2024心臟離子通道病和致心律失常性心肌病基因檢測(cè)評(píng)估中國專家共識(shí)

2024心臟離子通道病和致心律失常性心肌病基因檢測(cè)評(píng)估中國專家共識(shí)

一、刖舌

心臟離子通道病和致心律失常性心肌病(arrhythmogeniccardiac

myocardium,ACM)是具有心臟性猝死(猝死)高風(fēng)險(xiǎn)的一類遺傳性心

臟病。心臟離子通道病的猝死率高且病情隱匿，心電圖上呈現(xiàn)正常-異常動(dòng)

態(tài)變化,包括長QT綜合征(longQTsyndrome,LQTS\Brugada綜

合征(Brugadasyndrome,BrS)、兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速

(catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia,CPVT\

短QT綜合征(shortQTsyndrome,SQTS)等，是由編碼心臟離子通

道或相關(guān)調(diào)控蛋白的基因變異引起的原發(fā)性電生理紊亂。ACM是一組表

型多樣的心肌疾病,是猝死的重要病因之一,包括擴(kuò)張型心肌病(dilated

cardiomyopathy,DCM)、肥厚型心肌病(hypertrophic

cardiomyopathy,HCM致心律失常性右心室心肌向arrhythmogenic

rightventricularcardiomyopathy,ARVC),常與編碼肌節(jié)、橋粒、細(xì)

胞骨架和核膜的基因變異有關(guān)，其中伴發(fā)心律失常的左、右心室心肌病,

即ACM,與離子通道及其相關(guān)調(diào)控基因異常相關(guān)。目前預(yù)防這類疾病發(fā)

生猝死最為有效的治療措施是植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implanted

然而仍然有一部分患者由于未能得到早期

cardiacdefibrillatorJCD)Z

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來指導(dǎo)ICD植入而死亡。

隨著分子遺傳學(xué)研究和基因檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，該類疾病的致病基

因和變異位點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)。2011年，美國心律學(xué)會(huì)、歐洲心臟節(jié)律學(xué)會(huì)

和中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)表了首部《心臟離子通道病與心肌病基因

檢測(cè)專家共識(shí)》，評(píng)估了基因檢測(cè)在這類疾病中的作用以及檢測(cè)結(jié)果對(duì)診

斷、預(yù)后和治療的影響。直至近年頒發(fā)的幾部國際指南，在相關(guān)章節(jié)中，

均提及基因檢測(cè)在ACM與遺傳性心律失?；颊叩娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值，及

其檢測(cè)結(jié)果對(duì)ICD植入策略制訂的輔助作用［1-4］特別推薦了3個(gè)致

病基因核纖層蛋白A/QLMNA\受磷蛋白(PLN麻細(xì)絲蛋白-QFLNC)

用于指導(dǎo)ICD植入，15個(gè)致病基因用于指導(dǎo)危險(xiǎn)分層。

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)

組織相關(guān)專家，參照相關(guān)國際指南，經(jīng)系統(tǒng)研究文獻(xiàn)并結(jié)合國內(nèi)在該領(lǐng)域

的研究成果，在分析提煉的基礎(chǔ)上形成本共識(shí)。本共識(shí)僅推薦與ICD植

入相關(guān)的基因檢測(cè)致病基因，旨在為心臟病學(xué)、遺傳學(xué)等領(lǐng)域的工作者針

對(duì)心臟離子通道病和ACM患者的評(píng)估、治療和管理提供建議，為其制訂

ICD植入策略提供參考。

二、基因檢測(cè)結(jié)果解讀

基因檢測(cè)要求檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室具有遺傳知識(shí)和遺傳檢測(cè)實(shí)踐能力的專業(yè)

技術(shù)人員?；蜃儺悢?shù)據(jù)結(jié)果解讀由醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專家或具有遺傳學(xué)專業(yè)背

景的心血管病專家進(jìn)行并提供必要的遺傳咨詢。

—代測(cè)序技術(shù)(sangersequencing)是基因測(cè)序的金標(biāo)準(zhǔn)，目前

更多被用來對(duì)單個(gè)基因進(jìn)行檢測(cè)或者對(duì)檢出的變異位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。隨著高

通量測(cè)序(next-generationsequencing,NGS)和生物信息學(xué)技

術(shù)的快速發(fā)展，使臨床能以更低的成本對(duì)疾病相關(guān)的多個(gè)基因組合

(panel)、外顯子組(exomesequencing,ES)或全基因組(whole

genomesequencing,WGS)進(jìn)行測(cè)序。致病意義不明變異(variantof

uncertainsignificance,VUS)的檢出，給受檢者帶來不明確疾病相關(guān)

信息的風(fēng)險(xiǎn)。目前，包括與猝死相關(guān)的HCM、DCM、BrS、LQTS、

CPVT和SQTS等遺傳性心臟疾病與致病基因的相關(guān)性已得到了一定的

風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估[6-11L

變異解讀遵循2015年美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)(American

CollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)變異分類框架

[12],并對(duì)證據(jù)進(jìn)行評(píng)估。檢出變異的性質(zhì)可分為良性變異(benign,

B1可能良性變異(likelybenign,LB\VUS、可能致病變異

(likelypathogenic,LP\致病性變異(pathogenic,PX變異的

致病性定義為一個(gè)瞬范圍，即P變異致病概率(表21由ClinGen協(xié)

作專家組持續(xù)對(duì)框架內(nèi)的證據(jù)解釋進(jìn)行更新與調(diào)整，并推出針對(duì)基因的特

定解讀規(guī)則，如心肌病相關(guān)基因MYH7[13L變異解讀人員應(yīng)關(guān)注這些

變異解讀指南的更新。

發(fā)現(xiàn)P/LP變異后，推薦對(duì)先證者直系親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)遺傳篩查

(cascadescreening),目的是針對(duì)具有致病或可能致病變異攜帶的個(gè)體

進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)、危險(xiǎn)分層、預(yù)后判斷或指導(dǎo)治療。

臨床醫(yī)師向VUS攜帶者進(jìn)行臨床管理是一個(gè)挑戰(zhàn)。因?yàn)閂US的預(yù)

