治療充血性心力衰竭的藥物

治療充血性心力衰竭的藥物DrugsUsedinthe

TreatmentofCongestiveHeartFailureCHF是心臟泵血功能降低，以致在靜息或一般體力活動的情況下，不能有效將靜脈回流的血液充分排出以滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。慢性CHF臨床上以肺循環(huán)或體循環(huán)淤血以及組織血液灌注不足為主要特征預后極差，住院病死率為3％，60d病死率為9.6％，3年和5年病死率分別高達30％和60％。急性心肌梗死所致的急性心衰病死率更高。急性肺水腫患者的院內病死率為12％，1年病死率達30％。心衰分級紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級法Ⅰ級：日常活動無癥狀，但超出日常活動水平時出現(xiàn)癥狀Ⅱ級：日?；顒雍蟪霈F(xiàn)癥狀Ⅲ級：稍微活動后出現(xiàn)癥狀Ⅳ級：靜息狀態(tài)下有心力衰竭癥狀主要反映了心衰患者短期內的病情輕重變化,側重對心衰癥狀的主觀性判斷,決定對治療的選擇。

心功障礙

(收縮功能↓，舒張功能↓)輸出量↓神經激素↑(RAA↑，CA↑)鈉水貯留血容量↑靜脈淤血血管收縮阻抗↑順應性↓后負荷↑血管肥厚、重構心肌β1受體↓心收縮力↓順應性↓心肌肥大、重構回心血量↑前負荷↑CHF時心肌的功能變化CHF時神經內分泌變化（1）交感神經系統(tǒng)激活短時的代償作用：增強心肌收縮力而使心排出量增加；外周血管收縮，以維持動脈血壓和保持重要臟器的血流。長期的活性增高的害處：外周阻力增高加重心臟后負荷，HR加快，耗氧量增加大劑量CA對心臟有直接毒性。CHF時神經內分泌變化（2）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活：AngⅡ：（1）收縮全身小動脈，提高外周阻力，增加心臟的后負荷；（2）促進醛固酮釋放，導致鈉水潴留；（3）對心臟及血管壁有促生長作用，致心肌及血管壁重構或肥厚。CHF時神經內分泌變化（3）精氨酸加壓素（AVP）增多；內皮素（ET）增多；腫瘤壞死因子（TNF-α）增多；心房利鈉肽（ANP）和腦利鈉肽（BNP）分泌增多；血管內皮舒張因子（EDRF，NO）減少CHF時心肌β受體信號轉導的變化心肌β1受體下調，從而導致對β受體激動藥的敏感性下降β1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏理想的治療心衰藥物的特點糾正心衰癥狀；提高運動耐力，提高生命質量、延長存活時間正性肌力藥物最好兼有降低心肌耗氧量和適度降低心臟負荷的作用改善心肌肥厚和使血管壁回縮的作用，提高心血管系統(tǒng)的順應性不良反應少，使用方便，價格合理治療充血性心力衰竭藥物分類正性肌力藥物：強心苷類：地高辛等β受體激動藥：磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米等舒張血管藥血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利等硝基舒張血管藥：硝普鈉、有機硝酸鹽肼屈嗪鈣通道阻滯藥：氨氯地平β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛適當?shù)挠醒踹\動可以降低CHF患者的死亡率和再次入院率，并能改善心力衰竭癥狀，提高患者的生活質量。心功能分級Ⅰ～Ⅱ級者，運動可由小強度逐漸增加到到30分鐘/天，一周5～7天的運動強度；Ⅲ～Ⅳ級者若能耐受，可進行短時程的運動。若運動使心力衰竭癥狀加重，應臥床休息。血容量管理，每天飲水量應控制在1.5～2.0L，可每天測體重，若2天內的體重變化大于2kg，表明有液體潴留或血容量不足。心功能Ⅱ級者鈉鹽攝入量應控制在3g/d以下，心功能Ⅲ～Ⅳ級者限制在2g/d以下。一、強心苷類

