執(zhí)考藥物化學(xué)講義

第二章藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)系

基本概念

1.定義：在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再排出體外的過程，稱為藥物代謝

2.研究目的：闡明藥理作用特點(diǎn)、作用時程、產(chǎn)生毒副作用的原因

3.藥物在體內(nèi)代謝的化學(xué)變化類型（分類）

藥物代謝的分類（分兩相）

第I相：生物轉(zhuǎn)化（官能團(tuán)的反應(yīng)）

藥物分子進(jìn)行氧化、還原、水解、羥基化，引入或使分子暴露出極性基團(tuán)（羥基、竣基、

筑基、氨基等）。

第II相：生物結(jié)合（結(jié)合反應(yīng)）

I相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共價鍵結(jié)合生

成水溶性的物質(zhì)，排出體外。

第一節(jié)藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)（第I相生物轉(zhuǎn)化）

九個標(biāo)題，主要?dú)w為：氧化（羥基化）、還原、水解

一、含芳環(huán)的藥物（氧化）

芳環(huán)的氧化，生成酚類化合物。-一般在立體位阻小的位置

例：苯妥英

一個芳環(huán)羥基化

苯妥英羥舂要英

二、含烯鍵和快鍵的藥物（氧化）

氧化為環(huán)氧化物，再轉(zhuǎn)化為二羥基化合物

例：卡馬西平

經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)（活性成分），再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為二羥基化合物

三、含飽和碳原子的藥物（氧化）

1.氧化成羥基

2.長碳鏈端基的甲基進(jìn)行3氧化生成竣基，3—1氧化為羥基化合物

3.?；鵤碳：易氧化為羥基化合物

例：地西泮城基a碳的羥基化反應(yīng)

四、含鹵素的代謝（氧化脫鹵）

一部分鹵代煌與谷胱甘肽結(jié)合排出,其余的氧化脫鹵，生成活性中間體，產(chǎn)生毒性。

例：氯霉素二氯乙酰基氧化為酰氯,產(chǎn)生毒性

五、胺類藥物

“一脫烷基，脫胺，?氧化

例：普蔡洛爾

叔胺和含氮芳雜環(huán)類：N一氧化反應(yīng)

OH

六、含氧的藥物

0—脫烷基，醇的氧化，酮的還原

例醒類藥物：0—脫烷基

可待因

脫甲基

酮經(jīng)還原反應(yīng)生成醇

例：美沙酮被還原為美沙醉，引入手性碳

美沙酮美沙醇

七、含硫的藥物

與氧類似，s一脫烷基，硫氧化，硫還原

例：舒林酸是前體藥物，在體內(nèi)還原生成硫酸化合物，具有活性。

八、含硝基的藥物（還原）

1.硝基經(jīng)還原生成芳香胺類

NHCOCHCI

NHCOCHCI22

II

CHCHCHjOHCHCHCH2OH

OHOH

2.中間經(jīng)過羥胺中間體，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒

九、酯和酰胺藥物的代謝（水解）

1.酯和酰胺的代謝途徑為水解反應(yīng)

2.酰胺較酯水解較慢

3.酯和酰胺的可水解性可用于前藥設(shè)計

第二節(jié)藥物的結(jié)合反應(yīng)（第II相生物結(jié)合）

掌握要點(diǎn):

①酶催化下將內(nèi)源性極性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽）結(jié)合到藥物

上或藥物經(jīng)第1相生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物上

②代謝結(jié)果是產(chǎn)生水溶性物質(zhì)，有利于排泄

③分兩步進(jìn)行（活化、結(jié)合）

④被結(jié)合的基團(tuán)一般是羥基、氨基、竣基、雜環(huán)氮原子和疏基

NH2

藥物結(jié)合反應(yīng)的類型六類（六個標(biāo)題）：

一、與葡萄糖醍酸結(jié)合

二、與藺1瞬合雷

三、與氨基酸結(jié)合噌加極性

四、與谷胱甘膿結(jié)合J

結(jié)合基團(tuán)：羥基、氨基、竣基、雜環(huán)氮原子和疏基

例1：嗎啡的3、6位羥基和葡萄糖醛酸結(jié)合形成背

7v'OH

例2：代謝與藥物毒性

新生兒不能使氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外，引起“灰嬰綜合癥”