后介于陽性與陰性變異之間[14],提示VUS包括帶有未被識(shí)別的P變

異和未被識(shí)別的B變異。由于基因變異評(píng)估證據(jù)的不斷增加，因此需要

定期重新評(píng)估既往已檢出的變異。新的致病性解讀證據(jù)的出現(xiàn)可能導(dǎo)致

VUS被重新歸類為P或LP變異，即將基因檢測(cè)變異變更為陽性變異，

或隨著良性評(píng)估證據(jù)的累積而降級(jí)為B或LB變異。若變異的分類變化

能夠影響臨床決策，需對(duì)VUS進(jìn)行重新評(píng)估，并及時(shí)更新臨床檢測(cè)結(jié)果

報(bào)告。

三、心臟離子通道病

（一）長QT綜合征

1.概述：LQTS在心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長、T波異常（頓挫或

雙相），尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（torsadedepointes,TdP）

是該疾病的典型心律失常。診斷前需要排除藥物或電解質(zhì)紊亂等繼發(fā)性病

因引起的獲得性LQTS（acquiredlongQTsyndrome,ALQTS\在未經(jīng)

治療的無癥狀LQTS患者中，猝死的年發(fā)生率估計(jì)不足0.5%,而在有暈

厥史的患者中，猝死的年發(fā)生率增加到5%左右。

高危心電圖特征包括T波電交替和功能性2：1房室傳導(dǎo)阻滯，常見

于圍生期患兒。主要檢查包括基礎(chǔ)心電圖、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)和24h動(dòng)態(tài)

心電圖。診斷標(biāo)準(zhǔn)用Schwartz評(píng)分3.5分可診斷[15]（表3\

LQTS的患病率至少為1：2500[16],臨床癥狀往往出現(xiàn)在兒童或青

少年時(shí)期。在有癥狀的先證者中,未經(jīng)治療的10年病死率約為50%。

2.遺傳學(xué)研究進(jìn)展：LQTS多呈常染色體顯性遺傳（autosomal

dominant,AD），少數(shù)為常染色體隱性遺傳（autosomalrecessive,AR工

至今已發(fā)現(xiàn)至少17個(gè)致病基因包括KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、

KCNE1、KCNE2、KCNJ2、CACNA1C.CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、

KCNJ5、CALM1?3、TRDN[4,17-18]根據(jù)2022版〃心臟病基因檢

測(cè)專家共識(shí)〃[4],其中11個(gè)是LQTS證據(jù)明確基因（KCNQ1.

KCNH2、SCN5A、CALM1~3、TRDN、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、

CACNA1C,表4）,建議可對(duì)先證者進(jìn)行有針對(duì)性的檢測(cè)；另外6個(gè)

（ANK2、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5）,證據(jù)有限或有

爭議，不建議對(duì)所有患者進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。

3.基因檢測(cè)在危險(xiǎn)分層和管理中的作用

（1）先證者基因檢測(cè)：基于臨床病史和家族史，基礎(chǔ)、動(dòng)態(tài)和運(yùn)動(dòng)

試驗(yàn)的心電圖特點(diǎn)，高度懷疑LQTS的患者（Schwartz評(píng)分之3.5）,建

議進(jìn)行基因檢測(cè)。目前又寸于KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1.CALM2

和CALM3這6個(gè)基因是證據(jù)明確基因，強(qiáng)烈建議對(duì)所有先證者進(jìn)行檢

測(cè)。另外強(qiáng)烈建議對(duì)與下面這些特殊的綜合征相關(guān)的特定致病基因進(jìn)行檢

測(cè)，即對(duì)Jervell和Lange-Nielsen綜合征(jervellandLangeNielsen

syndrome,兒NS)患者篩查KCNE1和KCNQ1,對(duì)Timothy綜合征

患者篩查CACNA1C,對(duì)Andersen-Tawil綜合征(Andersen-Tawil

syndrome,ATS)患者篩蟄KCNJ2,對(duì)Triadin基因敲除綜合征患者篩

查TRDNO

CACNA1C和KCNE1是LQTS中等關(guān)聯(lián)基因，對(duì)診斷概率高

的患者可以考慮篩查。只有在LQTS概率高的亞組中，如果在證據(jù)明確基

因中未發(fā)現(xiàn)P變異，可以考慮更廣泛的基因檢測(cè)。對(duì)臨床已經(jīng)確診的

LQTS,基因檢測(cè)陰性并不能排除該疾病。對(duì)于LQTS概率中等［例如

校正QT間期(QTcorrected,QTc)延長，Schwartz評(píng)分為1.5~3.0

分］的患者，不應(yīng)檢測(cè)那些證據(jù)有限和有爭議的基因，但是可以考慮檢測(cè)

證據(jù)明確的基因，多數(shù)在進(jìn)行廣泛的表型檢查后可幫助排除診斷。

(2)家系成員基因檢測(cè)：在先證者發(fā)現(xiàn)P變異后，需要對(duì)家庭成員

進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩查，識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的親屬。家系中變異陽性但沒有QT延長的親

屬仍然被診斷為LQTS,同樣具有發(fā)生空性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，及早發(fā)現(xiàn)受

累的家庭成員可以采取預(yù)防措施。

(3)ALQTS的基因檢測(cè)：對(duì)于有過藥物致TdP病史、年齡40歲

以下且無藥物使用時(shí)QTc>440ms(男性)和>450ms(女性)的

ALQTS患者，應(yīng)進(jìn)行證據(jù)明確基因的檢測(cè)(目前為KCNQ1、KCNH2、

SCN5A、KCNE1和KCNE2\發(fā)現(xiàn)變異后再考慮進(jìn)行家系篩查，防止其

他成員受延長QTc藥物影響。延長QT間期的藥物可查閱

。

(4)識(shí)另1|P變異有助于風(fēng)險(xiǎn)分層：在KCNQ1、KCNH2或SCN5A

上鑒定的P變異聯(lián)合QTc參數(shù)，可識(shí)別出無癥狀個(gè)體的致命性心律失常

風(fēng)險(xiǎn)。另外，變異在通道蛋白上所處位置也很重要。比如，位于KCNH2的

孔區(qū)、跨膜區(qū)，特別是S6片段以及有負(fù)顯性效應(yīng)的KCNQ1變異,都

是心臟事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，某些特定的P變異與臨床嚴(yán)重程度

(高外顯率、長QTc、高猝死發(fā)病率)有關(guān)，例如KCNQ1-p.A341V或

在隱性遺傳的兒中，或中是

SCN5A-p.G1631DoNSKCNE1KCNQ1

否存在兩種P變異很重要，前者在致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)方面表現(xiàn)為更良性

的病程。一些攜帶CALM基因P變異的特定遺傳亞型在兒童期具有特

別高的猝死風(fēng)險(xiǎn)，每當(dāng)變異影響鈣電流時(shí)，表型往往更加復(fù)雜和嚴(yán)重。

4.基因檢測(cè)結(jié)果與ICD決策制訂：對(duì)LQTS的心臟驟停(sudden

cardiacarrest,SCA)幸存者，盡管使用p受體阻滯劑，幸存者仍有很

高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)推薦ICD植入。此外，當(dāng)LQTS患者在最佳藥物治療

