藥品生產潔凈廠房（HVAC）驗證與空氣環(huán)境系統監(jiān)控119

藥品生產潔凈廠房〔HVAC〕驗證與空氣環(huán)境系統監(jiān)控課件內容潔凈廠房系統的驗證HVAC系統IQ目錄HVAC系統OQ目錄HVAC系統消毒方法及效果的驗證藥品生產環(huán)境的污染源和控制方法〔PQ確認〕潔凈/無菌室的主要控制參數的監(jiān)控潔凈/無菌區(qū)域消毒滅菌的監(jiān)控監(jiān)控報警限度標準和糾偏限度標準潔凈廠房驗證目的按GMP管理標準要求，進行廠房及HVAC系統的驗證研究。保證在使用過程中，系統運行平穩(wěn)，各項參數正常。溫濕度具體根據車間生產情況進行調節(jié)，保證在當地氣象參數條件下始終符合室內設計參數的要求。廠房設施驗證廠房〔HVAC〕系統的驗證消毒方法及效果的驗證待驗證的房間和局部區(qū)域面積確認潔凈車間各房間面積計算測量〔見后表圖示〕房間高度：無菌室？？m，其它：？？m。面積確認潔凈級別房間名稱房間編號長（m）寬（m）面積(m2)D級氣閘O1.431.31.859更衣N2.361.33.068換鞋M2.31.32.99一更F1.221.31.586洗手E1.61.32.08二更D2.311.122.587氣閘C1.61.32.08門斗B1.611.372.206物料間Q2.451.222.989洗消間H6.94.430.36C級無菌

A7.65.3740.812貯存G6.92.315.87A層流保護區(qū)D級洗消間的工具、包裝桶暫存區(qū)C級無菌儲存間的工具、包裝桶整理暫存區(qū)藥粉填充、包裝區(qū)(a)指根據光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標準的空氣懸浮粒子濃度。應對A級區(qū)“動態(tài)〞的懸浮粒子進行頻繁測定，并建議對B級區(qū)“動態(tài)〞也進行頻繁測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1M3，C級區(qū)也宜到達此標準。(b)生產操作全部結束，操作人員撤離生產現場并經15～20分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應到達表中的“靜態(tài)〞標準。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動態(tài)測試結果應到達表中A級的標準。灌裝時，產品的粒子或微小液珠會干擾灌裝點的測試結果，可允許這種情況下的測試結果并不始終符合標準。(c)為了到達B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數應根據房間的功能、室內的設備和操作人員數決定?？照{凈化系統應當配有適當的終端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應采用不同過濾效率的高效過濾器〔HEPA〕。d附錄中“靜態(tài)〞及“動態(tài)〞條件下懸浮粒子最大允許數根本上對應于ISO14644-10.5μm懸浮粒子的潔凈度級別。e這些區(qū)域應完全沒有大于或等于5μm的懸浮粒子，由于無法從統計意義上證明不存在任何懸浮粒子，因此將標準設成1個/米3，但考慮到電子噪聲、光散射及二者并發(fā)所致的誤報因素，可采用20個/米3的限度標準。在進行潔凈區(qū)確認時，應到達規(guī)定的標準。須根據生產操作的性質來決定潔凈區(qū)的要求和限度。溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及生產操作的性質，這些參數不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。應對A、B、C級潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)控，但單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時。為評估無菌操作區(qū)的微生物狀況，應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和外表取樣法〔如：棉簽擦拭法和接觸碟法〕等。動態(tài)取樣應防止對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結果，決定是否放行。對外表和操作人員的監(jiān)測，應在關鍵操作完成后進行。除在生產過程中，進行微生物監(jiān)控外，系統驗證、清潔和消毒等操作完成后，也應進行微生物監(jiān)控。應制定適當的懸浮粒子和微生物監(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。A級操作區(qū):★潔凈操作區(qū)的空氣溫度為20℃～24℃★潔凈操作區(qū)的空氣相對濕度為45%～60%★操作區(qū)的風速：水平風速≥0.54M/秒。垂直風速≥0.36M/秒★高效過濾器的檢漏大于99.97%★照度應：＞300lx—600lx★噪音：≤75dB〔動態(tài)測試〕B級:★潔凈區(qū)的空氣溫度為20℃～24℃★潔凈區(qū)的空氣相對濕度為45%～60%★房間的換氣次數：≥25次/h?！飰翰睿築級區(qū)相對室外≥10Pa，同一級別的不同區(qū)域按氣流流向應保持一定的壓差。★高效過濾器的檢漏大于99.97%★照度應：＞300lx—600lx★噪音：≤75dB〔動態(tài)測試〕C級:★潔凈區(qū)的空氣溫度為20℃～24℃★潔凈區(qū)的空氣相對濕度為45%～60%★房間的換氣次數：≥25次/h?！飰翰睿篊級區(qū)相對室外≥10Pa，同一級別的不同區(qū)域按氣流流向應保持一定的壓差?！锔咝н^濾器的檢漏大于99.97%★照度應：＞300lx—600lx★噪音：≤75dB〔動態(tài)測試〕D級:

★潔凈區(qū)的空氣溫度為18℃～26℃

★潔凈區(qū)的空氣相對濕度為45%～65%★房間的換氣次數：≥15次/h?！飰翰睿?00,000級區(qū)相對室外≥10Pa。

★高效過濾器的檢漏大于99.97%

★照度應：＞300lx—600lx★噪音：≤75dB動態(tài)測試無菌藥品的生產操作無菌藥品的生產操作應在符合下表中規(guī)定的相應級別的潔凈區(qū)內進行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區(qū)內進行：最終滅菌產品生產操作例如潔凈度級別無菌操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(a)的產品灌裝（或灌封）C級產品灌裝（或灌封），高污染風險(b)產品的配制和過濾滴眼劑、眼膏劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋，灌裝前物料的準備產品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗最終滅菌產品生產操作例如a，此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度很慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒前方可密閉等狀況；b，此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。非最終滅菌產品的無菌操作例如潔凈度級別無菌操作示例B級背景下的A級產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制凍干過程中產品處于未完全密封狀態(tài)下的轉運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運。無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝

B級凍干過程中產品處于完全密封容器內的轉運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內的轉運C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制，產品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌潔凈廠房系統的驗證目的和范圍驗證目的：檢查并確認該系統的設備及建筑裝修材料符合GMP要求；檢查該系統的文件資料齊全且符合GMP要求；確認系統的各種儀器儀表經過校正合格；確認各級潔凈區(qū)能到達各級的潔凈度標準；確認在規(guī)定的范圍內操作，該系統能穩(wěn)定地運行且各項指標能到達設計標準。潔凈廠房系統的驗證目的和范圍范圍★依據美國聯邦標準209E或中國?潔凈室施工及驗收標準?ＪＧＪ７１-９０，通過對潔凈室建筑的屋面防水工程和外圍護結構，室內裝飾工程，門窗安裝，縫隙密封，以及各種管線、照明燈具、凈化空調設備、工藝設備等與建筑的結合部位縫隙的密封作業(yè)進行驗證。潔凈室建筑裝飾施工除應符合現行國家標準?裝飾工程施工及驗收標準?ＧＢＪ210和?地面與樓面工程施工及驗收標準?ＧＢＪ209的要求外。有防腐蝕要求時，還應符合現行國家標準?建筑防腐蝕工程施工及驗收標準?ＴＪ212的規(guī)定。通過確認無菌潔凈室的氣密性，為防止外界污染物隨空氣從圍護結構的門窗或其它縫隙滲入潔凈室內，是無菌潔凈室實現空氣凈化的重要保證措施之一。無菌潔凈室的氣密性驗證〔另行驗證，見？？？方案及報告〕HVAC系統的驗證安裝確認〔IQ〕IQ測試的執(zhí)行和文件記錄是為了確保HVAC系統所用的設備〔如機器和測量儀器〕是恰中選擇、正確安裝、根據設立的標準工作的。PIC&EC驗證主方案定義---1999我們是否得到了符合我們設計要求的安裝？安裝是否正確并且平安？安裝是否符合公司的質量系統？安裝確認〔設備〕IQ通常是一種工程方面的行為，采用清單形式。包括一些附屬于同一系統的部件〔完整的設備〕。對設計標準進行檢驗。HVAC安裝確認的范圍〔設備〕設備運行歷史文件---設備的編號、手冊等操作規(guī)程和維修保養(yǎng)要求儀器、指示器和測試儀的校驗清單平安性要求清潔/消毒和外表拋光檢查GMP檢查和與建筑圖紙的比較安裝確認目錄壓縮空氣電備用電源系統照明蒸汽真空裝置〔真空吸塵器；塵埃收集〕通風，空氣過濾器，空氣加熱和冷卻裝置殺蟲A公用工程和建筑輔助裝置特征描述制造商標準/操作手冊訂貨單測試儀表主要的非主要的〔便利設施〕B設備特證C輔助性設備特征描述制造商標準/操作手冊儀表主要的非主要的〔便利設施〕