尿昔二磷酸轉(zhuǎn)移前活性不健全

例3：白消安的代謝是與谷胱甘肽結(jié)合

CH3soOSOjCHs---------?QSH

（鈿mt）

谷胱甘肽和酰鹵的結(jié)合是解毒反應(yīng)

五、乙?；Y(jié)合反應(yīng)

1.可經(jīng)乙?；Y(jié)合反應(yīng)代謝的基團(tuán)有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、腓、酰朋

2.結(jié)果是：把親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺

例：對氨基水楊酸乙?；x

六、甲基化結(jié)合反應(yīng)

1.特點(diǎn)：降低被代謝物極性和親水性

2.參與甲基化結(jié)合的基團(tuán)為：酚羥基（ArOH）、氨基（NH。、航基（SH）

3.例：腎上腺素，產(chǎn)物為3-0-甲基腎上腺素

第三節(jié)藥物的生物轉(zhuǎn)化和藥學(xué)研究

基本概念：

研究藥物代謝的目的是了解藥物在體內(nèi)活化、去活化，解毒或產(chǎn)生毒性的過程

指導(dǎo)：①合理的藥物設(shè)計，②合理用藥，③理解藥物相互作用

一、藥物的生物轉(zhuǎn)化對臨床合理用藥的指導(dǎo)

1.藥物的口服利用度

首過效應(yīng)使生物利用度降低

2.合并用藥——藥物的相互作用

相互作用來自兩個方面：

（1）化學(xué)性質(zhì)之間的相互作用

（2）代謝過程中酶的作用對另?個藥物的影響

①酶抑制劑

使合用的藥物代謝減慢、血藥濃度增加，活性增加，毒性增加

如西米替丁是酶抑制劑，使華法林、苯妥英鈉、氨茶堿、苯巴比妥、地西泮、普蔡洛

爾、合用使毒性增加，宜選用雷尼替丁和法莫替丁

②酶誘導(dǎo)劑反之

如苯巴比妥是醐誘導(dǎo)劑，使洋地黃毒甘、氯丙嗪、苯妥英鈉、地塞米松等代謝增加，

半衰期縮短

3.給藥途徑

有高首過效應(yīng)的藥物，改變給藥途徑，如美昔他酚將口服改為直腸給藥

4.解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因

如抗癲癇藥丙戊酸的代謝產(chǎn)物引起致畸毒性

二、藥物的生物轉(zhuǎn)化在藥物研究中的應(yīng)用

1.前藥原理

①什么是前藥：

是指一些無藥理活性的化合物,在體內(nèi)經(jīng)代謝生物轉(zhuǎn)化或化學(xué)途徑轉(zhuǎn)化為有活性的藥物

②前藥修飾的目的

前藥修飾是藥效潛伏化的一種方法，克服先導(dǎo)化合物的種種不良特點(diǎn)或性質(zhì)

③前藥修飾的主要用途：

增加藥物溶解度；改善藥物吸收和分布；增加藥物穩(wěn)定性；減低毒性或不良反應(yīng)；延長

藥物作用時間；消除藥物不適宜性質(zhì)

④前藥的修飾方法：

通常方法：將原藥與某種無毒化合物（暫時轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）用共價鍵連接

（1）成酯修飾

（2）成酰胺修飾

（3）成亞胺或其他活性基團(tuán)的修飾

2.硬藥和軟藥原理

①什么是硬藥：具有活性，但不發(fā)生代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化的藥物，很難消除

②什么是軟藥：具有治療活性，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝轉(zhuǎn)變成無活

性和無毒性物質(zhì)的藥物，可減少毒性

例：抗真菌藥

氯化十六烷基毗咤繪

硬藥

電子等排體

C為(CHj)12F-

酯基取代的軟藥

③軟藥與前藥區(qū)別：

軟藥：有活性，代謝失活為無活性的代謝物

前藥：無活性，代謝活化為有活性的藥物

練習(xí)題

一、最佳選擇題

1.哪個與胰島素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不符合？（）

A.其結(jié)構(gòu)山A、B兩個肽鏈組成

B.由于結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，需要冷凍保存

C.臨床使用的是偏酸性水溶液

D.結(jié)晶由六個胰島素分子組成三個二聚體，與兩個鋅原子結(jié)合形成復(fù)合物

E.其性質(zhì)是兩性，具等電點(diǎn)