（cardiacglycosides）口服：地高辛(digoxin)、洋地黃毒苷(digitoxin)注射：毛花苷丙（cedilanid,西地蘭）、毒毛花苷K(strophanthinK)體內過程吸收洋地黃毒苷口服吸收達100%。地高辛吸收比例波動大（20%～80%）。分布全身各種組織，腎、心及骨骼肌中濃度較高；可透過胎盤；分泌到乳汁中。代謝洋地黃毒苷主要在肝臟代謝；其余很少在體內代謝。4．排泄：洋地黃毒苷，多數(shù)從腎臟排出，26%進入肝腸循環(huán)。其余多以原形從腎臟排出體內過程藥物吸收率肝腸循環(huán)（%）生物轉化（%）腎排出（%）t1/2洋地黃毒苷90-1009730-70105-7d地高辛60-85<305-1060-9033-36h毛花苷丙20-405極少90-10033h毒毛花苷K2-55090-10012-19h藥理作用（一）對心臟的作用1、正性肌力作用2、負性頻率作用3、對傳導組織的影響（二）對神經系統(tǒng)的作用（三）利尿作用（一）、對心臟的作用1、正性肌力作用（positiveinotropicaction）對心臟具有直接的選擇性作用（1）加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮有力而敏捷：dp/dtmax增大，心肌最大縮短速度Vmax加快。（收縮期縮短，舒張期延長，改善靜脈淤血現(xiàn)象）（2）降低心肌耗氧量（影響因素：心肌收縮力、心率、室壁張力）（3）增加衰竭心臟的心輸出量作用機制與心肌細胞膜上強心苷受體Na+-K+-ATP酶結合并抑制其活性，增加心肌細胞內Ca2+量。治療量抑制酶活性20%~40%，正性肌力作用當酶活性抑制大于40%時，可能出現(xiàn)毒性反應，當達到或超過60%~80%時可產生明顯的毒性反應。２、負性頻率作用

negativechronotropicaction機制：(1)繼發(fā)于正性肌力作用心收縮力↑→心搏出量↑→竇、弓感受器→迷走神經活性↑→心率↓(2)增加心肌對迷走神經的敏感性意義：心舒張期延長→冠脈灌流↑心舒張期延長→靜脈回流充分→緩解靜脈淤血心臟得以充分休息3、對傳導組織的影響(1)加快心房的傳導速度