后仍然出現(xiàn)暈厥或室性心律失常時(shí)，推薦植入ICD。

基因型-表型關(guān)系研究的結(jié)果可指導(dǎo)對(duì)LQTS進(jìn)行基因特異性治療。

攜帶KCNQ1基因P變異的患者在交感神經(jīng)激活期間（例如在運(yùn)動(dòng),游

泳和情緒應(yīng)激期間）的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且抗腎上腺素能干預(yù)［例如p受體

阻滯劑和左心交感神經(jīng)切除術(shù)（leftcardiacsympatheticdenervation,

LCSD）］明顯有效，很少需要ICD植入。而其他亞型則相反，在QTc

明顯延長的患者中，預(yù)測(cè)到的高風(fēng)險(xiǎn)提示應(yīng)采取及早的ICD植入用于一

級(jí)預(yù)防。

有關(guān)LQTS3個(gè)主要亞型LQT1?3的變異數(shù)目，截至2022年底在

HGMD（HumanGeneMutationDatabase數(shù)據(jù)庫中顯示:KCNQ1（632

個(gè)）,KCNH2（959個(gè)），SCN5A（441個(gè)工國內(nèi)有多家中心報(bào)道，截

止目前中國LQTS患者基因變異有KCNQ1（108個(gè)\KCNH2（84個(gè)1

SCN5A（19個(gè)）［18-201相比LQT1和LQT2,更多LQT3型患者植

入ICD［21高?；颊撸ㄊ装l(fā)癥狀出現(xiàn)在出生后第一年內(nèi)和/或

CALM/CACNA1C變異攜帶者,兒NS）,使用0受體阻滯劑后仍然有癥狀

則需要ICD［22L未來需要進(jìn)行更多基因型與表型關(guān)系研究來指導(dǎo)對(duì)患

者的治療。

5.基因檢測(cè)專家共識(shí)建議［23］:對(duì)于有癥狀的LQTS高危患者P受

體阻滯劑無效或不耐受者，推薦在基因型指導(dǎo)下進(jìn)行LCSD和/或ICD

強(qiáng)化治療（推薦\

（二）短QT綜合征

1.概述：SQTS是一種罕見的心臟離子通道病，其特征是基礎(chǔ)心電圖

上的QT間期縮短以及房性和室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加。用于定義SQTS

的QT間期臨界值仍然存在爭議通常在QTc持續(xù)低于330?340ms可

以診斷SQTS，而QTc為340?360ms需要額外標(biāo)準(zhǔn)來界定，如是否存

在P變異、SQTS家族史、年齡40歲以下、猝死家族史或無基礎(chǔ)心臟

病的室性心動(dòng)過速（室速）/心室顫動(dòng)（室顫）發(fā)作后幸存等。未發(fā)現(xiàn)致

命性心律失常的特定誘因，發(fā)病年齡各異[4L

在年齡<21歲的人群中，QTc<340ms的患病率估計(jì)為5/10000,

更常見于男性[23L基于心電圖上QTc、臨床病史、家族史以及基因型，

可以對(duì)SQTS患者進(jìn)行診斷評(píng)分（表51SQTS診斷評(píng)分“分時(shí)大概

率可診斷SQTS,W2分時(shí)SQTS的概率就極低了[241

2.遺傳學(xué)研究進(jìn)展:SQTS常呈AD遺傳。已鑒定出4個(gè)SQTS

易感基因KCNH2（證據(jù)明確\KCNQ1（強(qiáng)證據(jù)\KCNJ2（中

等證據(jù)而SLC4A3（強(qiáng)到中等證據(jù)，可占到15%I表6I23,25-28],

但只有前兩個(gè)證據(jù)明確或強(qiáng)關(guān)聯(lián)[11L前3個(gè)基因的P變異引起編碼

的鉀通道功能增強(qiáng)。L型鈣通道相關(guān)基因CACNA1C.CACNA2b和

CACNA2D1的功能缺失變異也與SQTS有關(guān)[11],常顯示BrS的重

疊特征，但是證據(jù)有限。至今,國內(nèi)有報(bào)道在SQTS家系中發(fā)現(xiàn)KCNH2

基因變異p.T618I[29],也有研究發(fā)現(xiàn)BrS合并短QT與SCN5A功

能喪失相關(guān)[30],由于證據(jù)有限，未納入基因檢測(cè)的范圍。

3.基因檢測(cè)在危險(xiǎn)分層和管理中的作用

（1）先證者基因檢測(cè)：臨床診斷SQTS的先證者，存在P變異是

關(guān)鍵的支持診斷證據(jù)，尤其是在QTc雖短但不低于330?340ms的情況

下。建議對(duì)患者篩查KCNQ1和KCNH2鉀通道基因，但是僅在有經(jīng)驗(yàn)

的中心對(duì)診斷高概率SQTS患者篩查所有致病基因。如果SQTS患者表

現(xiàn)出與BrS重疊的表型，則可能涉及L型鈣通道和鈉通道相關(guān)基因變異

可能。

（2）家系成員基因檢測(cè)：一旦在先證者中發(fā)現(xiàn)明確的P變異，即對(duì)

家庭成員和近親行特定變異的級(jí)聯(lián)篩查。

4.基因檢測(cè)結(jié)果與ICD決策制定：KCNH2-T618I變異

位點(diǎn)是引起SQTS的變異熱點(diǎn)，表現(xiàn)高外顯率（100%）、QTc短

（294-313ms\猝死風(fēng)險(xiǎn)高、近半數(shù)患者（7/18）需要植入ICD[311

5.基因檢測(cè)專家共識(shí)建議：符合SQTS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,建議對(duì)確

定疾病相關(guān)基因（KCNH2、KCNQ1）進(jìn)行檢測(cè)[11],在基因型指導(dǎo)下

對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和治療（推薦）o

（三）Brugada綜合征

1?概述：BrS是一種以心電圖右側(cè)胸前導(dǎo)聯(lián)ST段穹隆型抬高為特征

性改變的遺傳性心電疾病。常伴多形性室速（polymorphicventricular

tachycardia,PVT）或室顫而出現(xiàn)暈厥、癲癇發(fā)作和夜間窘迫呼吸。靜息

或睡覺等迷走神經(jīng)張力高、發(fā)熱時(shí)常見，成年時(shí)表現(xiàn)明顯。BrS占所有猝

死病例的4%~12%[32]

