2025阿爾茨海默病疾病修飾治療藥物臨床試驗(yàn)專家共識

2025阿爾茨海默病疾病修飾治療藥物臨床試驗(yàn)專家共識根據(jù)《中國阿爾茨海默病報告2024》,我國現(xiàn)存AD及其他癡呆患病人數(shù)近1700萬，占全球總數(shù)近30%,疾病負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)超全球平均水平。近年2023年以來，靶向Aβ的單克隆抗體藥物侖卡奈單抗(Lecanemab)和多奈單抗(Donanemab)相繼獲批，標(biāo)志著AD治療進(jìn)入疾病修飾新時代。截至2024年，全球76%的AD臨床試驗(yàn)聚焦DMT藥物研發(fā)，研究期階段前移。然而，隨著AD基于生物標(biāo)志物診斷框架的不斷革新，傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)已不能滿足新藥的研發(fā)需求。2024年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)發(fā)布《爾茨海默?。洪_發(fā)治療藥物行業(yè)指南》,倡導(dǎo)建立包含生物標(biāo)志物和數(shù)字本共識立足國際前沿進(jìn)展，結(jié)合中國人群特化臨床試驗(yàn)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)(包括基于生物標(biāo)志物的入組篩選及療效終點(diǎn)的設(shè)定),以期為加速我國AD新藥研發(fā)提供科學(xué)指導(dǎo)。在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分修訂了本共識。本共識旨在為針對AD的DMT藥物臨床試驗(yàn)提供評估框架，適用范圍包括各類生物制劑類及小分子類DMT藥物，但不涵蓋預(yù)防性干預(yù)措施及家族遺傳性AD的針對性治療。在證據(jù)收集方面，本共識采Science、注冊平臺、中國據(jù)庫建庫起至2024年12月，納入文獻(xiàn)類型包括臨床指南、專家共識、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、原創(chuàng)性研究(I~III期藥物臨床試驗(yàn)),以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)(如FDA、國家藥品監(jiān)督管理局)發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)文件，剔除重復(fù)發(fā)表medicine,OCEBM)的證據(jù)分級及推薦意見強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)，對現(xiàn)有研究證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性評估并據(jù)此制定推薦意見。需理規(guī)范》,并根據(jù)與監(jiān)管部門的溝通結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇和調(diào)整。適合的研究人群，應(yīng)充分考慮研發(fā)藥物所針對 (診斷標(biāo)準(zhǔn))、病程階段(臨床分期)以及共病情況等選擇參與者。(一)納入標(biāo)準(zhǔn)近10年來，AD的DMT臨床試驗(yàn)多采用美國國家衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)2011年提出的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合生物標(biāo)志物或國際工作組(InternationalWorkingGroup,IWG-2)2014年制定的研究2024標(biāo)準(zhǔn)將AD定義為一種基于核心生物標(biāo)志物變化的生物學(xué)過程，提出核心生物標(biāo)志物[AβPET、腦脊液Aβ42/40、磷酸化tau181蛋白217]為必備的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并引入數(shù)字臨床分期和P適用于預(yù)防性研究類型，仍聚焦于早期AD患者(MCI及輕度癡呆期),即NIA-AA2024臨床數(shù)字分期的2~4階段。此階段患者具有明確的生物患者，建議將入組年齡范圍設(shè)定為50~85歲，對于>85歲的受試者，因其可能對藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)的耐受性較低， (clinicaldementiarating,CDR)仍被推薦作為臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。早期AD的量表界定值為MMSE評分≥20分(小學(xué)文化程度及以上),CDR-全局評分(globalscore,GS)為0.5或1分。