強心苷→迷走神經↑→心房肌靜息電位加大，傳導速度加快(2)減慢房室結傳導速度

治療量強心苷→迷走神經↑→Ca2+內流↓→傳導性↓(3)降低竇房結自律性

治療量強心苷→迷走神經↑→K+外流↑→自律性↓

ST段下降，呈魚鉤狀；T波低平甚至倒置；QT間期縮短，PR間期延長

3、對傳導組織和心肌電生理的影響強心苷中毒→Na+-K+-ATP酶↓→細胞內鉀↓→最大舒張電位水平↑→竇房結自律性↑強心苷中毒→Na+-K+-ATP酶↓→細胞內鉀↓→最大舒張電位水平↑→房室結傳導性↓提高浦氏纖維自律性、縮短有效不應期Na+-K+-ATP酶↓→細胞內鉀↓→最大舒張電位水平↑→自律性↑最大舒張電位水平↑→除極速率降低→動作電位振幅↓→有效不應期↓（二）對神經系統(tǒng)的影響治療量降低交感神經活性：（１）間接作用：正性肌力作用，間接抑制交感神經活性（２）直接作用：可降低循環(huán)中NA的濃度，抑制交感活性，改善CHF的預后治療量增加迷走神經活性降低CHF患者血漿腎素活性，抑制過度激活的RAAS。中毒量提高交感神經活性中毒劑量可興奮延腦化學催吐感受區(qū)（CTZ），可引起嘔吐（三）利尿作用（１）間接利尿作用：CHF時強心苷通過加強心肌收縮力，心排出量增多，腎血流增加（２）直接利尿作用：強心苷可抑制腎小管細胞Na+-K+·ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收臨床應用1、治療CHF可用于各種原因所致的心功能不全缺點:缺乏心肌正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，對供氧及能量代謝無影響不同病因的CHF療效有差異（１）伴有心房纖顫和心室率快CHF療效最好（２）高血壓、瓣膜病、風濕性心臟病、冠心病所致低排血量的CHF療效良好，（３）貧血、甲狀腺功能亢進及維生素B1缺乏所致能量產生障礙的CHF療效較差（４）伴有機械性阻塞的心功不全的CHF，如縮窄性心包炎及嚴重二尖瓣狹窄者療效很差或無效（５）肺源性心臟病、心肌炎或風濕活動期的CHF療效比較差，且容易發(fā)生中毒不主張早期應用地高辛，不推薦應用于NYHA分級Ⅰ級患者，應用地高辛的主要目的是改善慢性收縮性心力衰竭的臨床狀況，適用于已應用ACEI或ARB、β受體阻滯劑和利尿劑但仍持續(xù)有癥狀的心力衰竭患者，應用時采用小劑量維持量療法，不需要大劑量。2、治療某些心律失常⑴心房纖顫：抑制房室傳導，增加房室結中隱匿型傳導，減慢心室率，增加心排出量，改善循環(huán)障礙。隱匿性傳導：來自心房的沖動傳入房室結后，由于傳導衰減不能穿過房室結進入心室而隱沒在房室結中，留下了不應期，反而阻礙了沖動的傳遞2、治療某些心律失常⑵心房撲動：縮短心房的有效不應期，使心房撲動轉為顫動，繼之減慢心室律；停用強心苷后，相應地延長了有效不應期，可使異位節(jié)律落入不應期而停止折返，有可能恢復竇性節(jié)律。⑶陣發(fā)性室上性心動過速：增強迷走神經功能，降低心房的自律性不良反應與防治1．強心苷的毒性反應：安全范圍小，20%用藥者發(fā)生不良反應（1）胃腸道反應：最常見的早期中毒癥狀。厭食、惡心、嘔吐、腹瀉興奮延髓催吐化學感受區(qū)，嚴重嘔吐易失鉀而引起中毒，注意補鉀（2）中樞神經系統(tǒng)反應：可見眩暈、頭痛、失眠、疲倦及譫妄等癥狀?？梢婞S視、綠視及視力不佳的癥狀（視覺障礙屬中毒先兆，是停藥的指征）不良反應與防治(3)心臟反應：①快速型心律失常：可引起室性早搏、二聯(lián)律（33%），屬中毒先兆，停藥的指征。也可見房性、房室結性、室性心動過速，甚至發(fā)生室顫Na+-K+-ATP酶↓→細胞內鉀↓→最大舒張電位水平負值變小，接近閾電位→自律性↑遲后除極：Ca2+內流→心肌細胞膜對Na+的通透性增加→短暫性低振幅去極電位→誘發(fā)異位節(jié)律不良反應與防治(3)心臟反應：②房室傳導阻滯提高迷走神經活性Na+-K+-ATP酶↓→細胞內鉀↓→靜息膜電位負值變小→零相斜率↓→房室結傳導性↓③竇性心動過緩：心率60次/分以下，中毒先兆，停藥的指征。2．中毒的防治明確中毒癥狀和停藥指征，及時停藥：頻發(fā)室早、二聯(lián)律竇性心動過緩（HR<60/min）色覺異常強心苷血藥濃度監(jiān)測：地高辛血藥濃度在3ng/ml，洋地黃毒苷在45ng/ml即可診斷為中毒2．中毒的防治注意誘發(fā)中毒的因素