BrS發(fā)病率為0.2%~0.5%,在亞洲、東南亞地區(qū)的國家（尤其是泰

國、菲律賓、日本）高達(dá)（0.5-1）/1000[33],男性發(fā)病率是女性的8-10

倍。國內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示Brugada心電圖征在中國健康漢族人群中并

不少見[34L因?yàn)樵摷膊〉拟里L(fēng)險(xiǎn)高，所以臨床醫(yī)生準(zhǔn)確識(shí)別和及時(shí)

管理BrS或疑似患者至關(guān)重要。

2.遺傳學(xué)研究進(jìn)展：BrS呈現(xiàn)AD遺傳方式,目前已發(fā)現(xiàn)了24個(gè)

致病基因[35]，分別編碼鈉、鉀、鈣離子通道及相關(guān)通道調(diào)控基因。在1/3

的BrS患者中發(fā)現(xiàn)了明確的基因變異，其中SCN5A基因占近30%,其

編碼心臟鈉離子通道的a亞基，其他基因證據(jù)尚存在爭議或不明確。

目前我國已證實(shí)與BrS相關(guān)的55個(gè)SCN5A基因變異位點(diǎn)[36],

其中10個(gè)SCN5A變異位點(diǎn)來自中國北方，45個(gè)變異位點(diǎn)來自中國南

方，且中國南方BrS患者SCN5A變異集中在SCN5A基因的

DIII-DIV至C端區(qū)域和3'非翻譯區(qū)（untranslatedregion,UTR\59

例國人BrS先證者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了25例（42.37%）SCN5A基因變

異，8例（13.56%）攜帶P/LP基因突變，其中4例為新發(fā)現(xiàn)的致病變

異位點(diǎn)(TTN-p.Q3508*、KCNH2-p.A990G、SCN5A-p.G1220Es

SCN5A-p.D372H)[37]0

BrS患者中還發(fā)現(xiàn)了除SCN5A基因之外的其他基因在使用美國臨

床基因組資源中心（ClinGen）數(shù)據(jù)庫對(duì)變異基因進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估后,大多

數(shù)基因的病致病性存在爭議，且不建議在BrS基因檢測(cè)診斷中常規(guī)報(bào)告

具有爭議或不相關(guān)的基因變異。

3.基因檢測(cè)在危險(xiǎn)分層和管理中的作用：薈萃分析顯示，1780例

BrS中，攜帶SCN5A變異比無變異患者猝死風(fēng)險(xiǎn)增加［38L國際專家

共識(shí)表明，具有自發(fā)1型Brugada波心電圖的先證者，攜帶SCN5A

基因明確P/LP變異，可以證實(shí)BrS的診斷，但不攜帶P變異并不能排

除BrS診斷［4］我國單中心入選的59例BrS先證者進(jìn)行基因檢測(cè),

8例攜帶P/LP變異,與未攜帶基因變異的患者相比，攜帶變異患者更易

發(fā)生除極與復(fù)極異常包括P波時(shí)限、QRS波時(shí)限及QTc延長、QRS波

振幅減低、T波及R波電軸異常［37來自東南亞的研究證實(shí)

SCN5A-R1193Q變異與心臟傳導(dǎo)阻滯發(fā)生相關(guān)，可能是室性心律失常發(fā)

生相關(guān)的遺傳標(biāo)志物，導(dǎo)致BrS患者恰當(dāng)ICD電擊治療［391來自415

例日本先證者（97%為男性）研究發(fā)現(xiàn)SCN5A基因變異是惡性心律失

常事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［40L但是在歐洲FINGER（法國、意大利、荷

蘭、德國）多中心BrS患者注冊(cè)隊(duì)列研究中未發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果［41］結(jié)

合BrS中遺傳變異的陽性率較低，遺傳變異在風(fēng)險(xiǎn)分層的作用需要進(jìn)一

步評(píng)估。

當(dāng)BrS先證者發(fā)現(xiàn)P/LP的SCN5A基因變異時(shí)，應(yīng)對(duì)家系成

員進(jìn)行基因檢測(cè)。攜帶相同基因變異者的臨床管理與先證者相同，不攜帶

SCN5A變異且靜息心電圖正常的無癥狀者可密切隨訪。BrS攜帶致病性

SCN5A基因變異的家系成員中變異外顯率不同，且未攜帶SCN5A變異

者可能出現(xiàn)藥物激發(fā)試驗(yàn)陽性［42L

4.基因檢測(cè)結(jié)果與ICD決策制訂:至今為止JCD是被證實(shí)的唯一

可預(yù)防BrS患者發(fā)生猝死的方法。對(duì)于SCA復(fù)蘇后或記錄到持續(xù)性室

速的BrS患者，需要ICD植入進(jìn)行猝死二級(jí)預(yù)防［231是否植入ICD

進(jìn)行猝死一級(jí)預(yù)防具有挑戰(zhàn)性，需要考慮猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和器械相關(guān)并發(fā)癥

的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［43LSCN5A基因P變異并不是預(yù)防性植入ICD的適應(yīng)

證。由于部分基因變異存在發(fā)生傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)，心臟器械植入選擇時(shí)應(yīng)

考慮SCN5A致病基因變異是否存在和類型［4L然而在出現(xiàn)暈厥等臨床

危險(xiǎn)表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)采取積極的治療措施。

5.基因檢測(cè)專家共識(shí)建議：僅存在SCN5A致病性基因變異不推薦

預(yù)防性植入ICD（不推薦）［4］

（四）兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速

1.概述：CPVT是一種以運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)誘發(fā)的雙向性室速或PVT

為特征，常伴暈厥甚至猝死，多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病、QT間期正常的

青少年[44LCPVT在普通人群的發(fā)病率約為1：20000。CPVT占年

輕人猝死的10%~15%;特發(fā)性室速中檢出率約為6%[41

CPVT診斷可依據(jù)臨床證據(jù)評(píng)分系統(tǒng)（表8）,包括癥狀、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷

試驗(yàn)和動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)、基因檢測(cè)、影像學(xué)檢查、家族史等，評(píng)分3.5~12.0

分者臨床診斷可能性高（明確CPVT/CPVT可能性290%）[45]o評(píng)分

2.0-3.0分者CPVT可能性中等（CPVT可能性^50%）,評(píng)份0.5~1.5

分者CPVT可能性低;無法診斷）評(píng)分40分者無CPVT的證據(jù)。

2.遺傳學(xué)研究進(jìn)展：7個(gè)基因明確與CPVT的發(fā)生相關(guān)（表9）,

包括AD遺傳方式基因（RYR2、CALM1、CALM2和CALM3）以及AR

遺傳方式基因（CASQ2、TRDN和TECRL）[11LTRDN、CALM1、

CALM2和CALM3變異患者常合并QT延長。典型CPVT表型的先證

者，基因陽性檢出率為60%~70%;而不典型患者中的檢出率僅為

15%~20%。RYR2基因是最常見致病基因（60%?70%）,不典型患者的

假陽性率為1：6[46L

近年研究表明，約1/3的CASQ2雜合子變異攜帶者符合CPVT

診斷標(biāo)準(zhǔn),甚至可呈現(xiàn)出SCA或運(yùn)動(dòng)相關(guān)暈厥[441

KCNJ2、PKP2、SCN5A和ANK2變異攜帶患者可呈現(xiàn)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的