【答疑編號21020101】

答案：B

二、配伍選擇題

[17?20]

A.維生素B,

B.維生素灰

C.維生素K3

D.維生素C

E.維生素E

17.結(jié)構(gòu)的2位有一個16碳側(cè)鏈的苯并二氫毗喃醇衍生物（）

【答疑編號21020104】

答案：E

18.與空氣長期接觸，可被氧化成為具有熒光的硫色素（）

【答疑編號21020105】

答案：A

19.在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧虬方沽姿狨ィǎ?/p>

【答疑編號21020106】

答案：A

20.含甲蔡酸結(jié)構(gòu)，具有凝血作用（）

【答疑編號21020102】

答案：C

三、多選題

19.下面的說法哪些是正確的？（）

A.美沙酮被還原為美沙醇，引入手性碳

B.脫鹵代謝反應(yīng)降低藥物的毒性

C.硝基還原過程經(jīng)過亞硝基及羥胺中間體，是產(chǎn)生毒性的原因之一

D.與谷胱甘肽的結(jié)合代謝反應(yīng)可降低藥物毒性

E.酰胺類比酯類藥物更容易進(jìn)行水解代謝反應(yīng)

【答疑編號21020103】

答案：ACD

第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾

基本概念：

1.結(jié)構(gòu)修飾是僅對某些官能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改變。

結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化：用化學(xué)的原理改變藥物的結(jié)構(gòu)。

2.目的是改變藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高活性、降低毒性、方便應(yīng)用。

第一節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾對藥效的影響

藥物結(jié)構(gòu)修飾的影響共7方面

（克服種種缺點(diǎn)）

七個標(biāo)題及標(biāo)題下的舉例（各章中有的例子）

一、改善藥物的吸收性能

例:氨芳西林U服吸收差,竣基制成匹氨西林

二、延長藥物的作用時間

例：氟奮乃靜羥基制成庚酸酯或癸酸酯

三、增加藥物對特定部位作用的選擇性

例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法侖，使其較多地富集于腫瘤組織中

美法侖

氟尿蹄咤制成去氧氟尿背

四、降低藥物的毒副作用

例：阿司匹林制成貝諾酯

五、提高藥物的穩(wěn)定性

前列腺素E2不穩(wěn)定，制成乙二醇縮酮，同時將竣基酯化（注：考綱無此藥）

六、改善藥物的溶解性能

雙氫青蒿素制成青蒿琥酯

七、消除不適宜的制劑性質(zhì)

苦味、不良?xì)馕?/p>

例：克林霉素制成磷酸酯，解決疼痛，棕稠酸酯解決味苦

克林霉素

第二節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的常用方法

要點(diǎn)1、藥物結(jié)構(gòu)修飾的常用方法有:

一、酯化和酰胺化

二、成鹽

三、成環(huán)和開環(huán)

要點(diǎn)2、修飾方法和修飾部位

一、酯化和酰胺化

①含羥基（一。H）

②含竣酸基（一COOH）

③含氨基（-NH2）

1.具有竣酸基（-COOH）的藥物的修飾:

例：貝諾酯

阿司匹林

既是竣基酯化，又是羥基酯化

2.具羥基（-0H）藥物，修飾方法，以段酸化合物進(jìn)行酯化

以含竣基的化合物進(jìn)行酰胺化

例：對氨基水楊酸氨基的?；?/p>

二、成鹽修飾

修飾的作用：降低刺激，增加溶解度

酸性的多數(shù)制成鈉鹽

竣酸類、磺酸類、磺酰胺類、磺酰亞胺類、酰亞胺類、酰版類、酚類、烯醇類

堿性的可制成鹽酸鹽硫酸鹽

脂肪胺類、含氮雜環(huán)和含氮芳雜環(huán)類

三、成環(huán)和開環(huán)

例1：地西泮開環(huán)修飾，體內(nèi)閉環(huán)產(chǎn)生作用

例2：維生素B季鏤口服吸收差，開環(huán)修飾

最佳選擇題：

2.不符合西沙必利的是

A.本品有同質(zhì)多晶現(xiàn)象

B.分子中具2個手性碳，藥用其反式的兩個外消旋體

C.與其他CYP3A4抑制劑合用，會使其血漿水平顯著升高，發(fā)生心臟不良反應(yīng)