病理狀態(tài)：彌漫性心肌和傳導系統(tǒng)疾病、慢阻肺、急性心梗等能增加對強心苷的敏感性；甲亢可降低敏感性離子：低血鉀、高血鈣、低血鎂血液的pH影響缺氧：促進心肌細胞缺鉀，降低強心苷中毒的閾值年齡：老年人腎功能低下易發(fā)生地高辛中毒合并用藥：奎尼丁可增加地高辛的濃度；排鉀利尿藥可致低血鉀而加重強心苷的毒性；維拉帕米可抑制地高辛排泄，提高地高辛的血藥濃度；擬腎上腺素藥提高心肌自律性及強心苷敏感性中毒的治療(1)快速型心律失常：靜脈滴注氯化鉀或苯妥英鈉；對室性心律失常，如室性心動過速及心室顫動應選用利多卡因解救；對極嚴重的地高辛中毒者可用地高辛抗體Fab片段。(2)緩慢性心律失常：可選用阿托品治療。用藥方法1．全效量法：在短期內給予能充分發(fā)揮療效的劑量，即全效量，或稱“洋地黃化”；繼之逐日給予維持量以補充每日從體內消除的藥量，即維持量，以維持療效速給法：把全效量在24h內給完，毛花苷丙或毒毛花苷K緩慢靜脈注射；適用于病情較急，并且近兩周內未用過強心苷類藥物的病例緩給法：于3-4天達到全效量，地高辛或洋地黃毒苷口服；適用于病情不急的病例用藥方法2．維持量：在給全效量后，每日給予一定劑量以維持療效。心功能好轉后即可停藥、或于病因去除之后2-3日停藥。對不能去除病因的病例，應長期給予維持量。3．每日維持量療法：每日給予維持量，經4～5個t1/2，能使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮療效。地高辛（t1/2：33-36h），0.25mg，經6-7日達到穩(wěn)態(tài)β受體激動藥CHF時β受體的變化：β受體發(fā)生向下調節(jié)β受體與Gs蛋白發(fā)生脫偶聯(lián)心肌細胞中Gs與Gi蛋白平衡失調，Gi蛋白增加β受體激動藥僅用于心率減慢、傳導阻滯及強心苷反應不佳或禁忌的患者多巴酚丁胺（dobutamine）：激動b1，提高衰竭心臟的心臟指數(shù)，增加心排出量。主要用于對強心苷反應不佳的嚴重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑通過抑制PDE-Ⅲ的活性，減少cAMP的滅活（１）使心肌細胞內的cAMP含量增加而產生正性肌力作用，增加心輸出量和心臟指數(shù)（２）對血管平滑肌具有正性松弛作用，可使血管擴張，降低外周阻力和肺動脈楔壓主要用于心衰時做短時間的支持療法，尤其是對強心苷、利尿藥及血管擴張藥反應不佳的患者。氨力農（armrinone氨利酮）：最早應用的PDE-Ⅲ抑制劑，不良反應較多見米力農（milrinone）：抑制作用強于氨力農20倍以上。維司力農（vesnarinone)：通過影響心肌細胞膜電位激活的Na+通道增加細胞內Ca2+而發(fā)揮正性肌力作用。適量的維司力農能降低心衰患者的死亡率匹莫苯（pimobendan）：提高心肌收縮成分對細胞內Ca2+的敏感性，避免鈣超載利尿藥（diuretics）高效能利尿藥（袢利尿藥）：呋塞米、托拉塞米中效能利尿藥（噻嗪類）：氫氯噻嗪、吲達帕胺低效能利尿藥：抗醛固酮藥：螺內酯氨苯蝶啶利尿藥（diuretics）減輕心衰患者液體潴留，排Na+、水→循環(huán)血容量↓→回心血容量↓→舒張末期容量和壓力↓（減輕了心臟的前負荷）。