E標準操作規(guī)程操作設備調整消毒維修保養(yǎng)必要的校驗D備件F運行檢修記錄預防性維修保養(yǎng)記錄清潔和使用記錄G過濾器H潤滑劑I安裝圖紙典型的IQ目錄IQ的范圍和描述系統的組件清單和描述〔包括軟件〕軟件的兼容性〔PLC及其它〕所需公用設施：水、蒸汽、空氣等所需過濾器潤滑劑清單安裝、起吊，物理檢查檢查易損部件材料證書，焊接報告，外表拋光，固定支撐物，斜面等起吊檢查〔電、水、蒸汽、壓縮空氣等〕平安評估典型的IQ目錄〔續(xù)〕手冊和工程圖〔文件號#，Ver#,位置〕所需的校驗====鑒別關鍵設備所需的預防性維修改造的清單〔在安裝時〕缺陷報告〔在安裝時〕例：IQ檢查清單所需資料找到制造商購買合同#型號#序號#設備鑒定#位置1、設備鑒定2.所需的文件文件類型能否得到編號#功能標準供應商標準供應商文件制造審核報告和廠家檢查報告維修的標準操作程序清潔的標準操作程序操作的標準操作程序培訓記錄名稱要求找到可否接受電蒸汽飲用水純化水壓縮空氣真空設備3.所需公用設施部件清單鑒定接觸產品各部件的材質檢查結果可否接受項目要求發(fā)現可否接受4/5主要部件及部件材質6、Hookup和最終檢查型號制造商接觸產品產品合同可否接受（所提供的）儀器鑒定是否關健具備校驗證書（是/否）需要檢驗（是/否）7.潤滑劑和過濾器8.儀器和校驗儀器性能

1.鑒定號

2.型號#

3.序號#

4.生產能力

5.位置

6.使用率器具數據表校驗資料1.校驗頻率2.校驗SOP號#

標題：3.校驗限度4.最小標度5.使用范圍最大:最小:數據表編寫人:日期：HVAC系統運行確認〔OQ〕用文件證明：系統或亞系統〔生產設備或公用工程〕是完全按照預設的運行范圍運行的。設備的實際功能是否到達功能要求？運行有什么限制/需要？我們是否有必要的規(guī)程和培訓？我們能否校驗和維修保養(yǎng)設備？HVAC運行確認〔OQ〕驗證部門要求的主要的工程活動方案書在批準前通常要評價：a)控制檢查〔PLC，報警器、緊急停止、顯示器等〕b)關鍵變量檢查〔速度、溫度、時間等〕c)功能或運行檢查〔最后試車〕試車應準備好操作和維修的SOP草稿應對廠房和檢驗設備實施校驗HVAC運行確認〔OQ〕-范圍運行測試-檢測設備輸出生產能力/效率關鍵變量檢查—操作范圍〔高限和低限〕控制功能檢測〔PLC〕控制器、定序、打印等〕報警和剔除設備功率升高，功率降低和斷電恢復系統組件的兼容性證實有效地清潔與消毒設備員工操作培訓起草SOP〔清潔、校驗、操作、維修SOP〕HVAC運行確認方案書

