免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎診治和管理專家共識（2025）解讀

免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎診治和管理專家共識（2025）解讀2025.5主講人：XXXCatalogue目錄免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的診斷2.1.免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎概述免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的預后與隨訪免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的治療3.4.免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的預防與管理5.免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎概述PART01免疫檢查點的生理功能免疫檢查點抑制劑的作用原理免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點蛋白與其配體的結(jié)合，恢復T細胞對腫瘤細胞的識別和攻擊能力。例如，PD-1抑制劑可阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，使T細胞重新激活，發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫檢查點抑制劑的應用現(xiàn)狀免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)機制，可防止過度免疫反應損傷自身組織。免疫檢查點蛋白如CTLA-4、PD-1和PD-L1等，通過與相應配體結(jié)合，傳遞抑制信號，使T細胞失活，維持免疫平衡。免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤治療中取得顯著療效，如非小細胞肺癌、黑色素瘤等。但免疫檢查點抑制劑也可能引發(fā)免疫相關(guān)不良反應，其中免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎（CIP）是較為嚴重的不良反應之一。免疫檢查點抑制劑的作用機制010203免疫檢查點抑制劑單藥治療時CIP的發(fā)生率約為5%。Meta分析結(jié)果顯示ICIs單藥治療NSCLC時的CIP總發(fā)生率為3.1%~4.1%，重度CIP的發(fā)生率為1.4%。發(fā)病率高齡（年齡≥70歲）、亞洲人群、有煙草暴露史、有肺部基礎(chǔ)疾病、基線肺功能受損及多線治療等患者發(fā)生CIP的風險較高。研究發(fā)現(xiàn)，合并間質(zhì)性肺疾病是發(fā)生CIP的危險因素；其他肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、支氣管哮喘、氣胸、胸腔積液等也使患者發(fā)生CIP的風險增加。高危人群CIP的發(fā)病時間從第1次使用ICIs后數(shù)小時至24個月不等，中位發(fā)病時間為2~3個月。PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療時CIP的發(fā)病時間有提前的趨勢。發(fā)病時間免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的流行病學免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的診斷PART02常見癥狀CIP缺乏典型臨床癥狀，1/3的患者發(fā)病時可無癥狀。通?？杀憩F(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。常見體征常見體征缺乏特異性，可出現(xiàn)呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro啰音等。對既往存在肺部基礎(chǔ)疾病的肺癌患者，在免疫治療過程中如出現(xiàn)原有呼吸系統(tǒng)癥狀及體征加重，需警惕CIP的可能性。癥狀與體征的臨床意義早期或輕癥CIP患者可無明顯的臨床表現(xiàn)，或表現(xiàn)為乏力、活動耐量下降等非特異性表現(xiàn)，重癥患者可出現(xiàn)快速進展的呼吸困難、呼吸衰竭。需關(guān)注并認真對待ICI治療患者的上述非特異性臨床表現(xiàn)，力求早期診斷CIP，并盡早制定個體化治療方案以改善患者預后。010203臨床表現(xiàn)胸部CT的表現(xiàn)肺部CT比X線胸片可以更好地識別CIP，推薦其作為首選的影像學檢查方法。CIP的影像學表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等。影像學分級1級：病變局限于1個肺葉或25%的肺臟受累。2級：病變累及多于1個肺葉或25%~50%的肺臟受累。