緩解CHF時的血管緊張性排Na+→血管壁中Na+↓→Na+-Ca2+交換↓→血管平滑肌細胞內Ca2+↓→血管擴張→后負荷↓→心臟射血充分利尿藥的應用適用于輕、中度CHF的患者，尤其適用于左室舒張末壓高而心率不快易發(fā)生強心苷中毒的患者利尿藥的選擇：（１）輕度：單用噻嗪類利尿藥，（２）中度：口服袢利尿藥或與噻嗪類或留鉀利尿藥合用（３）重度：靜注呋塞米唯一能夠最充分控制心力衰竭液體潴留的藥物;是其他治療心力衰竭藥物取得成功的關鍵不良反應電解質紊亂：低鈉血癥（缺鈉性or稀釋性低鈉血癥）、低鉀、低鎂血癥，誘發(fā)心律失常RAAS激活耳毒性：依他尼酸>呋塞米>托拉塞米利尿性抵抗機制：反彈性的鈉潴留？利尿藥“剎車現(xiàn)象”？對策限制鈉鹽攝入靜脈應用袢利尿藥持續(xù)靜脈用藥聯(lián)合用藥袢利尿劑+氫氯噻嗪/美托拉宗應用增加腎血流的藥物，多巴胺血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI）卡托普利（captopril）伊那普利（enalapril）雷米普利（ramipril）賴諾普利（lisinopril）等任何心力衰竭包括無癥狀左室功能障礙的患者均可使用改善癥狀，降低病死率，減少并發(fā)癥第一類證實能降低心力衰竭患者死亡率的藥物ACEI抗CHF作用機制１.抑制血液循環(huán)ACE的活性減少AngⅡ和醛固酮的生成，抑制緩激肽降解，舒張小動脈和小靜脈，降低心臟前后負荷，增加水鹽排泄而減少血容量。改善血流動力學障礙。2.抑制局部的ACE降低交感神經活性；減輕心室擴張，改善并恢復心臟幾何形狀，防止心肌細胞增殖，減輕醛固酮引起的心肌纖維變性。逆轉已出現(xiàn)的纖維組織和肌層內冠脈壁的增厚，提高血管的順應性。ACEI臨床應用所有慢性收縮性心力衰竭患者，包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊撸急仨毷褂肁CEI，而且需要無限期地終生使用，除非有禁忌證或不能耐受。ACEI應用的主要目的是減少死亡和住院；ACEI不能明顯改善癥狀，或在治療數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)癥狀改善。32項臨床試驗共7105例心力衰竭患者，ACEI治療使總死亡率降低23％，死亡或心力衰竭惡化住院的合計發(fā)生率降低35％。ACEI不良反應與AngⅡ抑制有關的不良反應：低血壓、腎功能惡化、鉀潴留；與緩激肽積聚有關的不良反應:咳嗽（5-10%）和血管性水腫。腎功能異常患者使用ACEI，以選擇經肝腎雙通道排泄的ACEI為好（福辛普利、佐芬普利）。肌酐>265mmol/L的患者宜慎用ACEI血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（ARB）AT1受體：血管平滑肌、心肌、肝、腎、肺、腦、腎上腺皮質。AngII介導的所有病理和生理功能AT2受體：腎上腺髓質、腦AT3、AT4受體AT1受體阻斷藥：坎地沙坦（candesartan），依普沙坦（eprosartan），伊貝沙坦（irbesartan），氯沙坦（losartan），纈沙坦（valsartan）奧美沙坦（olmesartan），替米沙坦（telmisartan）。