檢查與試車局部功能驗查方法可接受標準控制PLC功能—定序；報警器、緊急停機、電力；顯示器和界面證實能夠控制和監(jiān)測功能標準2.關鍵變量控制速度、溫度、時間等用預設的操作范圍檢查功能標準3.最后試車綜合各關鍵變量運行設備試車試驗#1試車試驗#2功能標準典型的HVAC運行確認方案書目錄工程描述和參考的功能標準安裝確認已完成的說明SOP清單、控制文件及其狀態(tài)證實有足夠的清潔、維修、校驗規(guī)程操作員的培訓方案證實工程在控制之下的測試證實工程在預設的范圍內恰當運行的測試最后試車試驗〔靜態(tài)〕HVAC運行確認的內容應用的SOP使用清單工藝描述用于實施檢查的檢查儀器檢查儀器校驗關鍵參數〔如送風機的速度、轉速、時間〕功能測試〔清單〕功能測試總結設備的運行確認功能測試總結設備描述鑒定號型號序號功能測試號測試描述所需測試儀器/設備測試規(guī)程接受測試結果的批準人結果結論起草人＿＿＿＿日期＿＿＿＿＿第＿頁＿共＿頁藥品生產環(huán)境的污染源和控制方法〔PQ確認〕污染源▲與生產環(huán)境質量相關的微粒污染▲微生物的污染★自身污染：患者或工作人員自身帶菌污染★接觸污染：和非無菌用具，器械和人的接觸污染★空氣污染：空氣中細菌沉降、附著或被吸入污染★其他污染：昆蟲等其他因素而污染★細菌還可能產生毒性物質、色素等代謝產物污染控制▲通過墻體、地板、屋頂、管線、水源、照明、通風和溫度、濕度等功能正確設計到達內部的潔凈環(huán)境▲通過空氣過濾使進入潔凈室的空氣符合要求▲通過人員和物料的凈化程序隔絕或消除外來污染▲通過氣流組織、壓差和換氣次數等參數抑制微生物、微粒的污染藥品生產環(huán)境的污染源和控制方法〔續(xù)〕藥品生產環(huán)境和空氣系統監(jiān)控▲通過對污染源控制體系中關鍵參數進行監(jiān)控，滿足藥品生產環(huán)境和空氣系統的要求；監(jiān)控主要依據藥政部門制定的標準方案生產環(huán)境監(jiān)控的主要依據FDA▲FS209E/F,目前與ISO14644的標準相銜接▲SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing-200409EMEA▲EUGMP附錄1:MANUFACTUREOFSTERILEMEDICINALPRODUCTSISPE▲Volume3:sterilemanufacturingfacilities▲Volume5:commissioningandqualification▲Volume6:BiopharmafacilitiesISO▲ISO14644-1,2,3,4PIC/S▲InspectionofUtilitiesSFDA▲潔凈廠房設計標準GB50073-2001醫(yī)藥潔凈廠房設計標準潔凈生產環(huán)境中控制無菌藥品的污染風險潔凈/無菌室的主要控制參數溫度和相對濕度：主要影響產品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產品質量的影響換氣次數：影響潔凈度和人員舒適度工作面截面風速：影響潔凈度和人員舒適度靜壓差：影響潔凈度照度：影響產品的工藝條件噪聲：影響人員舒適度新風量：影響人員舒適度自凈時間：代表系統的“恢復能力〞懸浮離子和微生物：主要影響產品純度、交叉污染和無菌程度潔凈/無菌室系統的測試工程和儀器潔凈/無菌室系統的測試工程和儀器(續(xù))潔凈/無菌室系統監(jiān)測前的準備在進行測試之前，應先確定待測區(qū)域、測試狀態(tài)、儀器設備、測試規(guī)程、采樣點位置、評價標準以及相關本卷須知；建立環(huán)境監(jiān)測程序。所有儀器設備在未進入被測區(qū)域時，應保證其符合性、有效性和已完成清潔。在測試時應防止膚屑、微生物或人體皮膚上的油造成潛在的污染。所有的工作人員，包括與測試、維護有關的人員，應該定期接受與潔凈室〔區(qū)〕生產有關的培訓，其中包含涉及到的衛(wèi)生知識和根本微生物知識。溫濕度的監(jiān)控室內溫濕度主要影響產品工藝條件和細菌的繁殖條件、以及由操作舒適度帶來的對產品質量的影響；測量位置▲空調機送回風溫度；▲室內代表性點；▲室中心；▲室內傳感器處(與顯示儀表比較)；▲室內回風口處；測試儀器▲通風干濕球溫度計，自記式溫濕度計；判斷標準▲符合GMP標準和具體工藝提出的溫濕度要求。送風速度的監(jiān)控室內換氣次數監(jiān)控室內換氣次數的作用：▲有效地阻止室外的污染侵入室內和保持室內的壓力▲形成良好的氣流組織，迅速有效地排除室內污染；▲控制污染源，減少污染發(fā)生量測試儀器▲同風速測試；測試方法▲風口法(現場測定，不在風管上打孔，不進夾層)；▲風管法(風管上打孔測定，適合總風量測定，使用傾斜式微壓計＋皮托管；)；操作同風速測定。室內換氣次數監(jiān)控(續(xù))數據處理▲室內總風量：L=該室各風口平均風速(m/s)×室內風口截面積F(m2)×3600(m3/h);換氣次數：N=L/房間體積V(m3)(次/時)；判斷與調整▲換氣次數應符合設計要求，否那么結合壓差調整。在較好的氣流組織下，足夠的凈化送風量不僅能保證潔凈室的正壓，同時對潔凈系統的自凈時間影響很大〔JGJ71－90〕。而自凈時間將直接影響潔凈室的動態(tài)性能〔即實用性〕。換氣次數是控制微粒污染的有效途徑空氣壓差△P的監(jiān)控差壓檢測對象：區(qū)域壓差、房間壓差、過濾器前后壓差；無菌生產級區(qū)的壓差的要求空氣壓差△P的監(jiān)控(續(xù))潔凈空氣壓差能抵御較低級別區(qū)域的空氣污染考慮的因素▲當無菌室的門被翻開時壓差應符合要求▲能使無菌室的門自動關閉▲大量的氣體從無菌室的門縫逃逸▲無菌室的門被翻開或關閉的瞬間壓差的降低，此時潔凈室的門微開或半開，此種情況應被嚴格控制，并能采取措施使壓差合格?！袎翰罱档途瘓箜憫绦蚩諝鈮翰睢鱌的監(jiān)控(續(xù))