D.只能限制在醫(yī)院里使用

E.用于以胃腸動力障礙為特征的疾病

【答疑編號21030101】

答案：B

配伍選擇題：

A.別喋醇

B.蔡丁美酮

C.貝諾酯

D.咧躲美辛

E.安乃近

1.是由阿司匹林與對乙酰氨基酚所形成的前藥（）

【答疑編號21030102】

答案：C

2.是非酸性的前體藥物（）

【答疑編號21030103】

答案：B

3.是黃喋吟氧化酶抑制劑（）

【答疑編號21030104】

答案：A

多選題：

哪些是非備體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型

A.芳基烷酸類

B.1,2-苯并唾嗪類

C.苯胺類

D.芬那酸類

E.3,5Tl比哇烷二酮類

【答疑編號21030105】

答案:ABDE

第四章抗生素

基本要求一：按結(jié)構(gòu)類型分4類

1、B-內(nèi)酰胺類

2、四環(huán)素類

3、氨基糖甘類

4、大環(huán)內(nèi)酯類

基本要求二：作用機(jī)制分4類

1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：B-內(nèi)酰胺類

2、與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素

3、干擾蛋白質(zhì)的合成：大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖甘、四環(huán)素、氯霉素

4、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福霉素

第一節(jié)B-內(nèi)酰胺類

基本結(jié)構(gòu)特征:

CH20coe電

青霉素類頭抱菌素類

(1)含四元B-內(nèi)酰胺環(huán)，與另一個含硫雜環(huán)環(huán)拼合（青霉素類、頭抱菌素類）

(2)2位含有竣基，可成鹽,提高穩(wěn)定性

RC0

H2OCOCH3

青霉素類腦菌素類

書（3）和（7）：兩類均有可與酰基取代形成酰胺的伯氨基。

青霉素類的基本結(jié)構(gòu)是6氨基青霉烷酸（6-APA）,頭抱菌素是7-氨基頭胞霉烷酸

（7-ACA）o

酰胺基側(cè)鏈的引入，可調(diào)節(jié)抗菌譜、作用強(qiáng)度和理化性質(zhì)。

青霉素類頭抱菌素類

（5）都具有旋光性,

青霉素：2S、5R、6R

頭抱霉素:6R、7R

（6）頭抱菌素的3位取代基的改變，可增加抗菌活性，改變藥代動力學(xué)性質(zhì)

一、青霉素及半合成青霉素類

母核上3個手性碳2S,5R,6R

1、化學(xué)名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜T-氮雜雙

環(huán)［3.2.0］庚烷-2-甲酸鈉鹽

內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定

酸、堿、B—內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致破壞

(1)不耐酸不能口服

強(qiáng)酸加熱開環(huán)?青霉酸和青霉醛酸

青霉醛和青霉胺

稀酸室溫,青霉二酸

(2)堿性分解及酶解

堿性或P—內(nèi)酰胺酶

一^青霉酸

不耐酶，產(chǎn)生耐藥性

(3)半衰期短

解決辦法有三種：

①排泄快，與丙磺舒合用

②段基酯化，緩慢釋放

③與胺成鹽延長時間

與胺成鹽

延長時間

(4)過敏反應(yīng)

生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)青霉曝哇等高聚物是過敏原

過敏原的抗原決定簇：青霉曝哇基

交叉過敏，皮試后使用！

青霉素的缺點(diǎn)：

①不耐酸，不能口服

②不耐醐，引起耐藥性

②抗菌譜窄

3、發(fā)展半合成青霉素（詞干西林）：

（1）耐酸青霉素

6位側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)

（2）耐酶青霉素

側(cè)鏈引入體積大的基團(tuán)，阻止酶的進(jìn)攻

（3）廣譜青霉素

側(cè)鏈引入極性大的基團(tuán)，如氨基

半合成青霉素

（二）氨莘西林

4個手性碳，臨床用右旋體

（1）性質(zhì)同青霉素，可發(fā)生各種分解

（2）含游離氨基，極易生成聚合物（共性）

（3）具a-氨基酸性質(zhì)，與芮三酮作用顯紫色，具肽鍵，可發(fā)生雙縮胭反應(yīng)