另外，對于已接受AD對癥治療藥物(包括但不限于膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑等藥物)的受試者，可選擇讓其在入組前保持穩(wěn)定治療劑量4周或以上；或停用現(xiàn)有治療藥物4周，待藥物洗脫后入組。對與基 礙受試者，必須由其直系親屬共同簽署知情同意(二)排除標(biāo)準(zhǔn)需排除其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的疾病因素，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如血管性認(rèn)知障礙、帕金森病、額顳葉癡呆、路易體癡呆等)以及精神及情感障礙(如嚴(yán)重焦慮/抑郁狀態(tài)、精神分裂癥等)。由于AD研究周期較長，(1)急性腦卒中、癲癇、心肌梗死、心力衰竭等急性病癥；(2)嚴(yán)重肝腎功能異常、活動期腫瘤、嚴(yán)重貧血、慢性阻塞性肺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、未控制的糖尿病和高血壓[收縮壓≥160mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓≥100mmHg]等慢性疾?。?3)妊娠期、哺乳期或拒絕采取避孕措施的育齡期受試者。對于正在服除。此外，針對不同治療靶點(diǎn)需制定特異性排除標(biāo)準(zhǔn)，如在篩選針對抗Aimaging,MRI)嚴(yán)格評估腦小血管病情況，排除Fazekas量表評分≥3分、腦微出血(cerebralmicrobleeds,CMBs)數(shù)量>4個及皮質(zhì)表面鐵沉積(corticalsuperficialsiderosis,cSS)>1處的患者，以降低淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常(amyloid-relatedimagingabnormalities,載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因的攜帶數(shù)量是ARIA發(fā)生的危險因素，在知情同意時應(yīng)告知受試者和家屬相關(guān)風(fēng)險，以推薦意見：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：推薦采用以AD核心生物標(biāo)志物為必備條件，擇：聚焦早期AD患者，受試者納入年齡范圍為50~85歲。臨床分期需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：MMSE評分≥20分且CDR-GS為0.5~1分(Ia級證據(jù)，A級推薦)。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：需排除其他神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、情感障礙、物(如抗Aβ類藥物),需額外排除ARIA高風(fēng)險個體(篩選期頭顱MRI顯示Fazekas評分≥3分、CMBs個數(shù)>4及cSS>1處)(Ia級證據(jù)，A級推薦)。三、研究設(shè)計(一)探索性研究設(shè)計1.I期臨床試驗(yàn)：旨在評估新藥的安全性、耐受性以及初步的藥代動力學(xué)單劑量遞增(SAD)和多劑量遞增(MAD)設(shè)計。通常在健康受試者或患者中進(jìn)行SAD安全性測試，隨后在患者中開展MAD試驗(yàn)。試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的小樣本量設(shè)計，劑量選擇基于臨床前研究(如動物實(shí)驗(yàn))數(shù)據(jù)，并需特別關(guān)注患者與健康受試者的PK差異，合理設(shè)定起始劑量和最高劑量。研究過程中需動態(tài)監(jiān)測安全性、PK/PD數(shù)據(jù)，及時調(diào)整劑量以確保受試者安全。侖卡奈單抗的I期臨床研究針對早期AD患者，采用多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計，通過SAD/MAD方案評估安全性，劑量參數(shù)基于轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型研究結(jié)果，共納入80例方案，其劑量范圍通過動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)確定，研究覆蓋63例AD患者和健康受試者。隨后開展的Ib期研究聚焦給藥方案優(yōu)化(包括劑量頻率與持續(xù)給藥策略),旨在降低免疫原性風(fēng)險、改善安全性并維持淀粉樣蛋白清除效果，該階段納入61例AD患者并延續(xù)隨機(jī)、雙盲設(shè)計。采用隨機(jī)、雙盲、對照設(shè)計，樣本量相對較小，劑量組范圍基于I期結(jié)果確定。