制氮機幻燈片

藥用高純度制氮機在制藥工業(yè)（無菌制劑）中應(yīng)用——浙江飛云科技有限公司JB/T20138-2011《藥用高純度制氮機》行業(yè)標準起草單位主講人：徐浩平工程師副總經(jīng)理制氮機一、制藥工業(yè)對氮氣的要求二、制藥工業(yè)供氮方式比較三、基本原理及特點四、藥用高純度制氮機的特點基本原理及特點五、從cGMP角度看藥用高純度制氮機應(yīng)用的重要性制氮機一、制藥工業(yè)對氮氣的要求

：隨著新版GMP的實施和制藥工業(yè)的飛速發(fā)展以及與國際制藥行業(yè)的逐步接軌，制藥工業(yè)所使用氮氣的范圍越拓越廣，對氮氣的質(zhì)量要求也越來越高。在制藥工業(yè)中氮氣作為一種保護性氣源，已不是簡單意義上的普通氣源，氮氣作為制藥工業(yè)生產(chǎn)的一個重要環(huán)節(jié)，其對藥品質(zhì)量的影響不可忽視?，F(xiàn)代制藥工業(yè)生產(chǎn)中:合成藥中用氮氣保護、生物工程中用純氮隔離、制劑（特別是無菌制劑）生產(chǎn)中充氮灌封等對氮氣的要求是：

①氮氣純度≥99.999％，即國標中的無氧要求；

②氮氣不含塵粒、熱原，微生物＜1CFU/（可用于注射劑的灌封）；

③氮氣能在生產(chǎn)過程中保持恒壓供給，以保證生產(chǎn)的正常運行。

根據(jù)GMP對氮氣驗證的要求，氮氣制備過程的質(zhì)量控制是供氮過程安全可靠的源頭保證，氮氣的質(zhì)量直接影響到藥品的質(zhì)量，這是因為GMP的目的在于確保藥品生產(chǎn)全過程的各個環(huán)節(jié)。制氮機二、制藥工業(yè)供氮方式比較

A．鋼瓶供氮的氮氣純度低（一般為99.5％~99.9％），且含有微生物、熱原等有害雜質(zhì)，不能確保GMP驗證對氮氣的要求。對無菌制品要求是無塵、無微生物和無熱原，這正是鋼瓶供氮很難保證的。氮氣成本最高，對用量稍大的場合需要較多的人工和儲備，使用很不方便。目前，制藥生產(chǎn)供氮方式大致有鋼瓶氮氣供氮、液氮氣化供氮和藥用制氮機供氮三種。制氮機<B。液氮在純度上能符合工藝要求，但在分裝或輸送過程中，由于設(shè)備、附件、材料以及其它因素的污染，純度很容易降低。同時，在其制備過程的管路等裝置和調(diào)換貯罐等過程中很難滿足安裝、清洗和消毒的確認，又存在著無法驗證氮氣的微生物、熱源等項目的缺陷。所以，液氮的純度和含塵量也難以確保GMP驗證的要求。氮氣成本較高。制氮機<C。高純度藥用制氮機包括三個系統(tǒng)：壓縮空氣凈化處理系統(tǒng)、PSA制氮系統(tǒng)及氮氣除塵、除異味、除菌凈化系統(tǒng)。制氮主機采用低碳奧氏體不銹鋼容器管道及封閉式罩殼以及先進完善的制氮技術(shù)和獨到簡潔的結(jié)構(gòu)設(shè)計；氮氣凈化過濾器組包括高效除塵過濾器、高效除異味過濾器、高效除菌過濾器。產(chǎn)品氮氣經(jīng)處理后可達到干燥（露點<-45℃），無油(含油量<0.001ppm），過濾精度0.01um,無臭無菌,100%濾除細菌和噬菌體。滿足cGMP對無菌制劑生產(chǎn)的要求。制氮機D．鋼瓶供氮和制氮機供氮的費用比較：1．鋼瓶供氮（按年計算）鋼瓶6㎡/瓶（壓力15Kg）,35元/瓶，利用率為80%，每小時一瓶35*1*8h*250天=7萬后處理費及年運費2．6萬人工支出2萬合計每年運行費用11．6萬制氮機很顯然，制氮機比鋼瓶供氮年節(jié)約8.11萬，2年可收回設(shè)備成本，安全又節(jié)能制氮機分子篩的衰減期為8-10年，使用壽命長，維護成本低。DYF藥用制氮機17萬/臺，以10年折舊17萬/10=1.7萬電費：主機1Kw,，空壓機7。5Kw,,電費按0.6元計1．19萬/年護及人工。本機為無人值守，人工需1/80．6萬合計每年運行費用3．49萬2、制氮機供氮（按年計算）