第一個廣譜青霉素

（三）阿莫西林

（三）阿莫西林

化學(xué)名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）乙酰

氨基］-7-氧代-4-硫雜T-氮雜雙環(huán)［3.2.0］庚烷-2-甲酸三水合物。

1、結(jié)構(gòu)類似氨芾西林，苯環(huán)4羥基

2、同氨苫西林，四個手性碳，R右旋體

4、同緘芳西林，會發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2,5-毗嗪二酮

1、是氨苫西林的4一乙基哌嗪甲酰胺衍生物

2、在氨基上引入極性大基團(tuán)，改變抗菌譜，可抗假單胞菌

（五）替莫西林

二輸產(chǎn)

UO

/boon

6位有甲氧基，對B-內(nèi)酰胺酶空間位阻，具耐酶活性

COONa

H2O

?34。

二、頭抱菌素及半合成頭抱菌素類

比青霉素類穩(wěn)定、酸穩(wěn)定、可口服、毒性小

生成內(nèi)酯環(huán)

第一個半合成頭抱類

頭抱菌素的代謝：3位去乙?；?，脫水，內(nèi)防環(huán)

3位甲基、鹵素、雜環(huán)可改善藥代動力學(xué)

2、頭抱美哇

3位是硫代四哩環(huán)

7a位有甲氧基，耐酶性強(qiáng)

7位側(cè)鏈端頭含氟基

3、頭抱羥氨芾

3個手性碳

化學(xué)名：（6R,7R）-3-甲基-7-［（R）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）乙酰氨基］-8-氧代-5-

硫雜T-氮雜雙環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸一水合物

堿性下迅速被破壞

3一甲基穩(wěn)定性好、可口服

化學(xué)名：（6R,7R）-7-［（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基］-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙

環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸一水合物

3位取代基為氯、（甲基、乙烯），提高穩(wěn)定性提高，改善藥代動力學(xué)性質(zhì)等

5、頭抱哌酮鈉

化學(xué)名：（6R,7R）-3-［［（1-甲基-1H-四嗖-5-基）硫］甲基］-7-［（R）-2-（4-乙基-2,

3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-對羥基苯基-乙酰氨基］-8-氧代-5-硫雜T-氮雜雙環(huán)［4.2.0］

辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。

3位甲基上引入硫雜環(huán)，提高活性、顯示良好藥代動力學(xué)性質(zhì)

6、頭抱睡月虧鈉

化學(xué)名：（6R,7R）-3-［（乙酰氧）甲基］-7-［（2-氨基-4-嚷噪基）-（甲氧亞氨基）乙

酰氨基］-8-氧代-5-硫雜T-氮雜雙環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸鈉

（1）7位側(cè)鏈a-位順式甲氧基月虧，對酶穩(wěn)定

順式體〉反式體40倍，但光照可轉(zhuǎn)化

（2）7位側(cè)鏈B位是2-氮基唾哇，可增加對青霉素結(jié)合蛋白的親和力（第三代頭抱側(cè)

鏈共同）

三、B-內(nèi)酰胺酶抑制劑

經(jīng)典的B-內(nèi)酰胺類抗生素

CH2OCOCH3

非經(jīng)典的8-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環(huán)8-內(nèi)酰胺類

針對3-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制,解決耐藥性

按結(jié)構(gòu)分兩類：

1、氧青霉烷類

結(jié)構(gòu)：氫化異嗯陛、乙烯基酸、6位無酰胺側(cè)鏈

(1)第一個B-內(nèi)酰胺酶抑制劑

(2)作用機(jī)制特點(diǎn)：自殺性機(jī)制的酶抑制劑，不可逆

(3)單獨(dú)使用無效，與6-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，如與阿莫西林的復(fù)方制劑