同時，繼續(xù)觀察新藥與作用靶點(diǎn)相關(guān)的分析療效指標(biāo)(如認(rèn)知功能改善)和靶點(diǎn)相關(guān)生物標(biāo)志物(如Aβ水平),為后續(xù)II期試驗(yàn)提供劑量選擇和安全性依據(jù)。侖卡奈單抗Ⅱ期研究針對早期AD患者，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計及貝葉斯組方法，設(shè)置了安慰劑組和5個不同劑量組，以探索能達(dá)到≥90%最大治療效果的最低有效劑量(effectivedose9點(diǎn)為ED90劑量下12個月的臨床改善，共納入854例受試者。多奈單抗I期研究同樣采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計，納入早期AD患者，根的給藥方案(前3劑700mg/4周，后續(xù)1400mg/4周),研究共入組272例受試者。(二)確證性研究設(shè)計最佳給藥方案，可采用固定劑量或劑量滴定策略，并進(jìn)行有效性評價(包括評估認(rèn)知功能改善和生物標(biāo)志物變化)及安全性評估。對照組通常選擇安慰劑或已獲批的活性一線藥物，研究周期一般持續(xù)12~18個月以確保觀察到臨床獲益。侖卡奈單抗確證性研究共納入1795例早期AD患者，采用18個月雙盲期，藥物組與安慰劑組按1:1分組(10mg/kg,每2周一次),以18個月后CDR總和評分(CDRscalesumofboxes,CDR-SB)較安慰劑組的優(yōu)效性為主要終點(diǎn)。多奈單抗確證性研究采用相同設(shè)計(18個月雙盲期、1:1分組),納入1736例早期AD患者，滴定給藥(前3劑700mg/4周，后續(xù)1400mg/4周),主要終點(diǎn)為綜iADRS)在低-中tauPET水平人群及整體人群中的基線變化差異。點(diǎn)指標(biāo)的合理選擇(需兼具可測量性、臨床相關(guān)性和評價標(biāo)準(zhǔn)一致性)、析方法的可靠性驗(yàn)證以及療效持續(xù)性的評估靠性和不同研究間可比性的核心所在。通過能夠客觀準(zhǔn)確地評估新藥的臨床療效，為后續(xù)的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。(一)終點(diǎn)評價通常用于藥物有效性評價的指標(biāo)為臨床終點(diǎn)。延緩或阻止功能衰退等)及生存獲益的直接評價。針對嚴(yán)重危及生命且缺通過附條件批準(zhǔn)路徑基于替代終點(diǎn)(如生物標(biāo)志物等)、中間臨床終點(diǎn)或1.臨床終點(diǎn)：臨床終點(diǎn)指標(biāo)的選擇應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試者(或其看護(hù)者)的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量等方面，建議采用臨床結(jié)局評估(clinicaloutcomeassessment,COA)工具進(jìn)行有效性評價。在創(chuàng)新藥物的臨床研發(fā)過程證藥物是否能夠達(dá)到預(yù)期的治療效果。但對于AD治療藥物，由于不同臨床分期選擇合理的評價指標(biāo)。具體來說，可基于以下3個維度的指標(biāo)評估(1)認(rèn)知終點(diǎn)：通過客觀測試進(jìn)行測量。推薦量表包括但不限于：scale-cognitivesubscale,ADA(2)日常功能終點(diǎn)：評估患者在日常生活中的表現(xiàn)。推薦量表包括但不①阿爾茨海默病臨床評分量表(Alzheimer'sdiseasecooperativestudyactivitiesofdailyliving,ADCS-ADL):評估患者在日常生活活動(如個人衛(wèi)生、用餐、溝通等)中的能力，常用作AD的功能終點(diǎn)。評估患者執(zhí)行工具類復(fù)雜日常生活活動的能力，更適用于輕度AD患者。(3)總體終點(diǎn)(總體臨床療效):通常采用認(rèn)知與功能復(fù)合量表進(jìn)行評括CDR-GS評分(0~3分)和CDR-SB評分(0~18分),后者常被用于AD藥物研究的臨床終點(diǎn)評價，具有良好的跨文化適用性和信效度。如侖卡奈單抗I期全球多中心研究中，侖卡奈單抗組CDR-SB評分較安慰劑組降低27%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但需注意，該量表對早2.替代終點(diǎn)：鑒于AD疾病進(jìn)展的特殊性及臨一種嚴(yán)重危及生命的疾病，目前尚缺乏效治療手段，適當(dāng)情況下可考慮基于替代終點(diǎn)進(jìn)行附條件批準(zhǔn)上市，并根據(jù)實(shí)際情況完成新的或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，以補(bǔ)充申請方式或報藥審中心申請常規(guī)批準(zhǔn)上市。