確保室間壓差：室間壓差的最適值是多少呢？EU－GMP：10～15Pa；FDA：=12.5Pa取中間點12.5Pa左右恰當嗎？壓差的參考數值△P＝12.5Pa，使空調系統周期運行費用縮到最小?？諝鈮翰睢鱌的監(jiān)控(續(xù))空氣壓差在潔凈室管理中的作用▲在門窗關閉的情況下，防止?jié)崈羰彝獾奈廴居煽p隙摻入潔凈室內；▲在門開啟時，保證有足夠的氣流向外流動，盡量削減由開門動作和人的進入瞬時帶進來的氣流量，并在以后門開啟狀態(tài)下，保證氣流方向是向外的，以便把帶入的污染減小到最低程度。平面圖中的空氣壓差關系(條件圖)

相鄰室間的空氣壓差測定時間▲空調系統送、排風機運轉正常，室內氣壓穩(wěn)定；測量儀器▲精度1Pa的傾斜式微壓計或其它微壓計；過濾器壓差測定▲儀器傾斜式微壓計、皮托管、直讀式電子微壓計等，量程0~1000Pa;空氣壓差△P的監(jiān)控(續(xù))測試方法▲用微壓計測出空氣過濾器的上氣流側空氣靜壓值與下氣流側的空氣靜壓值之差壓，靜壓測口的位置在上氣流側和下氣流側，距離試驗過濾器固定局部的距離應是管道直徑的二分之一；▲選擇空調系統的新風、送風各段空氣過濾器，安裝直接顯示式空氣微壓差計，其測量范圍為0～1000Pa，分別測量運行中過濾器的上氣流側和下氣流側及與室內的空氣壓差，定期觀察其差壓的變化。空氣壓差△P的監(jiān)控(續(xù))判斷標準▲高效過濾器〔HEPA〕上氣流側與下氣流側之壓差大于或等于500Pa時，應考慮換高效過濾器?！跣н^濾器、中效過濾器、或其它空氣過濾器上氣流側與下氣流側之壓差，空氣過濾終阻力取值參照過濾器生產廠家出廠資料，無論測量的數值如何，當送風量下降至設計風量的下限時，過濾器應清洗或更換。室內空氣流動方向的監(jiān)控室內空氣流動方向的監(jiān)控(續(xù))氣流方式〔國外對氣流組織較重視，中國沒有規(guī)定〕室內空氣流動方向的監(jiān)控(續(xù))帶終端過濾器的漩渦式散流器室內空氣流動方向的監(jiān)控(續(xù))空氣散流裝置與空氣流動方式室內氣流流型的監(jiān)控氣流流型測試的目的是確定在控制區(qū)層流潔凈空氣系統保護下，氣流與機械設備的相互作用，選擇和改善氣流流型，使之產生最小的湍流和最大的去除能力；測試儀器★發(fā)煙器，風速儀，35mm照相機或攝像機；檢測方法：★用發(fā)煙器或懸掛單絲線的方法逐點觀察、記錄〔有條件的話可以拍攝〕氣流流型，并在測點布置的剖面圖上標出流向。室內氣流流型的監(jiān)控(續(xù))測點布置★垂直單向流〔層流〕潔凈室選擇縱、橫剖面各一個，以及距地面高度0.8m、1.5m的水平面各1個；★水平單向流〔層流〕潔凈室選擇縱剖面和工作區(qū)高度水平面各1個，以及距送回風墻面0.5m和房間中心處等3個橫剖面，所有面上的測點間距均為0.2~1m；★亂流潔凈室選擇通過代表性送風口中心的縱、橫剖面和工作區(qū)高度的水平面各1個，剖面上測點間距0.2~0.5m，水平面上的測點間距為0.5~1m，兩個風口之間的中線上應有測點；檢測應在空氣凈化調節(jié)系統或層流凈化裝置正常運行并使氣流穩(wěn)定后進行。室內氣流流型的監(jiān)控(續(xù))檢測送風口或層流凈化裝置的風速符合規(guī)定要求。檢查壓差表讀數，確認潔凈室壓差符合規(guī)定要求；用發(fā)煙器在規(guī)定的測點以及“典型位置〞〔產品或原料在工作環(huán)境中暴露的上方及四周等〕釋放可見的煙霧并隨氣流形成可見的流線。