室性心律失常，即CPVT擬表型,但患者的其他臨床表型，如QT間期

異常、心臟結(jié)構(gòu)改變以及發(fā)育異常等表型，與CPVT患者迥異。擬診

CPVT患者,如果7個(gè)明確相關(guān)基因檢測(cè)陰性，可考慮檢測(cè)KCNJ2、

PKP2、SCN5A和ANK2基因。

CPVT先證者基因檢測(cè)陽性,則應(yīng)在家系中進(jìn)行相同基因變異篩查；

家系中即使無癥狀、基因型陽性（即基因型陽性/表型陰性）的個(gè)體也可

能需要積極治療［4L

3.基因檢測(cè)在危險(xiǎn)分層和管理中的作用:CPVT基因檢測(cè)結(jié)果具有臨

床診斷意義，但是不影響先證者的治療，對(duì)先證者預(yù)后影響較小。有講究

表明，RyR2基因C端變異可能增加心律失常的易感性［47］;CALM相

關(guān)CPVT的患者預(yù)后較差；AR遺傳基因變異的CPVT患者臨床表型常

較AD遺傳變異更嚴(yán)重，發(fā)病年齡更早［48L對(duì)于任何滿足CPVT診斷

標(biāo)準(zhǔn)（如CPVT診斷評(píng)分N3.5分）的患者推薦行下列基因

檢測(cè)：、、、和表型陽

RYR2CASQ2CALM1~3TRDNTECRLOCPVT

性，但上述基因檢測(cè)陰性患者，可考慮行下列基因檢測(cè)：KCNJ2、SCN5A、

和對(duì)于表型中等（即診斷評(píng)分之分但＜

ANK2PKP2OCPVTCPVT2

3.5分）的患者，可考慮行下列基因檢測(cè)：RYR2、CASQ2、CALM1-3.

TRDN和TECRL。先證者明確P變異后，推薦對(duì)P變異進(jìn)行家族特異

性的級(jí)聯(lián)檢測(cè)。推薦從出生起（任何年齡）對(duì)有P/LP變異風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)兒

童進(jìn)行預(yù)測(cè)性基因檢覦

4.基因檢測(cè)結(jié)果與ICD決策制訂：CPVT患者ICD的植入指征主

要由臨床表型的嚴(yán)重程度以及藥物治療的效果決定，目前尚無證據(jù)支持基

因檢測(cè)結(jié)果可以指導(dǎo)CPVT患者ICD決策制訂。

5.專家共識(shí)建議[4]:目前尚無證據(jù)支持基因檢測(cè)可以指導(dǎo)CPVT

患者ICD決策制訂（不推薦\

四、心肌病和致心律失常性心肌病

ACM是一組不能用缺血、高血壓或嬲膜疾病解釋的致心律失常性心

肌疾病，病因包括系統(tǒng)性疾?。ㄈ缃Y(jié)節(jié)病、淀粉樣變1心肌炎、感染（如

Chagas病）和遺傳,伴發(fā)惡性心律失常和心力衰竭（心衰）時(shí)猝死率高。

ICD可治療危及生命的快速性室性心律失常，帶起搏功能的ICD也可用

于治療心動(dòng)過緩引起的猝死。國內(nèi)外指南一致推薦左心室射血分?jǐn)?shù)（left

ventricularejectionfraction,LVEF）<35%的心衰患者植入ICDc隨

著基因型和表型關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展，基因檢測(cè)可以用于指導(dǎo)篩選出更多心血管

疾病猝死高?；颊呓邮躀CD治療。

ACM大多累及右心室又稱ARVC,也可同時(shí)或單獨(dú)累及左心室，臨

床表現(xiàn)為右/左心功能不全、心律失常甚至?xí)炟?猝死。2019年美國

心律學(xué)會(huì)指南建議ACM患者在行基因檢測(cè)時(shí)至少應(yīng)考慮15個(gè)基因

(PKP2、DSP、DSG2、DSC2、DES、FLNC、JUPXLDB3、LMNA、

NKX2~5、BAG3、PLN、RBM20、SCN5A、TMEM43)[1L國際專家

共識(shí)/指南明確推薦的3個(gè)致病基因分別為LMNA、PLN和FLNC:

1.LMNA基因特征:LMNA為AD遺傳，可調(diào)節(jié)細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，

通過直接和間接調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA復(fù)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來調(diào)節(jié)基因

轉(zhuǎn)錄。該基因有截?cái)嗪湾e(cuò)義2種主要致病變異類型。目前已有近200個(gè)

LMNA變異，共識(shí)/指南中涉及與心臟相關(guān)的變異32個(gè)[491

2.PLN基因特征：受磷蛋白由PLN編碼，是一種調(diào)節(jié)

Ca2+-ATP酶活性的肌漿網(wǎng)跨膜磷蛋白，調(diào)節(jié)鈣動(dòng)態(tài)平衡。目前已有60

余個(gè)與遺傳性心血管疾病相關(guān)的PLN變異，共識(shí)/指南中納入的3個(gè)

變異位點(diǎn)：c.25C>T(p.R9C1c.116T>G(p.L39*)和c.40_42del

(p.R14del),評(píng)分均>10分，為P變異[49[

3.FLNC基因特征：FLNC位于橫紋肌Z盤、肌膜、肌腱連

接處和閏盤周圍，對(duì)肌節(jié)結(jié)構(gòu)完整性和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。目前已知

近2000余個(gè)FLNC變異與心血管疾病相關(guān)，共識(shí)/指南中納入23

個(gè)遺傳性心血管疾病相關(guān)變異其中P變異7個(gè)，包括c.3791-1G>C.