替代終點(diǎn)指能夠間接反映臨床獲益的指標(biāo)(如實(shí)驗(yàn)室檢查項目、放射影像學(xué)結(jié)果、臨床體征等),其本身雖不能直接衡量臨床獲益，但可通過預(yù)測臨床獲益減少對臨床終點(diǎn)的依賴，降低上市延遲風(fēng)險。根據(jù)預(yù)測能力的差異，替代終點(diǎn)可分為兩類：已知能合理預(yù)測臨床獲益的指標(biāo)(適用于常規(guī)批準(zhǔn))、可能預(yù)測臨床獲益的指標(biāo)(適用于附條件批準(zhǔn))。評估替代終點(diǎn)的預(yù)測效力需綜合考慮以下因素：(1)生物學(xué)合理性(替代終點(diǎn)與疾病病因、臨床終點(diǎn)及藥物作用機(jī)制的關(guān)聯(lián)性);(2)證據(jù)支持(替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性及其預(yù)測價值);(3)流行病學(xué)依據(jù)(替代終點(diǎn)與疾病預(yù)后的關(guān)聯(lián)程度)以及一致性驗(yàn)證(藥物對替代終點(diǎn)的影響是否與對臨床終點(diǎn)的影響一致)。在AD相關(guān)DMT藥物研究中，抗Aβ單克隆抗體的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，Aβ清除與藥物治療的獲益之間存在明確相關(guān)性；腦內(nèi)Aβ斑塊減少(AβPET顯像變化)和CDR-SB下降速度延緩的關(guān)聯(lián)，已在多個國際多中心臨床研究中得到驗(yàn)證。同時，基于臨床數(shù)據(jù)的南》,明確指出替代終點(diǎn)對臨床獲益的“合理可能預(yù)測”可作為藥物加速批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)的3種藥物均采用Aβ清除數(shù)據(jù)(AβPET顯像變化)作為加速批準(zhǔn)的依據(jù)。除了多奈單抗因接受12個月持續(xù)治療的患者暴露數(shù)據(jù)不足，未獲FDA加速批準(zhǔn)外，另外兩個產(chǎn)品均通過替代顯著優(yōu)勢。2023年發(fā)布的《淀粉樣蛋白PET顯像在阿爾茨海默病診斷中的應(yīng)用專家共識》指出，AβPET不僅適用于AD的診斷和鑒別診斷，也是療效監(jiān)測的重要工具。該共識建議在抗Aβ修飾治療前和治療過程中行AβPET評估。目前，F(xiàn)DA獲批的3種AβPET示蹤劑均表現(xiàn)出優(yōu)異的診斷性能，其特異性和敏感性均達(dá)到90%左右，且與尸檢證實(shí)的Aβ病理負(fù)荷具有顯著相關(guān)性。此外，標(biāo)準(zhǔn)化centiloid分值的引入克服了標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比(standardizeduptakevalueratio,SUVR)因不同示蹤劑、采集時間、分析方法、參考區(qū)域等因素影響導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)化分析，更適用于大型多中心臨床研究掃描設(shè)備的硬件和(或)軟件實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量控制。具體而言，應(yīng)確保所用示蹤劑符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)腦模型掃描進(jìn)行驗(yàn)證，每日對PET機(jī)器進(jìn)行質(zhì)控檢查；同時制定并嚴(yán)格遵循操作規(guī)范，強(qiáng)化數(shù)據(jù)質(zhì)控以及數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化處的掃描序列和流程，所有數(shù)據(jù)需經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室閱片進(jìn)行療效次要終點(diǎn)和安全性次要終點(diǎn)。安全性監(jiān)測的測其他能夠反映藥物治療前后AD病理生理改變的藥效學(xué)生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物包括但不限于tauPET成像、血液和(或)腦脊液中的Aβ探索性終點(diǎn)并不是AD臨床試驗(yàn)中必需部分，其評價意義在于獲得可能具有臨床意義且與主要或次要終點(diǎn)評價相關(guān)的置旨在進(jìn)一步闡明藥物的作用機(jī)制、評估藥物效果(二)研究周期周期通常為12~24個月。既往大型AD藥物研發(fā)確證性臨床研究中，如以臨床量表為主要終點(diǎn)，研究周期一般為78~104周。已獲批的AD相關(guān)DMT藥物的關(guān)鍵性研究中，通過PET檢測腦內(nèi)Aβ水平變化時，最早可在26周觀察到藥物治療組與安慰劑組的顯著差異。