用發(fā)煙器或懸掛單絲線的方法逐點觀察、記錄〔有條件的話可以拍攝〕氣流流型，并在測點布置的剖面圖上標出流向；當煙霧流過“典型位置〞時拍攝下流線。煙霧應能夠流經這些典型位置，而不因空氣的湍流造成回流。否那么應對空氣凈化調節(jié)系統、設備位置或物料擺放位置進行調整。室內氣流流型的監(jiān)控(續(xù))在操作人員進入層流保護區(qū)內進行操作時攝下流線，操作時煙霧應不會回流到“典型位置〞的任何一點，否那么必須建立防止污染的規(guī)程或措施；確認所產生的湍流是否會將污染物從其它地方攜帶到流水線的關鍵操作點。如果能，調整氣流以得到最小的湍流并迅速清潔。如果不能防止湍流，那么必須建立不同的空氣動力學模型〔如在灌裝設備上使用散流器〕?？山邮軜藴省飸L出氣流流型圖，對流型圖進行分析解釋。潔凈室系統恢復性試驗〔自凈時間監(jiān)控〕凈化系統恢復性測試的目的是證明潔凈室在受到來自內部的污染后恢復標準要求的潔凈度的能力。自凈時間將直接影響潔凈室的動態(tài)性能；測試儀器：★發(fā)煙器，懸浮粒子計數器；測試方法：★按?潔凈室自凈時間測試程序?進行測試；★潔凈室自凈時間的測定應在潔凈室停止運行相當時間，室內含塵濃度已接近大氣塵濃度時進行。如果要求很快測定，可用發(fā)煙器人工發(fā)煙。潔凈室系統恢復性試驗〔自凈時間監(jiān)控續(xù)〕以大氣塵濃度為基準時：★先測出潔凈室內濃度〔N0〕；★立即開機運行，將懸浮粒子計數器的采樣管放在工作區(qū)高度上，定時〔如每0.5分鐘〕讀數，直至濃度達最低限度〔N〕或符合相應潔凈度級別要求為止，這一段時間即為實測自凈時間；以人工發(fā)煙〔如發(fā)巴蘭香煙〕為基準時：★應將發(fā)煙器放在離地面1.8m以上的室中心點，發(fā)煙1~2分鐘即停止；潔凈室系統恢復性試驗〔自凈時間監(jiān)控續(xù)〕1分鐘后，在工作區(qū)平面的中心點測定含塵濃度〔N0〕，作為基準。立即開機運行并計時，定時〔如每0.5分鐘〕讀數，直至濃度到達最低限度〔N〕或符合相應潔凈度級別的要求為止，以這一段時間為實測自凈時間；由測得的開機前的原始濃度或發(fā)煙停止后1分鐘的污染濃度(N0)、室內到達穩(wěn)定時的濃度(N)和實際換氣次數(n)，查附圖1得出計算自凈時間；實測自凈時間應不大于計算自凈時間的1.2倍；可接受標準：自凈時間應不超過2分鐘，或符合相應標準規(guī)定的要求。將測試及評價結果記錄于附件。潔凈室系統恢復性試驗〔自凈時間監(jiān)控續(xù)〕以B級房間測試為例的恢復性試驗▲≥0.5μm，≥350,000個/m3,連續(xù)監(jiān)測≥0.5μm的塵粒數；▲≥0.5μm的塵粒數≤3,500個/m3后，停止監(jiān)測；▲計算所需時間；▲標準：★根據FDA、EU、WHOGMP的相關標準；★恢復性試驗所用時間參考值：15～20分鐘。系統測試異常情況處理生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控大氣中的顆粒雜質與空氣潔凈度生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))高效空氣過濾器性能測試(DOP測試)▲在被檢測高效過濾器上風側發(fā)生氣溶膠作為塵源，在下風側用掃描儀進行采樣，含塵氣體經過掃描儀產生的散射光由光電效應和線性放大轉換為電量，并由顯示表快速顯示。采集到的空氣樣品通過掃描儀的擴散室，由于粒子擴散引起燈光強度的差異，經測定這個光強度，掃描儀便可測得氣溶膠的相對濃度；▲通過測出允許的泄漏量，發(fā)現高效過濾器及其安裝的缺陷所在，以便采取補救措施；▲使用點