C.3965-2A>T、c.4127+1delG、C.5398G>T(p.G1800*)、

c.6240_6259delCCCAAGCAAGGTGGA(FLNC:p.P2081Lfs*2)、

c.6976C>T(p.R2326*)和c.7251+1G>AzLP變異15個(gè)，其中14

個(gè)評(píng)分為9分、1個(gè)評(píng)分為7分，以及1個(gè)VUS變異C.6208G>A

(p.G2070SX

（-）擴(kuò)張型心肌病

1.概述：DCM是一組以單側(cè)或雙側(cè)心室擴(kuò)張、心肌收縮功能障礙為

特點(diǎn)的心肌?。?01典型臨床表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大，以左心室為主或表現(xiàn)為

全心增大，心室收縮功能降低，伴或不伴血栓栓塞、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、各種

房性或室性心律失常，甚至猝死。DCM可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類。

當(dāng)兩個(gè)及以上一級(jí)或二級(jí)親屬患有DCM,或者一級(jí)親屬＜50歲時(shí)猝死

并經(jīng)尸檢證實(shí)DCM,可將DCM視為〃家族性〃［51L據(jù)報(bào)道，美國經(jīng)

年齡調(diào)整的DCM患病率為1..2500;我國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，心肌

病及心肌炎的患病率從1990年的38.4例/10萬增加至2016

年的47.3例/10萬［52］

2.遺傳學(xué)研究進(jìn)展：DCM是一種遺傳異質(zhì)性疾病，大多數(shù)家族性

DCM為AD遺傳模式，少部分表現(xiàn)為X連鎖遺傳、AR遺傳和線粒體

遺傳［51,53L現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道了DCM的51個(gè)致病基因，其中19個(gè)

具有高度證據(jù)（表10）［4］,約半數(shù)DCM患者可檢測(cè)出相關(guān)P變

異，TTN變異最常見約占20%,其次是LMNA基因變異占

4%~7%,MYH7占3%?5%,其余檢測(cè)頻率均在2%以下。具有明確

或強(qiáng)有力致病性證據(jù)的12個(gè)基因（TTN、LMNA、MYH7、

TNNT2、RBM20、PLN、FLNC、BAG3、DSP、DES、SCN5A、TNNC1),

中等致病性證據(jù)的7個(gè)基因（TPM1、ACTC1.ACTN2、JPH2、

NEXN、TNNI3、VCL1

至今我國報(bào)道的DCM致病基因包括TTN、FLNC、MYLK2、TNNI3K、

MYBPC3、SCN5A、MYH7、MYPN、LDB3、DSP、DSC2、BAG3、LMNA、

DSG2、TNNT2、RBM20等［54-591盡管許多基因被認(rèn)為與DCM有

關(guān)，但只有少數(shù)被確定在特發(fā)性DCM中可能具有單基因作用，因此應(yīng)根

據(jù)年齡、家族史、心臟表型進(jìn)行遺傳咨詢和基因檢測(cè)。

3.基因檢測(cè)在危險(xiǎn)分層和管理中的作用：AD遺傳的DCM的外顯

率與年齡呈正相關(guān)，因此，影像學(xué)檢查（超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振）和心

電圖正常并不能排除疾病晚發(fā)的可能性。通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)P變異并確定

遺傳模式，有助于指導(dǎo)患者診治及家庭成員風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)先證者進(jìn)行基因

檢測(cè)以明確P變異，可對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)分層及病因?qū)W管理。

所有臨床確診DCM的患者及攜帶明確P變異患者的一級(jí)成年親

屬，均應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)和遺傳咨詢，以便早期發(fā)現(xiàn)具有遺傳病因的個(gè)體，

識(shí)別存在心臟外表型的高?；颊?。明確了P變異的先證者，推薦其一級(jí)

親屬每5年進(jìn)行一次評(píng)估，包括臨床表型、心電圖和影像學(xué)檢查。對(duì)于

年齡＜50歲或具有尚未確診的其他異常表型的一級(jí)親屬,評(píng)估間隔應(yīng)少

于5年。基因檢測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)具有心律失常高風(fēng)險(xiǎn)或需要特殊治療如

ICD植入的DCM患者。早期識(shí)別無癥狀親屬可指導(dǎo)早期治療以預(yù)防心

衰發(fā)生，并及時(shí)接受恰當(dāng)?shù)倪z傳學(xué)咨詢，幫助制訂家族性管理方案。此外，

對(duì)不攜帶先證者P變異的家族成員，可以排除該疾病發(fā)生的可能，減少

下一代的心理負(fù)擔(dān)。推薦篩查的基因包括TTN、LMNA、MHC、TNNT、

TNNC1.MYPC、RBM20、PLN、SCN5A、BAG3.ACTC1KNEXN、

TPM1、VCL［60；

4.基因檢測(cè)結(jié)果與ICD決策制訂：惡性心律失常導(dǎo)致的猝死是DCM

常見死因。ICD能降低猝死率并用于心衰患者猝死一級(jí)預(yù)防；降低猝死幸

存者和有癥狀的持續(xù)性室性心律失常患者的病死率，作為心衰患者猝死二

級(jí)預(yù)防。具有LMNA變異的DCM患者需警惕與傳導(dǎo)缺陷或室性心律失常

相關(guān)的猝死［61-63LLMNA基因P變異攜帶者應(yīng)及早預(yù)防性植入起搏

器或ICD治療。此外，F(xiàn)LNC、DES、RBM20和PLN基因致病變異也與

猝死有關(guān)［64-68］,應(yīng)考慮預(yù)防性植入ICDODCM伴肌營養(yǎng)不良癥患者

通常與抗肌萎縮蛋白、DES和EMD基因變異有關(guān)，也應(yīng)考慮預(yù)防性植入

起搏器。

5.基因檢測(cè)專家共識(shí)建議：①伴LVEF<45%或非持續(xù)性室速并攜帶

PLN變異的DCM患者，考慮ICD植入（應(yīng)該考慮）［69］o②攜帶

LMNA基因變異的DCM患者，如果LVEF<45%、非持續(xù)性室速、男

性，滿足其中2項(xiàng)或以上，考慮ICD植入（應(yīng)該考慮）［61L③攜帶

FLNC變異的DCM患者，如果LVEF<45%,考慮ICD植入（應(yīng)該考

慮）［65④具有起搏適應(yīng)證又?jǐn)y帶LMNA基因變異的DCM患者，

考慮植入具備起搏功能的ICD（應(yīng)該考慮）[70-71L

（二）肥厚型心肌病

1.概述：HCM是一種以心肌肥厚為特征的心肌疾病。通常表現(xiàn)為室

間隔和/或左心室壁增厚二維超聲心動(dòng)圖測(cè)量室間隔或左心室室壁厚度

>15mm,或有家族史的成人213mm、兒童之11mm,一般不伴有左心

室腔擴(kuò)大。臨床診斷需除外高血壓、瓣膜病等引起的左心室負(fù)荷增加。部

分其他疾病可以顯示HCM擬表型,如GLA基因變異導(dǎo)致的法布雷病、

LAMP2基因變異所致Danon病、PRKAG2基因變異所致糖原

貯積病、TTR基因變異導(dǎo)致的系統(tǒng)性淀粉樣變和GAA基因變異導(dǎo)致的

龐貝病。HCM是35歲以下青年猝死的首要原因[72],常伴心房顫動(dòng)

