥有對抗作用且安全，進(jìn)而研究和發(fā)展了一類具有脂肪羧酸結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物。1964年丙戊酸鈉作為抗驚厥藥物首先在臨床使用。丙戊酸和丙戊酸鈉為不含氮的廣譜抗癲癇藥，其結(jié)構(gòu)簡單，分子中不含酰胺鍵，打破了傳統(tǒng)的抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)特征。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，如果把分支碳鏈延長到9個碳原子，則產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，而直鏈脂肪酸的抗驚厥作用很弱。丙戊酸鈉主要針對復(fù)雜失神發(fā)作、全身強直-陣攣發(fā)作(大發(fā)作，GTCS)、肌陣攣發(fā)作的治療，對各型小發(fā)作的效果更好，為鎮(zhèn)靜作用小的代表藥物。其在肝內(nèi)代謝出β氧化反應(yīng)ω氧化反應(yīng)產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物均能明顯提高發(fā)作閾值，但抗癲癇作用均低于其母體，而代謝產(chǎn)物2烯丙戊酸的作用是母體的1.3倍。丙戊酸鹽的作用機制尚未闡明，可能是直接增加了腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)GABA的濃度，減少線粒體的氧化磷酸化，間接增加腦內(nèi)GABA的濃度?；瘜W(xué)名為2-丙基戊酸鈉，2-propylpentanoicacidsodium。本品為白色結(jié)晶性粉末或顆粒；mp300℃；pKa為4.8，其5％的水溶液pH為7.5～9.0；易溶于水、乙醇。有強吸濕性。本品經(jīng)口服胃腸吸收迅速且完全，生物利用度近100%。臨床上是原發(fā)性大發(fā)作和失神小發(fā)作的首選藥物，對復(fù)雜部分性發(fā)作也有一定療效。需要注意的是該類藥物對肝臟有損害，孕婦應(yīng)慎用。丙戊酸鈉SodiumValproate拉莫三嗪Lamotrigine六、其他類藥物口訣抗癲癇藥苯妥因，巴比妥類改造來；苯二氮?地西泮，鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇；卡馬西平有三環(huán)，二苯并氮雜?類；GABA抑興奮，普洛加胺是代表。脂肪酸類丙戊酸，結(jié)構(gòu)簡單效果好。4.抗精神病藥一、抗精神病藥（抗精神分裂癥藥）吩噻嗪類噻噸類丁酰苯類二苯丁基哌啶類苯酰胺類抗精神病藥作用機制多巴胺通路皮層漏斗黑質(zhì)紋狀體中腦邊緣與精神、情緒、情感等行為有關(guān)，是治療精神分裂癥的主要靶標(biāo)與垂體前葉內(nèi)分泌功能有關(guān)與錐體外系有關(guān)1、吩噻嗪類

氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪類的代表藥。上世紀(jì)50年代初，在研究抗組織胺藥異丙嗪的構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)氯丙嗪，并用于臨床。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，開辟了精神病化學(xué)治療的新領(lǐng)域。氯丙嗪雖然療效肯定，但不良反應(yīng)較多。構(gòu)效關(guān)系①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐②烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強

③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類臨床常用藥物：

氯丙嗪、三氟丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氟奮乃靜庚酸酯、氟奮乃靜癸酸酯典型藥物鹽酸氯丙嗪

化學(xué)名為N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽，又名冬眠靈。

物理性質(zhì)：

本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末。微臭，味極苦。有吸濕性。極易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。熔點194~198℃。

化學(xué)性質(zhì)

本品水溶液顯酸性，2.5％水溶液的pH值為4～5。與碳酸鈉、巴比妥類藥物鈉鹽溶液相遇，可生成沉淀。因此，與堿性藥物配伍時，應(yīng)引起注意。

本品結(jié)構(gòu)中的吩噻嗪母核性質(zhì)不穩(wěn)定，易被氧化變質(zhì)。在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t色。在水溶液中加入抗氧劑，對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等，均可阻止變色。

本品水溶液遇氧化劑變色。如加硝酸后