制氮機根據(jù)GMP對氮氣驗證的要求，氮氣制備過程的質(zhì)量控制是供氮過程安全可靠的源頭保證。這是因為GMP的目的在于確保藥品生產(chǎn)全過程的各個環(huán)節(jié)，都有法規(guī)、標準之類文件加以約束，從而使最終產(chǎn)品的質(zhì)量達到安全、有效、均一。因而，普通鋼瓶、液氮等供氣方式將逐漸被制藥工業(yè)所淘汰，取而代之的是高純度、高質(zhì)量和高潔凈的藥用高純度制氮機供氣方式。制氮機三、基本原理及特點

藥用高純度制氮機采用了國際上通用的變壓吸附（PSA）制氮流程，變壓吸附原理（Pressure

Swing

Adsorption）是一種物理的吸附，它由吸附質(zhì)分子和吸附劑表面分子之間的引力（范德華力）所引起的。在吸附平衡情況下，吸附劑在吸收吸附質(zhì)時，吸附量隨著壓力的升高而增加，隨著壓力的降低而減少，這種現(xiàn)象為變壓吸附。同時吸附劑在吸收吸附質(zhì)時具有很強的選擇性，即不同的吸附劑主要的吸收對象是不同的。而選擇吸附劑是制氮機的關(guān)鍵，人們可利用碳分子篩對氮氣很少吸收的特性作吸附劑，一般隨壓力升高碳分子對空氣中的氧氣、二氧化碳、水分等組分產(chǎn)生強烈的吸附性，而對氮氣則吸附很少。人們可人為控制氣壓變化，升壓吸附雜質(zhì)，降壓脫附雜質(zhì)（此時分子篩再生），同時碳分子篩具有孔容和比表面積相對較大的特性，能得到人們所需的氮氣組分。

2.1藥用高純度制氮機的變壓吸附原理

制氮機工藝流程圖制氮機2.2、藥用高純度制氮機的基本組成

(1)空壓機，空氣壓縮機采用螺桿式，內(nèi)含冷凍干燥器和過濾器，對壓縮空氣在進入制氮機之前進行預(yù)處理，除去壓縮空氣中大部分水分和異物。

(2)壓縮空氣凈化系統(tǒng)，其由二級過濾器、除油器、空氣儲罐組成。其中，二級過濾器作用是除去空氣中的塵埃和水等，為氧氮分離系統(tǒng)提供潔凈空氣；除油器置于空氣儲罐內(nèi)，其作用除去壓縮空氣中的油，防止污染分子篩；空氣儲罐的作用是保證氧氮分離系統(tǒng)的平穩(wěn)，而部分處理過的潔凈空氣可引為儀表氣或驅(qū)動氣閥之用。

(3)氧氮分離（PSA）系統(tǒng)，其由二個交替工作的吸附塔（內(nèi)置分子篩）和氣動閥、減壓閥、調(diào)節(jié)閥及消聲器等組成。根據(jù)碳分子篩對空氣中氧組分的選擇吸附特性，在加壓吸附和降壓脫附過程中實現(xiàn)氮氧分離。