不影響緩激肽體內代謝，很少出現(xiàn)咳嗽、血管神經性水腫；無通過緩激肽誘導生成NO與前列環(huán)素的心血管保護作用從受體水平阻斷兩種途徑生成的AngII，更完全阻斷RAAS醛固酮受體拮抗劑

（aldosteroneantagonist，AA）螺內酯（spironolactone），依普利酮（eplerenone）醛固酮：水鈉潴留促進心肌重構增加血管平滑肌內Ca2+濃度，增加外周阻力，升高血壓；誘發(fā)心律失常內皮功能不良，致血栓作用致炎作用醛固酮逃逸（aldosteroneescape）臨床應用CHF：在常規(guī)治療基礎上加用AA可降低死亡率；單用作用較弱。ACEI+AA可同時降低AngⅡ及醛固酮水平，減少病死率，降低心律失常發(fā)生率螺內酯：男性乳腺增生等與性激素相關的副作用依普利酮：無與性激素相關的副作用硝基舒張血管藥硝普鈉（sodiumnitroprusside）對小動脈和小靜脈均有擴張作用，降低心臟前后負荷，增加心輸出量擴張肺小動脈，降低右心室后負荷特別對二尖瓣反流、室間隔缺損以及其他藥物無效的頑固性急性心衰有效硝基舒張血管藥有機硝酸鹽：硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨醇酯（isosorbidedinitrate）舒張靜脈，增加靜脈容量，降低肺和系統(tǒng)血管的阻力選擇性舒張心外膜的冠狀血管，在缺血性心肌病時增加冠脈血流而提高其心室的收縮和舒張功能，解除心衰癥狀肼屈嗪（hydralazine）主要舒張動脈，降低后負荷，增加每搏容量，降低室壁張力和二尖瓣不全的反流。中等強度的正性肌力作用（促進交感神經末梢釋放NA及直接對心肌的作用）降低腎血管阻力增加腎血流，可選擇用于腎功不全并不能耐受ACEI的患者鈣通道阻滯劑①鈣通道阻滯藥擴張外周動脈作用強，可降低總外周血管阻力，減輕心臟的后負荷，改善CHF的血流動力學障礙；②具有降壓和擴冠作用，可對抗心肌缺血；③改善舒張期的功能障礙，可緩解鈣超載，改善心室的松弛性和僵硬度。應用：繼發(fā)于冠心病、高血壓病及舒張功能障礙的心衰，尤其是用其他藥物無效的病例舒張血管藥物的選擇1.主要用于正性肌力藥物和利尿藥治療無效的CHF患者2.對肺靜脈壓明顯升高、肺瘀血癥狀明顯者應選用擴張靜脈為主的藥物，3.對心排出量明顯減少而外周阻力升高者，宜選用擴張小動脈的藥物，如肼屈嗪、哌唑嗪等。4.對心排出量低而肺靜脈壓高者，應選用硝普鈉，或合并使用肼屈嗪和硝酸酯類。5.對一般舒張血管藥反應不佳者，可試用ACEIβ受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）卡維地洛（carvedilol）1．改善心臟舒張功能2.緩解由兒茶酚胺引起的心肌損害3.抑制腎素所引起的縮血管作用4.上調β受體臨床應用心功能比較穩(wěn)定的Ⅱ-Ⅲ級的CHF患者。擴張型心肌病者尤為適宜。在常規(guī)治療無效或合并有應用本類藥物的指征時，如高血壓、心律失常、冠心病、心肌梗死二級預防時，可謹慎使用。改善癥狀，降低住院率，降低輕到中度心衰患者的死亡率，降低猝死率（41-44%）左西孟旦（悅文）鈣增敏劑，不增加細胞內鈣離子濃度，通過結合于心肌細胞上的肌鈣蛋白C促進心肌收縮；開放心肌細胞和血管平滑肌細胞KATP通道，引起心肌細胞APD縮短，血管平滑肌細胞超極化，減少鈣內流，擴張冠狀動脈和外周血管。弱的磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，可使心肌細胞內cAMP濃度增高，這可能是左西孟旦在高濃度時發(fā)揮正性肌力作用的機制。急性心衰患者應用左西孟旦可增加心排量、降低肺毛細血管楔嵌壓等。與多巴酚丁胺比較，可明顯降低AHF5d內病死率，并不能改善急性失代償性心力衰竭患者的半年生存率?？捎糜诙喟头佣“分委煙o效或因心律失常、缺血性心肌病而禁用多巴酚丁胺的患者。病例69歲男性患者，因慢性充血性心力衰竭就診。患者多次心梗發(fā)作后射血分數(shù)明顯減少。同時患有高血壓和II型糖尿病。癥狀：勞力性呼吸困難，端坐呼吸，陣發(fā)性夜間呼吸困難，外周水腫。腎功能正常。目前正進行降糖治療，同時服用ACEI和袢利尿劑。醫(yī)生決定讓患者加服地高辛。地高辛對正常心臟的作用？地高辛對衰竭心臟的作用？地高辛對神經內分泌系統(tǒng)的影響？地高辛具有哪些不良反應？抗高血壓藥AntihypertensiveAgents高血壓分類原發(fā)性高血壓，約占90%，病因因雖未明,主要是在各種因素影響下，血壓調節(jié)功能失調所致。繼發(fā)性高血壓，約占5%～10%，其血壓的升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動脈狹窄、腎實質病變，嗜鉻細胞瘤、妊娠，或因藥物所致等。診斷標準：國際上統(tǒng)一的標準，即收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg即診斷為高血壓。

類別收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)