3級：病變累及50%的肺臟，未累及全肺。4級：病變累及全肺。影像學檢查的臨床應用影像學分級有助于評估CIP的嚴重程度，為治療方案的選擇提供參考。對所有新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀的患者均應進行肺部影像學檢查，以早期發(fā)現(xiàn)CIP，及時進行診斷和治療。影像學檢查懷疑發(fā)生CIP時需進行血常規(guī)檢查，觀察白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)等指標的變化?？赏瑫r檢測C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）等炎癥指標，但這些指標在CIP患者中可能正?；蜉p度升高，缺乏特異性。血常規(guī)及炎癥指標如患者一般狀態(tài)尚可，建議行肺功能檢查，應包括反映肺通氣、容量及彌散功能的指標，如第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺總量（TLC）及一氧化碳彌散量（DLCO）等。DLCO降低及限制性通氣功能障礙是CIP常見的肺功能異常改變。肺功能檢查需進行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、呼吸道病毒核酸檢測等病原學檢查，以排除肺部感染等其他疾病。如果病原學檢查結(jié)果陰性，結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學檢查，可進一步支持CIP的診斷。病原學檢查實驗室檢查診斷標準ICIs用藥史。新出現(xiàn)的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等）。除外肺部感染、肺部腫瘤進展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水腫等。鑒別診斷CIP需與其他疾病如病毒性肺炎、肺孢子菌肺炎、非典型肺炎、肺癌原發(fā)病灶進展、肺癌性淋巴管炎、放射性肺炎、肺栓塞、心源性肺水腫等進行鑒別診斷。在診斷存疑的二級及以上CIP患者或臨床診斷CIP且治療后無效時，建議結(jié)合患者病情以及患者/家屬意愿，積極推薦支氣管鏡檢查完善病理和病原學檢查。診斷標準與鑒別診斷免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的治療PART03糖皮質(zhì)激素敏感的CIP在治療起效后逐步減量至停用：2級CIP糖皮質(zhì)激素總療程建議4~6周，3~4級CIP總療程建議達到6~8周或以上，減量過程中需密切監(jiān)測病情避免反復，警惕激素依賴性CIP。在初始激素治療48~72h，如無癥狀好轉(zhuǎn)，在進一步充分排查感染、肺栓塞等其他原因后考慮為激素難治性CIP，需要盡快聯(lián)合其他藥物治療。激素治療期間常規(guī)補充鈣劑、維生素D3。注意激素治療期間不良反應的監(jiān)測和處理。CIP對激素治療的反應，應在48-72小時內(nèi)根據(jù)臨床改善進行評估。對于3~4級CIP、快速進展者，推薦大劑量激素起始治療[≥1~2mg/(kg·d)潑尼松當量]；對于3~4級CIP、緩慢進展者，推薦足量激素[1mg/(kg·d)潑尼松當量]起始治療；對于1~2級CIP，若臨床表現(xiàn)不明顯、無進展者，可暫不給予系統(tǒng)性激素治療，并密切監(jiān)測病情；一旦出現(xiàn)病情進展，建議給予激素治療。治療方案治療期間注意事項治療效果評估糖皮質(zhì)激素的應用01免疫抑制劑嗎替麥考酚酸酯、環(huán)磷酰胺、他克莫司以及硫唑嘌呤等傳統(tǒng)的免疫抑制劑通常起效較慢，可作為激素起效后長期免疫抑制維持治療，在治療激素依賴性、復發(fā)性CIP中占有重要地位。激素依賴性、復發(fā)性CIP患者，若無禁忌，建議盡早聯(lián)合免疫抑制劑，如嗎替麥考酚酸酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等，并密切監(jiān)測其不良反應及關(guān)注藥物相互作用。02生物制劑對于重癥和危重癥CIP患者，建議早期聯(lián)合IL-6受體的抑制劑妥珠單抗，該藥物作為強效炎癥因子IL-6抑制劑，尤其適用于高炎癥狀態(tài)患者；該藥可能不影響免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤療效，是CIP治療的合適選擇。英夫利昔單抗等抗TNF-α生物制劑被部分指南推薦用于早期聯(lián)合治療激素難治性3~4級CIP患者，并可重復給藥，但其治療CIP的療效、繼發(fā)感染及對腫瘤治療效果的影響仍有待證實。03新興治療藥物由于臨床前研究顯示JAK抑制劑與ICI具有良好的協(xié)同活性，JAK抑制劑控制全身炎性反應的同時也可以很好地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，JAK抑制劑應用于CIP的臨床研究也在積極進行中（NCT05899725等）。靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）通過被動免疫中和抗原起到抗炎作用，在CIP治療中具有普遍良好的療效和安全性，尤其適用于感染不能完全除外者。