中國兒童輸血依賴型地中海貧血輸血管理指南2025

中國兒童輸血依賴型地中海貧血輸血管理指南2025地中海貧血(thalassemia,以下簡稱地貧)是一組遺傳性疾病，以血紅蛋白(hemoglobin,Hb)合成障礙、無效的紅細(xì)胞生成和輕重不等的慢性貧血為特征[1],主要分布在地中海、中東、東南亞地區(qū)，我國患者主要分布在廣東、廣西、海南、福建、云南、慶等地區(qū)[2]。其中輸血依賴型地貧(transfusion-dependentthalassemia,TDT)患者終生依賴規(guī)律輸血和祛鐵治療，規(guī)范的輸血治療和正確的輸血并發(fā)癥處理可以保證兒童患者的指導(dǎo)和規(guī)范了TDT患者的臨床診療，但是缺乏針對兒童TDT患者輸血相關(guān)問題的管理指南。為進(jìn)一步規(guī)范兒童TDT的臨床輸血管理工作，提升兒童TDT患者的生存質(zhì)量，減少輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，中國婦幼保健協(xié)會地中海貧血防治專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)中文檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和中文科技文獻(xiàn)檢索的時間截至2024年12月1日。文獻(xiàn)證據(jù)水平和推薦等級采用證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價(GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)的方法[8,薦強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦(1)、弱推薦(2),見表1。此外，依據(jù)專家臨床經(jīng)推薦意見1:對于明確診斷為TDT的患者，規(guī)范合理的輸血方案有以下益處，即(1)保證兒童良好的生長發(fā)育需求；(2)維持可滿足正常日常活動的能量狀態(tài)；(3)充分抑制無效造血；(4)將胃腸道的鐵吸收降到最低(1A)。降低促紅細(xì)胞生成素和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平，充分抑制無效道鐵的吸收。Pasricha等[12]研究證明，該高量輸血方案可以通過降低生長分化因子15(growthdifferentiationfactor-15)和升高鐵調(diào)素達(dá)到輸血前Hb>90g/L高量輸血目標(biāo)值的TDT患者的脾臟可以逐漸回縮，推薦意見2:間隔2~4周輸血一次，建議輸血前Hb在95~105g/L之間，輸血后Hb不超過130~150g/L(1A)。罹患心臟疾病、臨床嚴(yán)重的骨髓外造血和其他并發(fā)癥的TDT患者輸血前Hb水平建議在110~120g/L之間(GPS)。推薦說明：Piomelli等[14]研究發(fā)現(xiàn)，為達(dá)到同樣的輸血前Hb水平，3周間隔輸血方案所需紅細(xì)胞總量要少于4周間隔輸血方案，但是也表示研的高量輸血方案和TIF指南[3]均建議輸血間隔為2~4周，2~4周的動態(tài)Propper等[15]提出，輸血前Hb>120g/L并保持平均Hb平的超高量輸血方案，因?yàn)榧t細(xì)胞破壞速度不變，維持高Hb水平不會增為(113±5)g/L的超高量輸血方案和輸血前Hb水平為(94±4)g/L的高量輸血鐵沉積速度加快，而維持輸血前Hb>90g/L,輸血后Hb<140g/L的高M(jìn)usallam等[16和Coates等[17回顧性研究證實(shí)，輸血前Hb>100g/L組的長期生存明顯提升，進(jìn)一步證明高量輸血男性TDT患者所需的輸血前Hb水平要比女性TDT患者高，這一現(xiàn)象可結(jié)果，并結(jié)合國內(nèi)實(shí)際情況和TIF指南[3],建議輸血前Hb在95~105g/L之間，輸血后Hb不超過130~150g/L。19],但目前尚無高質(zhì)量的臨床研究來證實(shí)。推薦意見3:需要建立安全的輸血方案管理制度(GPS)。推薦說明：安全的輸血方案管理制度包括以下內(nèi)容，即(1)遵守公認(rèn)的(2)由受過規(guī)范化輸血培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊給予輸血治療；(3)有完善的患者知情同意和完善的輸血監(jiān)管體系[3]。各國政府和衛(wèi)生主管部門因地制宜制定指導(dǎo)法規(guī)，規(guī)范一般輸血治療和流程，我國主要根據(jù)衛(wèi)生部印發(fā)的《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》[20]和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用血管理辦法》執(zhí)行[21]。推薦意見4:第一次輸血治療前，除常規(guī)ABO及RhD血型系統(tǒng)檢測，建議完善Rh系統(tǒng)C、c、E、e和MNS血型檢測(1B),新疆等地區(qū)宜覆推薦說明：TDT患者長期依賴輸血，發(fā)生ABO及RhD血型以外的錯配和同種異體抗體的風(fēng)險遠(yuǎn)高于普通受血者。