理想血壓<120<80

正常高值120-13980-901級高血壓(“輕度”)140-15990-99

亞組：臨界高血壓140-14990-942級高血壓(“中度”)160-179100-1093級高血壓(“重度”)≥180≥110

單純收縮期高血壓≥140<90亞組：臨界收縮期高血壓140-149<90高血壓的危險分層血壓

BloodPressure(mmHg)

危險因素和病史1級

SBP140～159或

DBP90～99

2級

SBP160～179或

DBP100～109

3級

SBP≥180或

DBP≥110

Ⅰ無其它危險因素低危中危高危Ⅱ1～2個危險因素中危中危很高危Ⅲ≥3個危險因素或靶器官損害或糖尿病高危高危很高危Ⅳ并存的臨床情況很高危很高危很高危注：低、中、高和極高危組，隨后10年發(fā)生一種主要心血管事件的危險分別為<15%,15%~20%，20%~30%和>30%影響高血壓患者心血管預后的主要危險因素高血壓（１-３級）年齡＞55（男性）；＞65歲（女性）吸煙糖耐量受損（餐后２h血糖7.8-11.0mmol/L）和/或空腹血糖受損（6.1-6.9mmol/L）血脂異常：總膽固醇≥5.7mmol/L或LDL-C＞3.3mmol/L或HDL-C＜1.0mmol/L

早發(fā)心血管病家族史（一級親屬發(fā)病年齡＜55（男性），＜65歲（女性））腹型肥胖（腰圍≥90（男性），≥85（女性））或肥胖（BMI≥28kg/m2）血同型半胱氨酸升高（≥10mmol/L）Ｈ型高血壓是伴有高同型半胱氨酸的原發(fā)性高血壓高血壓病的病生理改變：早期：全身細小動脈平滑肌張力增加，管腔變小，血壓升高。長期：血壓持續(xù)升高引起全身細小動脈增生硬化，管壁彈性下降，管腔狹窄，使高血壓進一步加劇。并發(fā)癥：左心室肥厚、動脈硬化、小動脈痙攣和退變，引發(fā)心、腦、腎等器官的損傷,導致冠心病、心力衰竭、腦中風和腎功能不全和猝死等。高血壓治療藥物控制血壓，普通高血壓病人：BP<140/90mmHg年輕高血壓病人：BP<130/80mmHg伴糖尿病和腎病病人：BP<130/80mmHg老年病人： SBP<150mmHg，如能耐受，還可進一步降低推遲動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，減少腦、心、腎等并發(fā)癥的發(fā)生，最大限度降低心血管病死率和病殘率控制體重，合理膳食，適當運動鍛煉高血壓治療控制體重，合理膳食，適當運動鍛煉收縮壓下降范圍減少鈉鹽攝入2-8控制體重5-20/10kg不吸煙限制飲酒2-4體育運動4-9減輕精神壓力，保持心理平衡抗高血壓藥分類：（一）交感神經阻滯藥1．中樞性降壓藥:可樂定、莫索尼定等。2．神經節(jié)阻斷藥:樟磺咪吩等。3．抗去甲腎上腺素能神經末梢藥：利血平、胍乙啶等。4．腎上腺素受體阻斷藥（1）β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾等。（2）α受體阻斷藥：哌唑嗪等。（3）α和β受體阻斷藥：卡維地洛、拉貝洛爾等。抗高血壓藥分類：（二）血管擴張藥1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉等。2.鈣通道阻斷藥：硝苯地平等。3.鉀通道開放藥：米諾地爾等。（三）影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥1．血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利等2．血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦等。3．腎素抑制藥：阿利吉倫等。（四）利尿藥如氫氯噻嗪、吲噠帕胺等。