（房顫X心室預(yù)激、室速/室顫等心律失常。目前認(rèn)為ICD植入是預(yù)

防HCM患者猝死唯一有效治療方法。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型包括歐洲心臟病學(xué)

會(huì)（EuropeanSocietyofCardiology,ESC）提出的HCM猝死危險(xiǎn)評(píng)

分和美國心臟病學(xué)會(huì)（AmericanCollegeofCardiology,ACC）推薦的

危險(xiǎn)因素分層，而國內(nèi)指南推薦綜合應(yīng)用以上兩種方法進(jìn)行危險(xiǎn)分層并結(jié)

合患者的年齡、心臟磁共振有無廣泛延遲強(qiáng)化等特點(diǎn)，提出建議是否植入

ICD[73L

2.遺傳學(xué)研究進(jìn)展：HCM主要為AD遺傳，偶見AR遺傳。致病基

因以編碼肌小節(jié)蛋白的基因?yàn)橹?，包?個(gè)肌小節(jié)基因，檢出頻率分別是

MYH7(15%~30%)、MYBPC3(15%~30%}TNNT2(1%?5%\TNNI3

(1%-5%\TPM1(1%-5%1MYL2(<1%1MYL3(<1%)和ACTC1

(<1%),其中約60%的家族性和30%的散發(fā)HCM患者可檢測(cè)到上述

基因的P變異(表11)［4］因此，HCM患者基因檢測(cè)需要包含上述基

因。此外，建議納入檢測(cè)有強(qiáng)力證據(jù)支持致病性的非肌小節(jié)基因，如CSRP3、

JPH2、ALPK3、FHOD3,也建議納入檢測(cè)GLA、LAMP2、PRKAG2、

TTR、GAA等HCM擬表型基因［4LHCM存在外顯率不全并有極大的

可變性。攜帶肌小節(jié)基因P/LP變異的HCM外顯率約50%,男性和心電

圖異常者外顯率更高［74L

3.基因檢測(cè)在危險(xiǎn)分層和管理中的作用:我國及歐美診療指南均推薦

對(duì)HCM先證者行基因檢測(cè)以及進(jìn)一步的級(jí)聯(lián)篩查。但由于HCM的遺

傳異質(zhì)性，包括外顯率不全和臨床表型各異，基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)預(yù)測(cè)患者猝

死風(fēng)險(xiǎn)的意義尚不明確，并不影響是否植入ICD［4L

攜帶肌小節(jié)基因P/LP變異的HCM患者相較于肌小節(jié)基因變異陰

性的患者預(yù)后更差，包括起病更早，發(fā)生房顫、室性心律失常、心衰、猝

死風(fēng)險(xiǎn)及總體死亡率更高［14,751約7%的HCM患者攜帶2個(gè)或

多個(gè)肌小節(jié)基因P變異，這類患者起病更早、左心室肥厚及左心房增大

更明顯，發(fā)生猝死的風(fēng)險(xiǎn)較單基因變異患者顯著升高，總體預(yù)后更差［76；

盡管基因變異未能納入現(xiàn)行危險(xiǎn)分層模型中，但是作為HCM疾病發(fā)生的

根本原因，對(duì)評(píng)估HCM患者預(yù)后有重要指導(dǎo)意義。

4.基因檢測(cè)結(jié)果與ICD決策制訂：由于基因變異對(duì)HCM患者危

險(xiǎn)分層的意義尚不明確，基因檢測(cè)結(jié)果本身不作為ICD決策的依據(jù)。有

報(bào)道，基因型陽性而表型陰性的家庭成員發(fā)生猝死風(fēng)險(xiǎn)極低［75］;攜帶

肌小節(jié)基因P/LP變異的患者發(fā)生惡性心律失常事件的風(fēng)險(xiǎn)較肌小節(jié)基

因變異陰性患者升高至少2倍［14］;攜帶22個(gè)P變異，無論是來源

于同一基因還是不同基因，臨床表型均更重，猝死風(fēng)險(xiǎn)升高［76L對(duì)于

這部分患者目前建議密切隨訪，及時(shí)干預(yù)。

5.專家共識(shí)建議：①推薦對(duì)攜帶肌小節(jié)基因P/LP變異加強(qiáng)隨訪,

尤其是攜帶之2個(gè)P/LP變異的患者，結(jié)合基于臨床表型的危險(xiǎn)分層確定

是否植入ICD（推薦）［73］②非猝死高危相關(guān)基因變異陽性的HCM患

者，不推薦植入ICD（不推薦）［771

（三）致心律失常性心肌病

1.概述:2010年工作組標(biāo)準(zhǔn)（taskforcecriteria,TFC）作為國際

公認(rèn)的ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷其他類型的ACM也以之為參考。治療主

要針對(duì)心功能不全和心律失常，包括藥物治療、植入ICD及導(dǎo)管消融等。

ICD能夠有效預(yù)防猝死，是改善患者預(yù)后的重要手段。隨著研究的進(jìn)展和

對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，遺傳變異被納入危險(xiǎn)分層的依據(jù)，使更多患者能夠獲

得及時(shí)、恰當(dāng)?shù)腎CD植入。

2.遺傳學(xué)研究進(jìn)展:致病基因變異主要發(fā)生在編碼橋粒蛋白的基因上,

部分與編碼非橋粒蛋白的基因變異相關(guān)（表121美國臨床基因組資源中

心ARVC專家組認(rèn)為，在目前文獻(xiàn)報(bào)道的26個(gè)ARVC基因中，6個(gè)證

據(jù)強(qiáng)力的基因（PKP2、DSP、DSG2、DSC2.JUP和TMEM43）和2個(gè)