制氮機

(4)氮氣緩沖系統(tǒng)，由緩沖罐、流量計、調(diào)壓閥、節(jié)流閥、電磁閥及氮氣純度分析儀等組成，其作用使輸出氮氣的壓力、純度及流量保持穩(wěn)定。同時，在吸附塔開始升壓吸附時，緩沖罐內(nèi)的一部分氣體回充到吸附塔中，提高吸附塔的壓力，并將未完全吸附的氣體趕到塔底部，經(jīng)過進一步的吸附后再注入緩沖罐。而經(jīng)在位氮氣純度分析儀測定氮氣純度，并將信號反饋到控制元件。

(5)氣體過濾系統(tǒng)，其采用二級無菌過濾，使氮氣產(chǎn)品達到GMP或相應(yīng)工藝要求。

(6)電氣控制系統(tǒng)，由可編程控制器、觸摸屏、氣動控制元件及儀表等組成，用于監(jiān)視設(shè)備相應(yīng)的運行，特別是變壓吸附過程均由可編程控制器按程序控制電磁閥，并由相應(yīng)電磁閥控制相應(yīng)的氣動閥達到自動運行。

制氮機四、藥用高純度制氮機的特點

浙江飛云科技有限公司生產(chǎn)的DYF系列高純度制氮機，其采用了國際上通用的變壓吸附（PSA）制氮流程，將壓縮空氣后處理系統(tǒng)、PSA制氮系統(tǒng)及氣體精密過濾除菌系統(tǒng)有機地結(jié)合在一起，以其滿足GMP驗證要求。其特點：

(1)根據(jù)性能確認(PQ)要求，經(jīng)國家經(jīng)貿(mào)委哈爾濱制藥機械檢測中心測試,將本公司DYF系列藥用高純度制氮機所生產(chǎn)的氮氣成品技術(shù)質(zhì)量檢測指標與GMP要求比較如下表：

項目氮氣純度含塵量微生物熱源GMP要求＞99.99%＜3.5粒/升≥0.5μm＜1CFU/檢查結(jié)果＞99.999%無無無制氮機(2)主機采用低碳奧氏體不銹鋼容器管道及封閉式罩殼，與氮體直接接觸的管路采用鏡面拋光低碳奧氏不銹鋼，結(jié)構(gòu)緊湊，這是其它PSA制氮機所未能到位之處。

(3)采用前、后二級精密過濾器，吸附筒體內(nèi)壁按GMP要求進行設(shè)計和制造，以確保氮氣的潔凈、無菌。

(4)采用PLC自動操作監(jiān)控系統(tǒng)，有整套清洗消毒規(guī)程和符合GMP要求的驗證報告，這些都能在藥品生產(chǎn)過程中，由企業(yè)監(jiān)管和測試基礎(chǔ)上作出，能確保滿足相應(yīng)生產(chǎn)的工藝要求。

制氮機五、從cGMP角度看藥用高純度制氮機應(yīng)用的重要性

如上所述，鋼瓶供氮、液氮氣化供氮方案在純度、含塵量、微生物和熱原等控制方面難以用驗證的方法予以確保。在過去藥用氮氣的使用過程中，靠單一過濾器來濾除含塵量、微生物和熱原等，但事實上是無法真正確保除去微生物和熱原，因為過濾器能夠濾除絕大多數(shù)細菌和真菌，但不能全部濾除病毒和支原體。同其他滅菌方法相比較，過濾滅菌法風險更大。這說明了單一過濾法有潛在風險，所以應(yīng)使用雙重過濾法進行過濾。而氮氣質(zhì)量控制過程都壓在末道的過濾上，其除去微生物和熱原過程不是全過程的控制，難以確保每一個環(huán)節(jié)的可說明性。制氮機在當今cGMP強調(diào)驗證的可追溯性和可說明性，意味著生產(chǎn)過程各環(huán)節(jié)對軟/硬件的可靠性、準確性、可追溯性、可說明性提出了更高要求的概念。浙江飛云科技生產(chǎn)的DYF系列藥用高純度制氮機