a，過濾器的濾材；

b，過濾器的濾材與其框架內部的連接；

c，過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；

d，支撐框架和墻壁或頂棚之間。生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))高效空氣過濾器性能測試(DOP測試)▲檢查過濾介質、密封墊是否有泄漏▲檢漏試驗方法★DOP(氣溶膠)法;★大氣塵法(d=0.3μm,>3500個/升);▲判斷標準η≥99.97%；▲總檢漏評價★過濾器下游側大氣塵或氣溶膠對上游側0.3μm和0.5μm粒徑應分別到達3×10-4與1×10-4以下；★如某點讀數的穿透率＞0.01％，說明該點有泄漏；★累計修理面積大于總面積的5%時，過濾器應報廢。性能測試儀器－使用過濾器檢漏系統。生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))DOP測試操作要點：★房間處于穩(wěn)定狀態(tài)；★氣溶膠發(fā)生器盡量靠近高效過濾器，保持穩(wěn)定，下游光度計探頭距離高效外表2.5-4cm，慢速掃描、覆蓋所有外表，包括高效過濾器、高效過濾器與框架內部的連接、過濾器框架的密封墊與過濾器支撐框架之間、支撐框架與墻壁或頂棚之間；★測試方法：▲將DOP油霧化產生含0.3μm的粒子，濃度10-90μg/L▲掃描速度：5cm/s▲距離過濾器外表：2.5cm▲0.01％的泄漏★測試頻率：▲A、B級區(qū)：每年二次▲C、D級區(qū)：每年一次DOP試驗方法生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))氣溶膠★DOP:鄰苯二甲酸二辛酯,據說有致突變性在90年代開始被PAO替代,但高效過濾器檢漏現在還是被俗稱DOP檢測；★PAO：聚α-烯烴〔Ploy-Alpha-Olefin〕,現在廣泛使用的氣溶膠發(fā)生油品；★PAO油是耗品，以200m2房間計算，假設每月檢測一次，5加侖PAO油大概可以使用15個月；生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))粒子計數器檢測法☆上游：用氣溶膠發(fā)生器發(fā)生粒子數量；☆下游：用激光粒子計數器檢測粒子數量，通過粒子數量的變化，檢定過濾器的過濾效果；☆優(yōu)點★采用激光粒子計數器檢測法本錢低。國內藥廠大多已裝備了激光粒子計數器，因此，采用此種方法，只需采購一臺氣溶膠發(fā)生器，大大節(jié)約了本錢，提高了藥廠儀器的使用效率；粒子計數器檢測法比光度計檢測法更為準確；★再次：粒子計數器檢測法是國標推薦的檢測方法。生產環(huán)境塵埃微粒子的監(jiān)控(續(xù))測試掃描操作方法過濾器額定風速下，在過濾器入口處風管上導入每升空氣中含80～100微克的DOP氣溶膠，然后使用一只適當的測光儀探頭在過濾器氣流出口處掃描，探頭移動速度v<5cm/s。采樣速度不得低于0.3m3/min。掃描整個過濾外表及框架，探頭位置距濾器外表50～100mm。產生粒子：0.3μ上游濃度：>107；高效過濾器應到達的濾除率：99.97％；穿透率：～0％；特殊情況下可采用撤除中效過濾器測試法。室內空氣潔凈度(空氣中懸浮粒子)監(jiān)控室內空氣潔凈度(空氣中懸浮粒子)監(jiān)控★無菌灌裝工藝，FDA要求對A級區(qū)域潔凈度進行連續(xù)檢測。室內空氣潔凈度(空氣中懸浮粒子)監(jiān)控(續(xù))潔凈度的計算方法美國聯邦標準FS－209E中規(guī)定了任意等級的微粒上限濃度可近似用以下計算公式求出：式中：N－－大于或等于粒徑為D的微粒上限濃度〔粒/m3〕M－－國際單位制〔ISO/TC209-14644.1〕的潔凈度級別序號D－－粒徑〔μm〕室內空氣潔凈度(空氣中懸浮粒子)監(jiān)控(續(xù))無菌分裝潔凈區(qū)劃分室內空氣潔凈度(空氣中懸浮粒子)監(jiān)控(續(xù))測定狀態(tài)★空態(tài),室內無人員、設備(作為施工完成預確認)；★靜態(tài),具備生產條件但無人員(固體、原料精烘包)；★動態(tài)，實際生產狀態(tài)(輸液、凍干粉針等液體)；檢測方法★現場檢測人員：2人,采樣時，人員應在采樣口下風側?！锊蓸狱c布置：采樣點高度距地面0.8米，★測點布置按GB/T16292，一般為均勻布置，多于5點可以分層；每測點采樣次數不少于1~2次。采樣應避開回風口。★EU：A、B級：在線連續(xù)監(jiān)測。取樣量不少于1立方米。最小采樣點數＝房間面積的平方根,采樣點的數目不得少于2個，總采樣次數不少于5次，每次采樣時間不少于1min。對于A、B級區(qū)，每個房間所有點取樣量之和應大于1立方米。不同采樣點的采樣次數可以不同。采樣漏斗★漏斗用不銹鋼或塑料，采樣管為不掉塵軟管，長度為1.5~2m,采樣方向正對氣流方向。室內空氣潔凈度(空氣中懸浮粒子)監(jiān)控(續(xù))數據處理采樣點平均含塵濃度室內平均含塵濃度平均值為95%的置信度上限UCL=M+t+SE(粒/m)判斷原那么對100級僅當室內平均含塵濃度M和置信度UCL均在標準內為合格。對低于100級，只需Ｍ與UCL任一合格就行。潔凈室監(jiān)控實例潔凈室監(jiān)控實例測試范圍:大輸液生產線洗瓶機出口處-灌封機層流臺測試儀器：懸浮粒子計數器，TDA-2G,97-11校驗，煙霧發(fā)生器TDA-4Blite壓差計/風速儀，TSI8388-M-S,98-02校驗房間號：T15-201測試日期：1998-06-09測試人：過濾器尺寸