證據(jù)中等的基因（DES和PLN）能作為ARVC明確的致病基因，

只有這些基因中檢出的P變異才能作為TFC的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。此外，

FLNC也被認(rèn)為是累及左心室的ACM的明確致病基因［4］在ClinVar

數(shù)據(jù)庫中，那些證據(jù)有限的基因僅有5種變異為P/LP變異（1.1%）,

而橋?；蛑袆t有450種（97.4%）致病變異。我國人群的各致病基因

比例與國外相似,ARVC致病基因占比最多的為PKP2基因（42%）,其

次為DSG2（11%）,DSP（6%）和DSC2（3%）［78］e我國的指南推

薦ARVC患者行基因檢測(cè)應(yīng)包括6個(gè)證據(jù)強(qiáng)力的基因（PKP2、DSP、

DSG2、DSC2、川P和TMEM43）［72L

3.基因檢測(cè)在危險(xiǎn)分層和管理中的作用：相較于其他類型的心肌病，

ACM表型的嚴(yán)重程度受環(huán)境影響更大，限制了基因檢測(cè)在ACM危險(xiǎn)分

層和管理中的應(yīng)用。但基因檢測(cè)的結(jié)果在特定情況下對(duì)評(píng)估ACM患者預(yù)

后和治療決策有重大意義。

ACM并左心室功能障礙的表型多見于LMNA、BAG3基因P/LP

變異或特定的PLN、TMEM43變異，其次為DSP、DSG2/DSC2變異，

PKP2/JUP變異頻率最低。新研究發(fā)現(xiàn)攜帶CDH2基因變異的ACM患

者，室性心律失常的出現(xiàn)明顯早于心室功能障礙或結(jié)構(gòu)異常，心衰罕見［4L

對(duì)于LMNA、PLN以及橋?；颍ㄖ饕荘KP2等）相關(guān)的ACM,可

以通過遺傳評(píng)估來預(yù)測(cè)室性心律失常和猝死的風(fēng)險(xiǎn)［4L

3%~6%的患者超過1種P/LP基因變異。攜帶純合或復(fù)合雜合P

變異的ACM患者病情更重，表現(xiàn)為發(fā)病年齡小、心律失常或猝死的風(fēng)險(xiǎn)

更高、進(jìn)展為心肌病更早，預(yù)后更差［1L

遺傳性心肌病的表型可有相互重疊。在部分臨床表型為DCM的

ACM患者中，當(dāng)檢測(cè)到橋?；蚧騆MNA基因P/LP變異時(shí)，無

論LVEF是否降低，發(fā)生惡性心律失常/猝死的風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高（79L

指南中顯示，一些離子通道基因變異，如KCNQ1［80］、KCNH2基因

等與DCM合并室性心律失常致猝死相關(guān)［1L

4.基因檢測(cè)結(jié)果與ICD決策制訂攜帶TMEM43基因

P.S358L變異的成年男性和30歲以上女性植入ICD進(jìn)行一級(jí)

預(yù)防能夠提高生存率［72L攜帶PLN-p.R14del變異的患者，LVEF

<45%或持續(xù)/非持續(xù)室速是發(fā)生惡性心律失常事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

LMNA基因變異所致ACM患者若合并之2/3項(xiàng)下列危險(xiǎn)因素則空速/

室f頁風(fēng)險(xiǎn)升高：LVEF<45%,非持續(xù)室速，男性；合并房室傳導(dǎo)阻滯時(shí)室

速/室顫風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高。攜帶FLNC變異的ACM患者可以表現(xiàn)為骨

骼肌和心肌病變，需要ICD植入的猝死相關(guān)心律失常十分常見。因此，

上述基因變異所致的ACM合并猝死風(fēng)險(xiǎn)的患者可以考慮ICD植入。

5.專家共識(shí)建議：①攜帶TMEM43基因p.S358L變異的成年

男性和30歲以上女性可以考慮植入ICD彳亍一級(jí)預(yù)防[72]

(可以考慮、②攜帶PLNR14del變異合并LVEF<45%或持續(xù)/

非持續(xù)室速，可以考慮植入ICD[1](可以考慮\③攜帶LMNA基

因P/LP變異合并22/3項(xiàng)下列危險(xiǎn)因素：LVEF<45%、非持續(xù)室速、男

性，可以考慮植入ICD[1](可以考慮\④攜帶LMNA基因P/LP變

異，出現(xiàn)房室阻滯或其他起搏適應(yīng)證需要植入起搏器時(shí)推薦選擇帶有除顫

功能的起搏器[1I推薦1⑤攜帶FLNC基因P/LP變異且LVEF<45%,

可以考慮植入ICD[1](可以考慮\

五、其他罕見病

(-)神經(jīng)肌肉病

遺傳性神經(jīng)肌肉疾病(neuromusculardiseases,NMD)具有高度

遺傳特異性，以肌肉受累為主要表型，疾病診斷依賴于基因分型。部分

NMD可累及心肌，出現(xiàn)心肌病或心律失常表型。NMD中與心臟表型相

關(guān)的疾病有肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(duchenne/beckermuscular

dystrophyfDMD/BMD)、肢帶肌營養(yǎng)不良(limbgirdlemuscular

dystrophy,LGMD)1B型與2型、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型和2型

(myotonicdystrophy,DM1與DM2\Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良

(Emery-Dreifussmusculardystrophy,EDMD)以及面肩肱型肌營養(yǎng)

不良（facioscapulohumeralmusculardystrophy,FSHD\

DMD/BMD呈X連鎖隱性遺傳，致病基因是抗肌萎縮蛋白，可并發(fā)

DCMO超過20%的DMD患者因心肌受累導(dǎo)致心功能障礙而死亡，并

與骨骼肌疾病的年斷口嚴(yán)重程度相關(guān)。診斷性基因檢測(cè)已取代了侵入性的

骨骼肌活檢[81L對(duì)DMD/BMD家系成員應(yīng)該納入臨床心臟評(píng)估計(jì)劃

[1,82-83L

EDMD是一組以早期攣縮、肌力下降和心臟受累為特征的遺傳性肌

肉病。最常見的致病基因有Emerin和LMNA,占EDMD病例的40%

[84LLMNA基因變異還可導(dǎo)致LGMD1B,心臟表型以DCM和心律

失常為主，房室傳導(dǎo)阻滯最常見,7年病程時(shí)室性心律失常的發(fā)生率為34%

[85],猝死占30%[86],50歲時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性心衰[851基因變異類

型可以預(yù)測(cè)猝死發(fā)生，特別是LMNA的截短變異[61L對(duì)患者進(jìn)行基

因檢測(cè)，并對(duì)有或無癥狀的親屬進(jìn)行家系篩查可以有利于臨床監(jiān)測(cè)和治療，

并改善臨床預(yù)后[87L

EDMD或LGMD患者，任何程度的居室傳導(dǎo)阻滯都具有

快速進(jìn)展到完全性房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮植入永久性心臟起搏器。

對(duì)于DMD、LGMD1B或EDMD患者，如果存在起搏適應(yīng)證或心臟磁

共振上存在明顯的延遲軌強(qiáng)化顯像，則應(yīng)考慮植入帶起搏功能的ICD以

預(yù)防猝死。