基于這些證據(jù)，若采用AβPET作為替代終點(diǎn)，建議首先獲得26~52周的生物標(biāo)志物及臨床數(shù)據(jù)，隨后繼續(xù)進(jìn)行延長研究，以觀察52~78周的臨床結(jié)局。這種設(shè)計(三)樣本量樣本量計算需結(jié)合科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性與實(shí)際可行性，在(1)顯著性水平(a)選擇雙側(cè)0.05,這意味著可以接受5%的第一類錯誤(即錯誤的拒絕原假設(shè));(2)研究把握度定為80%或更高。樣本量的估計需遵循國際協(xié)調(diào)會議(ICH)E1指南中對慢病研究暴露人數(shù)的要求及新藥研發(fā)的中國監(jiān)管要求，滿足統(tǒng)計假設(shè)檢驗(yàn)的要求。在此基礎(chǔ)上，推薦意見：(1)探索性臨床研究(I/II期)中，I期試驗(yàn)推薦SAD和MAD設(shè)計，優(yōu)先在健康受試者中評估初步安全性，也可納入AD患者進(jìn)行劑量探索試驗(yàn)。Ⅱ期試驗(yàn)推薦納入小樣本量患者，確級證據(jù)，A級推薦)。(2)確證性臨床試驗(yàn)(I期),推薦隨機(jī)、雙盲、對照優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計。應(yīng)選擇反映患者功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的臨床終點(diǎn)，采用經(jīng)過驗(yàn)證的COA工具。推薦涵蓋認(rèn)知功能、日常生活能力及社會功要終點(diǎn)時，推薦研究周期為78~104周(Ia級證據(jù)，A級推薦)。(3)可考慮基于與臨床獲益密切相關(guān)的替代終點(diǎn)A級推薦)。(4)針對靶向Aβ的藥物臨床試驗(yàn)，推薦使用AβPET作為替代終點(diǎn)，主研究周期可縮短至26~52周(Ia級證據(jù)，A級推薦)。(5)可基于替代終點(diǎn)變化值估算樣本量，但仍需滿足ICHE1指南中暴露量要求及中國監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)(V級證據(jù)，D級推薦)。件涉及身體的各個系統(tǒng)，所有不良事件均需詳細(xì)試驗(yàn)用藥相關(guān)。除常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及心電圖外制及試驗(yàn)人群的特點(diǎn)等添加相應(yīng)的監(jiān)測指標(biāo)。例如，在抗Aβ抗體的研究中，特別需要關(guān)注ARIA相關(guān)安全性問題。此外，考慮AD的慢病特征，(一)不良事件類型在藥物臨床試驗(yàn)中，受試者接受試驗(yàn)用藥后出現(xiàn)下幾類。MRI的監(jiān)測序列和頻率。除常規(guī)T1、T2序列外，至少還應(yīng)包T2-FLAIR)序列、T2*梯度回波(T2*gradientecho,T2*GR或磁敏感加權(quán)成像(susceptibilityweightedimaging加權(quán)成像(diffusionweightedimaging,DWI)序列。鑒于ARIA主要傾向于發(fā)生在治療早期，故在這一階段應(yīng)當(dāng)強(qiáng)化頭顱MRI的監(jiān)測頻率。同時還需關(guān)注ARIA的放射學(xué)嚴(yán)重程度、伴隨臨床癥狀的嚴(yán)重程度，以及針對不同嚴(yán)重程度ARIA的處理措施。具體而言，對于放射學(xué)評估為輕度且臨床無癥狀的受試者可考慮繼續(xù)用藥；而其他出現(xiàn)ARIA的受試者則應(yīng)暫停用藥。待ARIA-水腫放射學(xué)改變恢復(fù)且癥狀(如有)恢復(fù)、ARIA-微出血和表面鐵沉積放射學(xué)表現(xiàn)穩(wěn)定且癥狀(如有)恢復(fù)，再經(jīng)研究者評估加等。對肝功能的影響等。在訪視期間，需定期監(jiān)測轉(zhuǎn)4.泌尿系統(tǒng)不良事件：包括尿頻、尿失禁、尿潴留、血尿及腎功能異常5.急性過敏反應(yīng)或輸液相關(guān)反應(yīng)：試驗(yàn)藥物或頭痛、頭暈、支氣管痙攣、低血壓、血管水腫、喉部刺激、皮疹、瘙癢、肌痛、休克和意識降低等。需密切關(guān)注癥狀的嚴(yán)重6.其他不良事件：需要關(guān)注對代謝、皮膚等的影響，并說明研究期間可(二)不良事件嚴(yán)重程度重度三分法。輕度(mild):癥狀或事件不顯著,無需醫(yī)療干預(yù)，患者能不適。中度(moderate):癥狀顯著,可能需要醫(yī)療干預(yù)或調(diào)整治療方知障礙，但不會造成嚴(yán)重的功能障礙。重度(severe):癥狀嚴(yán)重，可能反應(yīng)、心臟問題或顯著的認(rèn)知功能下降，需要住院治療或其他緊急措施。不良事件中的“重度(severe)”需要與嚴(yán)重不良事件(seriousadverse