▲第1,3,4,7,9-15，610x1220x152mm

▲第2號610x915x152mm▲第8號610x610x152mm潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控(續(xù))潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控(續(xù))潔凈室內人員管理與微生物監(jiān)控▲人員行為的污染和控制措施

人員移動方式與微粒子數量關系潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控(續(xù))管理人員應具有能力，資格和經驗；數量充分；組織機構完善、關鍵崗位人員配備合理；生產，工程，維護，保潔等部門所有員工的培訓：▲潔凈廠房；▲衛(wèi)生學；▲微生物學；▲潔凈/無菌區(qū)域內行為的培訓。制訂健康規(guī)定，行為標準，服裝規(guī)那么；控制人員到最小量，出入控制。潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控(續(xù))潔凈/無菌環(huán)境的微生物控制，主要使用傳統的沉降菌測試法和浮游菌采樣檢測法來判斷?！∮尉蓸觾x器★工作原理☆抽真空，空氣進入；☆微生物與培養(yǎng)基撞擊后粘在培養(yǎng)基上面；☆取出培養(yǎng)皿，送檢；☆采樣速度快，待機時間長；☆減少菌落的重疊，☆無需對結果進行校正，☆微生物復原率高；☆可根據需要設定取樣體積和延時時間潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控(續(xù))沉降菌器材★φ90雙蝶培養(yǎng)皿;★普通肉湯培養(yǎng)基；測量方法★現場檢測人員：2人，測點高度距地面0.8～1.5米，測點布置按GB/T16294標準，一般為均勻布置，多于5點可以分層；每測點采樣次數不少于1次。經30～35℃培養(yǎng)不小于48小時后計數。沉降菌應考慮真菌測試〔沙堡勞氏瓊脂〕潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控(續(xù))無菌產品在生產過程許多環(huán)節(jié)都要接觸到壓縮氣體和空氣,從閥門和管路進入到關鍵的無菌生產環(huán)境的壓縮空氣和氣體有受到微生物污染的危險,因此對流經管道的氣體進行監(jiān)測是十分重要的。壓縮氣體取樣器★收集采樣使用液體收集法〔液體撞擊器〕☆使用帶有緩沖裝置的薄膜過濾器：如47mm不銹鋼過濾器；☆直接撞擊法(將壓縮空氣/空氣中的微生物收集在瓊脂平板上，使其長成肉眼可見的菌落)。壓縮氣體取樣器潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控(續(xù))空氣中沉降菌的國際標準潔凈/無菌環(huán)境的微生物監(jiān)控(續(xù))空氣懸浮菌☆專門的浮游菌采樣器;☆測試前應檢查采樣器／培養(yǎng)皿等☆消毒☆氣流速度和采樣時間☆現場檢測人員：2人，測點高度距地面0.8米，☆布置按GB/T16293標準，一般為均勻布置，多點可