免疫抑制劑及生物制劑的應用考慮到CIP患者盡管停用ICI治療，其他抗腫瘤治療如小分子靶向藥、胸部放療同樣存在肺毒性風險，需要進行密切監(jiān)測。若如基礎(chǔ)惡性腫瘤控制良好，建議進入抗腫瘤休療階段。治療注意事項發(fā)生CIP的患者應同時評估基礎(chǔ)惡性腫瘤的疾病控制情況及抗腫瘤治療的迫切程度，結(jié)合CIP患者的體能狀態(tài)評分、有無抗腫瘤治療禁忌等，綜合權(quán)衡CIP患者是否能夠接受抗腫瘤治療以及接受何種抗腫瘤治療。多項研究表明免疫治療不良反應的發(fā)生與抗腫瘤療效存在正相關(guān)，因此部分重癥CIP的患者可能同時處于較好的腫瘤控制階段，為處理患者嚴重的CIP病情爭取到寶貴的時間。治療原則在腫瘤治療需求迫切的患者中，如排除抗腫瘤治療禁忌，權(quán)衡風險獲益后可在密切監(jiān)測下進行化療、抗血管靶向治療、靶向治療等系統(tǒng)性抗腫瘤治療或放療、射頻消融等局部抗腫瘤治療。要警惕小分子靶向治療藥物、胸部放療等相關(guān)性肺損傷風險。治療方案020301基礎(chǔ)惡性腫瘤的治療0102免疫治療相關(guān)不良反應免疫檢查點抑制劑治療的患者在發(fā)生CIP同時可能伴發(fā)其他系統(tǒng)的免疫治療不良反應，應給予充分重視、積極排查，并根據(jù)其他免疫治療不良反應的病情需要調(diào)整激素等藥物治療強度。CIP診治過程中需注意排查血栓栓塞性疾病，必要時給予治療；如無明確血栓證據(jù)，對于重癥CIP患者，如無禁忌建議酌情使用預防量抗凝治療。其他并發(fā)癥在針對CIP進行治療的同時，應關(guān)注感染、醫(yī)源性庫欣綜合征（類固醇相關(guān)糖尿病、高血壓、向心性肥胖、蛋白質(zhì)及脂代謝異常）等代謝紊亂、水鈉潴留、消化道出血、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，加強監(jiān)測及支持治療。加強對接受抗腫瘤免疫治療的患者及其照護者的宣教，使其充分認識CIP的臨床表現(xiàn)，并在出現(xiàn)可疑癥狀時盡早就診。并發(fā)癥/合并癥的治療免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的預后與隨訪PART04預后因素研究發(fā)現(xiàn)，肺炎分級與生存顯著相關(guān)，3-4級患者死亡風險達1-2級的5.85倍（p<0.001）。胸部放療史患者更易發(fā)生重度肺炎（OR2.06）；BAL灌洗液中中性粒細胞占比每增5%，重癥風險上升19%（p=0.014）；基線DLCO（肺彌散功能）每降1單位，重癥風險增加10%。預后與治療的關(guān)系89%患者接受糖皮質(zhì)激素治療，其中45%實現(xiàn)影像學完全緩解。值得注意的是，30%患者重啟ICI治療后，雖45%再現(xiàn)肺炎（78%為輕中度），但總體生存顯著改善（HR0.38），尤其對2級患者獲益明顯。預后評估若患者能配合、耐受肺功能檢測，建議患者接受包括通氣、容量及彌散功能在內(nèi)的肺功能檢測用于CIP的診斷評價。建議盡早開展個體化形式多樣的呼吸康復措施，如活動耐量訓練、對抗阻力訓練及柔韌性訓練等，并根據(jù)CIP病情動態(tài)調(diào)整。隨訪頻率加強對可能接診CIP的一線醫(yī)師（急診科醫(yī)師、社區(qū)醫(yī)師等）CIP相關(guān)知識的宣貫，以提高其對CIP的認識和警惕性，做到達到早期診斷CIP。加強對接受抗腫瘤免疫治療的患者及其照護者的宣教，使其充分認識CIP的臨床表現(xiàn)，并在出現(xiàn)可疑癥狀時盡早就診。隨訪中的注意事項對于CIP高危人群，建議對患者和/或照護者加強宣教及隨訪，推薦動態(tài)監(jiān)測指脈氧飽和度以期早期發(fā)現(xiàn)CIP。首診CIP后，推薦動脈血氣分析以進一步評價CIP患者的呼吸功能狀態(tài)和氧合情況。隨訪內(nèi)容隨訪管理免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的預防與管理PART05推薦惡性腫瘤患者接受抗腫瘤ICI治療前，進行詳細的問診、體格檢查、胸部影像及肺功能檢查，以識別導致CIP的高危因素；對CIP高危患者加強宣教、并密切監(jiān)測ICI治療后的臨床表現(xiàn)及指脈氧飽和度、影像學變化等。加強對接受抗腫瘤免疫治療的患者及其照護者的宣教，使其充分認識CIP的臨床表現(xiàn)，并在出現(xiàn)可疑癥狀時盡早就診。在使用ICI前應充分評估患者肺部基礎(chǔ)疾病的嚴重程度、是否合并活動性炎癥/感染、進展速度、患者的一般情況（可結(jié)合ECOG、KPS評分），并在用藥前向患者及家屬交代ICI治療的風險及獲益等，在全面評估、權(quán)衡利弊、充分知情同意后應用。對于既往有肺部疾病的患者，可在治療前進行適當?shù)母深A，如控制感染、改善肺功能等，以降低CIP的發(fā)生風險。高危患者管理治療方案調(diào)整預防措施CIP的復雜性使得多學科協(xié)作對于精準診斷和合理管理至關(guān)重要。臨床對CIP患者鑒別診斷存在分歧時，需要通過MDT診療模式提高CIP患者的診斷準確性。多學科協(xié)作建議盡早開展