印發(fā)的《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》要求，在進(jìn)行ABO及Rh(D)血型系統(tǒng)檢測，并完成交叉配血后，方可發(fā)血供臨床使用[內(nèi)學(xué)者報道了Rh血型系統(tǒng)中E、e、C、c4種抗原檢測的必要性。馬婷等[23]總結(jié)了中國北方51283例住院患者和獻(xiàn)血者的Rh血型系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)前3位分布為DCCee、DCcEe、DCcee,血型分布情況對于南方的廣州[24]、南寧[25]數(shù)據(jù)存在差異，而姚潤等[26]對選取了華東、華北、華中、華南、西南、西北和東北地區(qū)關(guān)于Rh系統(tǒng)抗原表型分布的代表性論著進(jìn)行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)上述3種常見Rh系統(tǒng)抗原表型分布南北差異極大，調(diào)查中Mur抗原陽性率則高達(dá)11.29%~22.65%[27-29],在廣東地區(qū)34419獻(xiàn)血員的篩查中Mur抗原陽性率為7.31%[27]。而歐美國家多見的Kell系統(tǒng)中的K抗原，在中國漢族人群和東亞國家則極為罕見(<0.01%)[30-32],在新疆維吾爾族和哈薩克族人群中為1%~2%[33]。雖然仍缺少許多少數(shù)民族聚居區(qū)，不能完全照搬外國經(jīng)推薦意見5:血型鑒定首選基因分型法，尤其是近3個月曾接受過輸血治學(xué)方法測定抗原，影響結(jié)果的正確性。隨著聚合酶鏈反應(yīng)(polymerasechainreaction,PCR)的普及和多重PCR試劑盒應(yīng)用的開展，國內(nèi)外有法鑒定血型準(zhǔn)確度更高，血清學(xué)不確定的患者仍需要基因分型法來確定，2.4血型抗體篩查推薦意見6:輸血前系統(tǒng)進(jìn)行輸血前不規(guī)則抗體篩查和鑒定，尤其是既往推薦說明：2022年國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《輸血相容性檢測標(biāo)準(zhǔn)》[39](WS/T794-2022)和美國血液與生Biotherapies)[40]均提出，在申請輸注紅細(xì)胞之前，應(yīng)對受血者進(jìn)行抗體篩查檢測。TDT患者長期依賴輸注來自不同獻(xiàn)血員的紅細(xì)胞，所以出現(xiàn)同種異體抗體的風(fēng)險很高，不同地區(qū)和研究方法(橫斷面研究或回顧性研究)報道其發(fā)生率可達(dá)11.4%~15.6%[41-44],明顯高于其他需要輸血治療的患者[34]。對于多次進(jìn)行輸血治療的患者，前幾次輸血可能由于抗體水平低于目前常用方法的檢測低限而未能檢出，但由于輸入了紅細(xì)胞抗原，導(dǎo)致“記憶效應(yīng)”而使抗體效價迅速升高[45]。曾產(chǎn)生同種異體抗體的患者，后續(xù)再次出現(xiàn)同種抗體和/或自身抗體的風(fēng)險很高[43,46-47]。同時需要注意的是，回顧性研究發(fā)現(xiàn)，歐美人群盡管進(jìn)行了完整的Rh和Kell血型檢測和配型輸血，仍無法避免新的抗體出現(xiàn)[43,48]。美國和印度的前瞻性研究證實(shí)，完整的Rh和Kell血型配型輸血后僅能部分減少同種異體抗體的產(chǎn)生，可能還存在新的血型系統(tǒng)或未完全明確的免疫學(xué)機(jī)制[41,49]。2.5紅細(xì)胞成分血的選擇我國現(xiàn)可供臨床使用的紅細(xì)胞成分血主要有懸浮紅細(xì)胞、去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞、洗滌紅細(xì)胞和輻照紅細(xì)胞等。推薦意見7:推薦兒童TDT患者輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞(1A),不建胞去除方案還是采用床邊濾器的去白措施，多個歷史對照隊列研究證實(shí)，輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞可以顯著降低非溶血性發(fā)熱反應(yīng)(febrilenon-hemolytictransfusionreactions,FNHTR)和降低巨細(xì)胞病毒感現(xiàn)在兒童TDT患者常規(guī)輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞，也被TIF和美國地貧輸血指南推薦[3,55],已經(jīng)成為臨床診療常規(guī)[50]。對于兒童TDT是否需要常規(guī)輸注輻照紅細(xì)胞的問題，英國血液學(xué)會輻照紅細(xì)胞成分南[56]指出，輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞TA-GVHD)的發(fā)生。