2、青霉烷碉類

舒巴坦鈉

COONa

（1）青霉烷酸，S氧化成硯

（2）作用特點(diǎn)：不可逆競爭性B-內(nèi)酰胺酶抑制劑

（3）口服吸收少，與冢葦西林1：2混合

四、非經(jīng)典的8-內(nèi)酰胺類抗生素

1、碳青霉烯類

亞胺培南

二氫毗咯

特點(diǎn)：單獨(dú)使用時，受腎肽酶代謝分解失活，需和酶抑制劑西司他丁合用

2、單環(huán)B-內(nèi)酰胺類

（2）N上連有強(qiáng)吸電子磺酸基

（3）2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性

（4）副作用小，不發(fā)生交叉過敏

第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

結(jié)構(gòu)特征：

1、十四或十六元的大環(huán)內(nèi)酯

2、環(huán)上羥基與氨基糖形成堿性甘

包括：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素

共同化學(xué)性質(zhì)：內(nèi)酯鍵、甘鍵對酸堿不穩(wěn)定，水解，活性降低

（-）紅霉素

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

0

紅霉素ABC

14元紅霉內(nèi)酯環(huán)，環(huán)內(nèi)無雙鍵

偶數(shù)碳上6個甲基

9位?；?/p>

5個羥基

3位紅霉糖

5位脫去氧氨基糖

酸堿不穩(wěn)定，內(nèi)酯環(huán)水解，甘鍵水解降低活性

2、在酸不穩(wěn)定，易被胃酸破壞

破壞反應(yīng)涉及：6-0H,9位黑基，所以進(jìn)行修飾，得到半合成衍生物

（二）結(jié)構(gòu)改造后耐胃酸的衍生物（共4個）

1、琥乙紅霉素

0

2、克拉霉素（甲氧紅霉素）

0H

CH3

3、羅紅霉素

特點(diǎn)：N原子引入到大環(huán)，第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯

堿性增加，對革蘭陰性桿菌活性強(qiáng)

乙酰螺旋霉素：

16元大環(huán)內(nèi)酯

是螺旋霉素三種成分的乙?；a(chǎn)物，對酸穩(wěn)定

吸收后去乙?；?yōu)槁菪顾匕l(fā)揮作用

麥迪霉素：

16元大環(huán)內(nèi)酯

含Al、A2、A3、A4四種成分

第三節(jié)氨基糖昔類抗生素

1、氨基糖與氨基醇形成昔

2、氨基堿性，可形成鹽

3、多羥基，極性化合物

4、多手性碳，有旋光性

5、對腎、耳有毒性(兒童毒性更大)

6、細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶(三種)，易導(dǎo)致耐藥性

(-)硫酸卡那霉素

1、阿米卡星是卡那霉素引入羥基丁酰胺，突出優(yōu)點(diǎn)是對各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，不易耐藥

2、側(cè)鏈a-羥基丁酰胺含于性碳，其構(gòu)型為L-(一)型，活性強(qiáng)

L-(-)型活性〉DL(±)型＞D-(+)型

(三)硫酸慶大霉素

是慶大霉素G、CH,、G的混合物

廣譜，易產(chǎn)生耐藥性

第四節(jié)四環(huán)素類抗生素

一、鹽酸四環(huán)素

1、氫化并四苯基本骨架（四個環(huán)）

2、酸性基團(tuán)：烯醇羥基（3,12位）］

酚羥基C—10卜兩性化合物

3、堿性基團(tuán)：4位a-二甲胺J

4、作用特點(diǎn)及毒性：

①羥基、烯醇羥基、堀基與多種金屬螯合生成不溶性有色絡(luò)合物

鈣離子，四環(huán)素牙，孕婦兒童不宜服

②廣譜抗生素、對立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用，耐藥和毒副作用

6位羥基除去，得到穩(wěn)定的半合成四環(huán)素（多西環(huán)素、美他環(huán)素）

OHOOHO

二、鹽酸多西環(huán)素

三、鹽酸美他環(huán)素

立克次體、支原體、衣原體

練習(xí)題

一、單項(xiàng)選擇題

結(jié)構(gòu)中含有四個手性中心的藥物是：（）

A.阿莫西林B.青霉素

C.頭抱羥氨革D.頭抱克洛

E.頭泡嚷臉鈉

【答疑編號21040201】

答案：A

二、配伍選擇題

A.青霉素鈉B.頭抱羥氨芳

C.頭抱克洛I）.頭泡哌酮鈉

E.氨革西林

1.化學(xué)名為（6R,7R）-3-甲基-7-［（R）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）-乙酰氨基］-8-氧代

