腫瘤發(fā)病機(jī)理

腫瘤發(fā)病機(jī)理匯報(bào)人：文小庫2025-05-18目錄CONTENTS01基因突變與驅(qū)動因素02信號通路異常調(diào)控03腫瘤微環(huán)境作用04免疫逃逸機(jī)制05表觀遺傳改變06代謝重編程特征01基因突變與驅(qū)動因素原癌基因激活機(jī)制原癌基因擴(kuò)增原癌基因在基因組中擴(kuò)增，導(dǎo)致基因表達(dá)產(chǎn)物增加，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡和分化。01點(diǎn)突變原癌基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致基因表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改變，使其獲得致癌活性。02染色體易位原癌基因通過染色體易位等方式被激活，與相鄰的基因形成融合基因，產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)。03抑癌基因失活途徑抑癌基因發(fā)生突變，導(dǎo)致其功能喪失，失去對細(xì)胞生長和分裂的抑制作用?；蛲蛔円职┗蛩诘娜旧w區(qū)域發(fā)生缺失，導(dǎo)致抑癌基因表達(dá)下調(diào)或完全失活。染色體缺失抑癌基因受到表觀遺傳學(xué)修飾，如DNA甲基化、組蛋白去乙?；龋瑢?dǎo)致基因沉默。表觀遺傳學(xué)改變DNA修復(fù)缺陷關(guān)聯(lián)錯配修復(fù)缺陷錯配修復(fù)基因發(fā)生突變，導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中錯配的堿基無法被及時識別和修正，增加了基因突變的頻率。雙鏈斷裂修復(fù)缺陷堿基切除修復(fù)缺陷雙鏈斷裂修復(fù)基因發(fā)生突變，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂無法有效修復(fù)，引起基因組不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生。堿基切除修復(fù)基因發(fā)生突變，使得DNA損傷不能被及時修復(fù)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和細(xì)胞癌變。12302信號通路異常調(diào)控RAS-MAPK通路失調(diào)RAS蛋白突變生長因子受體過度表達(dá)RAF激酶激活負(fù)調(diào)控蛋白失活導(dǎo)致GTP酶活性降低，RAS蛋白持續(xù)活化，進(jìn)而引發(fā)MAPK通路過度激活。RAS蛋白激活RAF激酶，RAF激酶進(jìn)一步磷酸化MEK和ERK，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。生長因子受體（如EGFR、PDGFR）過度表達(dá)或異常激活，導(dǎo)致RAS-MAPK通路異常激活。如NF-1、RASA1等負(fù)調(diào)控蛋白失活，導(dǎo)致RAS-MAPK通路異?；罨?。PI3K激活PTEN失活PI3K通過催化PIP2生成PIP3，激活A(yù)KT激酶，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和代謝。PTEN是PI3K-AKT通路的重要負(fù)調(diào)控因子，PTEN失活導(dǎo)致PIP3積累，AKT激酶持續(xù)激活。PI3K-AKT通路過度激活A(yù)KT下游信號異常如TSC1/2復(fù)合物失活，導(dǎo)致mTORC1過度激活，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞異常增殖和代謝。生長因子受體過度表達(dá)生長因子受體（如IGF-1R、HER2）過度表達(dá)或異常激活，導(dǎo)致PI3K-AKT通路異常激活。Wnt蛋白與受體結(jié)合Wnt蛋白與細(xì)胞膜上的受體（如Frizzled）結(jié)合，激活Dishevelled蛋白，進(jìn)而抑制β-catenin的降解。Wnt通路調(diào)控因子異常如APC、Axin等Wnt通路負(fù)調(diào)控因子失活或突變，導(dǎo)致β-catenin異常積累。靶基因異常表達(dá)Wnt通路異常激活導(dǎo)致靶基因（如c-Myc、CyclinD1）異常表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞增殖失控和腫瘤形成。β-catenin積累β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。Wnt/β-catenin異常信號0102030403腫瘤微環(huán)境作用血管新生誘導(dǎo)機(jī)制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的作用VEGF是一種重要的血管生成因子，可通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)腫瘤血管生成。血管生成素（Ang）的作用血管新生對腫瘤生長的影響Ang通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，促使血管通透性增加，進(jìn)一步加速腫瘤血管的生成。新生血管為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，加速腫瘤的生長和擴(kuò)散。123免疫細(xì)胞功能抑制免疫細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中的作用在腫瘤微環(huán)境的影響下，部分免疫細(xì)胞甚至轉(zhuǎn)化為促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞。03腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、NK細(xì)胞等，其功能受到抑制，無法有效殺傷腫瘤細(xì)胞。02免疫細(xì)胞的功能抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)某些表面分子或分泌免疫抑制因子，逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。01基質(zhì)細(xì)胞通過分泌生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)等成分，為腫瘤細(xì)胞提供生長和轉(zhuǎn)移的環(huán)境。