而美國地貧輸血指南和地貧診療中心經(jīng)驗(yàn)指出照后的紅細(xì)胞可能增加細(xì)胞外鉀離子和游離Hb水平，目前也沒有臨床證據(jù)或隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)輸注輻照紅細(xì)胞可預(yù)防TA-GVHD,也沒有證據(jù)支持兒童TDT常規(guī)接受輻照紅細(xì)胞輸注可以獲益[55,57]。Martinez-Hández等[58]開展前瞻性臨床研究，在2018—2023年間的150例單倍體造血干細(xì)胞移植的患者中常規(guī)給予非輻照的去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞輸注，所有患者均未出現(xiàn)TA-GVHD,初步證實(shí)非輻照去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞在預(yù)防TA-GVHD方面已經(jīng)足夠，所以目前沒有證據(jù)支持兒童TDT患者需要推薦意見8:推薦兒童TDT患者輸注ABO、RhDCcEe、Mur同型或相容的紅細(xì)胞(1B)。推薦說明：Pujani等[41]前抗原，所以輸血醫(yī)學(xué)國際合作指南和TIF推薦輸注ABO、RhDCcEe、Kell同型或相容的紅細(xì)胞[3,59]。前文已做詳細(xì)闡述中國漢族人群K抗原極為罕見，而Mur抗原陽性占比較高，為預(yù)防同種異體抗體的產(chǎn)生，保推薦意見9:兒童TDT患者紅細(xì)胞輸注速度為5mL/(kg·h),最大輸注速度≤150mL/h,建議為嬰幼兒準(zhǔn)備小容量的去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞 推薦說明：按照一般診療常規(guī)單袋紅細(xì)胞要在4h內(nèi)輸完，輸血時間可以根據(jù)輸血反應(yīng)和心功能狀態(tài)調(diào)整。2022年我國國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《兒科輸血指南》[50]指出，紅細(xì)胞輸注速度為5mL/(大輸注速度為≤150mL/h,與美國地貧輸血指南[55]一致。我國將200mL全血中提取的紅細(xì)胞定義為1個單位(1U),臨床提供的常見規(guī)格有1U、1.5U和2U,建議為嬰幼兒準(zhǔn)備小容量的去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞，可以避免過度輸血或輸血量不足。針對需要精確計算輸血量的兒童TDT患者，可以采用以下公式估算[60]:[目標(biāo)Hb(g/L)-實(shí)際Hb(g/L)]×體重(kg)×0.3/輸注紅細(xì)胞輸血不良反應(yīng)分為急性輸血反應(yīng)(acutetransfusionreaction,ATR)與遲發(fā)輸血反應(yīng)(delayedtransf的類型是FNHTR和過敏反應(yīng)(allergicreaction,AR),其嚴(yán)重程度分推薦意見10:TDT患者發(fā)生FNHTR很常見，輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞是減少FNHTR發(fā)生的有效措施(1A)。推薦說明：FNHTR指在輸血中或輸血后體溫升高≥1℃,以發(fā)熱與寒戰(zhàn)為主要表現(xiàn)，多發(fā)生在輸血期間至輸血完畢后4~6h內(nèi)。FNHTR通常與白入了麻省總醫(yī)院2780例需要接受紅細(xì)胞成分血輸注的患者，采用隨機(jī)對去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞成分血組FNHTR的予對乙酰氨基酚或布洛芬對癥治療大多可緩解，但Sanders等[64]和Kennedy等[65]的前瞻性、隨機(jī)對照研究均發(fā)現(xiàn)提前給予上述非甾體抗炎藥不能降低FNHTR的風(fēng)險。推薦意見11:輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞、提前給予非甾體抗炎藥和抗組胺藥無法降低AR發(fā)生風(fēng)險(1C)。痙攣等，可表現(xiàn)為呼吸窘迫、蕁麻疹等，嚴(yán)激活嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺等血管活推薦意見12:為減少同種免疫反應(yīng)的發(fā)生，推薦兒童TRhDCcEe、Mur同型或相容的紅細(xì)胞(1B)。推薦說明：同推薦意見8的推薦說明。推薦意見13:目前無減少遲發(fā)溶血性輸血反應(yīng)(delayedhemolytictransfusionreaction,DHTR)發(fā)生的措施，輸注完整配型的紅細(xì)胞可能降低其發(fā)生率(GPS)。新產(chǎn)生的同種抗體，經(jīng)過致敏后再次輸血刺激后激活記憶細(xì)胞，導(dǎo)致IgG周[671,表現(xiàn)為貧血和/或高膽紅素血癥，繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、多推薦意見14:為TDT患者建立完善的輸血信息檔案管理制度，推薦建立關(guān)的文書資料、年輸血量/累積輸血量等信息完整登記，所有記錄均應(yīng)該型同種抗體免疫狀況資料(建議包括血型抗體和效價、同種異體抗體、既