-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸-水合物：（）

【答疑編號21040202】

答案：B

2.化學(xué)名為（6R,7R）-7T（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基］-3-氯-8-氧代-5-硫雜--氮雜

雙環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸一水合物：（）

【答疑編號21040204】

答案：C

3.化學(xué)名［2S,5R,6R］-3,3-二甲基-7-氧代-6-（苯乙酰氨基）-4-硫雜T-氮雜二環(huán)［3.2.0］

庚烷-2-甲酸鈉鹽：（）

【答疑編號21040205】

答案：A

三、多選題

76.某患者青霉素皮試呈陽性，以下哪些藥物不能使用？（）

A.氨平西林B.頭抱克洛

C.阿莫西林D.哌拉西林

E.替莫西林

【答疑編號21040203】

答案：ACDE

第五章合成抗菌藥

抑制或殺滅病源性微生物

喳諾酮類、磺胺類

第一節(jié)喳諾酮類抗菌藥

一、結(jié)構(gòu)分類及發(fā)展概況

COOH

R5

1.蔡咤段酸類

B:毗碇環(huán)

代表藥：依諾沙星

2.毗啜并喀啜竣酸類

B：嘴咤環(huán)

代表藥：毗哌酸

3.喳咻竣酸類

B：苯環(huán)第三階段

二、喳諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系

(1)A環(huán)是必需的藥效團(tuán)

(2)B環(huán)可以是苯、毗混、嘴嚏

(3)1位的取代基是乙基或環(huán)丙基(后者活性強(qiáng))

(4)3位竣基和4位酮基基本藥效團(tuán)

(5)5位氨基可提高吸收能力或組織分布

(6)6位F取代,改善對細(xì)胞的通透性

(7)7位引入雜環(huán)，增強(qiáng)抗菌活性，哌嗪最好

(8)8位以氟、甲氧基或與1位成環(huán)，增強(qiáng)活性

8位氟有光毒性(4毒性)

三、重點(diǎn)藥物

1.諾氟沙星

化學(xué)名：1-乙基4-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-

理化性質(zhì)和毒性：

喳諾酮藥物共同性質(zhì)

（1）3位竣基和4位酮基易和金屬離子形成螯合物，降低活性，不易和富鈣、

鐵的食物藥品同服，婦女老人兒童

（2）室溫相對穩(wěn)定，光照3位脫竣，7位哌嗪分解

（3）酸堿兩性（竣基，哌嗪）在酸堿中均溶解

2.鹽酸環(huán)丙沙星

化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喳琳竣酸

其他同諾氟沙星

3.左氧氟沙星

特點(diǎn)：活性好、水溶性好、毒副作用最小

化學(xué)名：（S）-（―）9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基T-哌嗪基）-7-氧代-7卅

毗咤并[1,2,3-de][1,4]苯并嘿嗪-6--酸

注意學(xué)習(xí)方法！注意考點(diǎn)！

3位手性碳

補(bǔ)充手性藥物的基本知識：藥物分子的手性和手性藥物

凡是連有4個不同的原子或基團(tuán)的碳原子稱為

手性碳原子，具手性原子的稱手性藥物

當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到一對互為實(shí)物與鏡象的對映異構(gòu)體（R構(gòu)型、

S構(gòu)型）

四個基本概念：

1.構(gòu)型：R、S（氨基酸、糖等習(xí)慣用D、L）；

HO，

Cl,S,F,0,N,C,H第一個原子相同時比第二個

對

映

體

關(guān)系

；

消旋

土）

、（

左旋

（一）

旋、

）右

：（+

光性

2.旋

偏振

平面

定，當(dāng)

儀測

旋光

面。用

偏振

稱為

習(xí)慣

動面

的振

振光

性：偏

旋光

具有

物都

手性藥

。

光性

為旋

，稱

旋）

或右

（左旋

角度

一個

轉(zhuǎn)了

被旋

向就

的方

振面

，偏

液后

物溶

性藥

過手

光通

體；

消旋

稱外

合物

的混

等量

映體

對對

3.一

體；

內(nèi)消旋

面的稱

對稱

中有

分子

4.

性

謝和毒

、代

活性

體的