基質(zhì)細(xì)胞交互影響基質(zhì)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的支持作用腫瘤細(xì)胞可通過分泌因子或直接與基質(zhì)細(xì)胞相互作用，改變基質(zhì)細(xì)胞的表型和功能，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。腫瘤細(xì)胞對基質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用是動態(tài)的、復(fù)雜的，涉及多種信號通路和分子機(jī)制?；|(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用機(jī)制04免疫逃逸機(jī)制PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)阻斷PD-1是一種免疫抑制受體，表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，通過與PD-L1結(jié)合來抑制T細(xì)胞的活性。PD-1表達(dá)于T細(xì)胞表面PD-L1是PD-1的配體，通常表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，與PD-1結(jié)合后可導(dǎo)致T細(xì)胞失活，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。PD-L1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面使用PD-1或PD-L1抑制劑可阻斷這一信號通路，恢復(fù)T細(xì)胞的活性，增強(qiáng)免疫力對腫瘤的殺傷作用。阻斷PD-1/PD-L1信號通路腫瘤細(xì)胞可能通過下調(diào)或丟失MHC分子，導(dǎo)致抗原呈遞不足，使得免疫系統(tǒng)無法有效識別并殺死腫瘤細(xì)胞。抗原呈遞功能缺失腫瘤細(xì)胞抗原呈遞不足腫瘤微環(huán)境中的抗原呈遞細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞等，可能受到抑制或分化異常，導(dǎo)致抗原呈遞功能受損。抗原呈遞細(xì)胞功能異常一些腫瘤細(xì)胞可能發(fā)生了與抗原呈遞相關(guān)的基因突變，導(dǎo)致抗原呈遞途徑受阻，從而逃避免疫監(jiān)視?？乖蔬f相關(guān)基因突變調(diào)節(jié)性T細(xì)胞浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與腫瘤預(yù)后腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有抑制免疫應(yīng)答的功能，它們通過分泌抑制性細(xì)胞因子、直接殺傷效應(yīng)細(xì)胞等方式來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性。在腫瘤微環(huán)境中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能往往異常增強(qiáng)，它們可以抑制腫瘤特異性T細(xì)胞的活性，從而協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。研究表明，腫瘤組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的浸潤程度與患者的預(yù)后密切相關(guān)，高浸潤往往預(yù)示著不良的預(yù)后。05表觀遺傳改變DNA甲基化模式異常抑癌基因高甲基化導(dǎo)致基因表達(dá)沉默，細(xì)胞生長和分化失控。癌基因低甲基化基因組整體甲基化水平降低增加基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性和染色體異常。123組蛋白修飾紊亂影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)調(diào)控，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。組蛋白乙酰化異常導(dǎo)致基因表達(dá)調(diào)控紊亂，促使細(xì)胞癌變。組蛋白甲基化異常影響蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和功能，參與腫瘤發(fā)生過程。組蛋白泛素化修飾改變非編碼RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)miRNA表達(dá)異常影響靶基因的表達(dá)和功能，參與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。01lncRNA功能失調(diào)影響細(xì)胞增殖、凋亡和分化等生物學(xué)過程，與多種腫瘤相關(guān)。02circRNA調(diào)控紊亂可能影響基因表達(dá)和穩(wěn)定性，參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。0306代謝重編程特征在氧氣充足條件下，腫瘤細(xì)胞通過抑制氧化磷酸化，增加糖酵解速率，從而產(chǎn)生大量乳酸的現(xiàn)象。瓦氏效應(yīng)與糖酵解增強(qiáng)瓦氏效應(yīng)腫瘤細(xì)胞通過調(diào)節(jié)糖代謝相關(guān)酶的表達(dá)和活性，使得糖酵解途徑的通量增加，以滿足其快速生長和分裂的能量需求。糖酵解增強(qiáng)乳酸的大量產(chǎn)生是糖酵解增強(qiáng)的直接結(jié)果，腫瘤細(xì)胞通過乳酸的排出和再利用來維持其代謝平衡。乳酸產(chǎn)生與利用谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞生長的重要氮源和能量來源，通過轉(zhuǎn)氨和脫氨作用參與嘌呤和嘧啶的合成。谷氨酰胺依賴機(jī)制谷氨酰胺代謝谷氨酰胺酶是腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺分解的關(guān)鍵酶，其活性增強(qiáng)可促進(jìn)谷氨酰胺的利用，從而滿足腫瘤細(xì)胞的生長需求。谷氨酰胺酶腫瘤細(xì)胞通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)谷氨酰胺的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，以維持其高谷氨酰胺依賴狀態(tài)。谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)代謝重構(gòu)路徑脂肪酸合成與利用脂滴形成與利用膽固醇代謝腫瘤細(xì)胞通過增強(qiáng)脂肪酸合成酶的活性，增加脂肪酸的合成