常用抗高血壓藥

一、交感神經阻滯藥（一）中樞性抗高血壓藥可樂定clonidine莫索尼定moxonidineα-甲基多巴α-methyldopa可樂定（氯壓定、二氯苯胺咪唑啉）降壓作用：舒張小動脈，降低外周血管阻力；減弱心肌收縮力，減慢心率；中等偏強降壓作用機制：1、激動延腦孤束核次一級神經元突觸后膜α2受體，導致外周交感神經活動抑制，血壓下降。2、激動延腦吻側端腹外側核I1-咪唑啉受體，抑制NA的釋放，致外周交感神經活性降低，血壓下降。3、激動外周血管平滑肌α2受體和咪唑啉受體，引起NA釋放的負反饋作用，NA釋放減少可樂定其他作用：抑制胃腸道的分泌和運動用于高血壓伴潰瘍者更合適。中樞神經系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用與激動中樞α2受體有關。臨床應用：中度高血壓，尤其高血壓伴潰瘍者，腎性高血壓。通常在其他降壓藥無效時應用。靜脈滴注用于高血壓危象嗜鉻細胞瘤鑒別診斷減少嗎啡成癮者戒斷癥狀不良反應多見有嗜睡、口干、惡心、眩暈等，久用可引起水鈉潴留（使腎血流量減少引起），合用利尿藥可對抗。停藥過快可引起交感神經亢進癥狀，如血壓↑，心悸等。α-甲基多巴（甲多巴，愛道美）降壓作用與可樂定相似，降壓時伴有心率減慢、心輸出量減少。腎血管阻力降低明顯，對腎血流量和腎小球濾過率無明顯影響。機制：在腦內轉化為α-甲基去甲腎上腺素，激動血管運動中樞突觸后膜α2受體，使交感神經傳出沖動減少，外周阻力降低而降壓。治療中、重度高血壓，適用于腎性高血壓或腎功能不良的高血壓患者。不良反應較重（溶血性貧血、粒細胞減少、肝臟損傷），現(xiàn)已少用。選擇性激動中樞咪唑啉受體，降低外周交感活性對α2受體的親和力僅是咪唑啉受體親和力的1/40-1/200，無心率減慢和中樞鎮(zhèn)靜作用。抑制左心室肥厚，逆轉血管重構，防治腎硬化。降壓效能略低于可樂定，不良反應較少莫索尼定（二）神經節(jié)阻斷藥降壓作用強大迅速作用廣泛，副作用多，維持時間短僅在重度高血壓或高血壓危象，或在麻醉中發(fā)揮控制性降壓作用（如腦外科和血管手術時）時使用。藥物常用的有：美加明，樟磺咪芬（三）抗去甲腎上腺素能神經末梢藥利血平reserpine胍乙啶guanethidine利血平（降壓靈）降壓作用

緩慢、溫和而持久，1周顯效，2-3周高峰，停藥后可維持3-4周。降壓時伴有心率減慢、心輸出量減少，水鈉潴留機制：與囊泡膜上的胺泵長時間結合，使囊泡功能喪失，降低對NA的再攝取，使去甲腎上腺素能神經末梢內遞質耗竭。鎮(zhèn)靜、安定作用利血平（降壓靈）應用：與其他藥物組成復方制劑（如：北京降壓0號）治療輕中度高血壓不良反應：常見有鼻塞、乏力、胃酸分泌↑、腹瀉；中樞神經系統(tǒng)反應如嗜睡、抑郁癥等。胍乙啶降壓作用強大而持久，口服后3-4天達高峰，停藥后持續(xù)1-2周舒張阻力血管和容量血管，外周阻力↓↓，靜脈回心血量和心輸出量減少，同時伴有重要臟器供血不足及水鈉潴留。無中樞抑制作用（不透過血腦屏障）機制：作為假遞質被主動轉運至神經末梢囊泡內，并代替NA儲存于囊泡，使正常遞質耗竭，并代替NA被釋放胍乙啶應用：用于中、重度高血壓及其他抗高血壓藥無效的嚴重高血壓患者不良反應體位性低血壓最常見，也有眩暈、惡心、嘔吐、腹瀉、水鈉潴留等癥狀。禁用于伴有嚴重動脈硬化及心、腦、腎供血不足者。（四）腎上腺素受體阻斷藥1.β受體阻斷藥普萘洛爾propranolol美托洛爾metoprolol比索洛爾bisoprolol阿替洛爾atenolol吲哚洛爾pindolol納多洛爾nadololβ受體阻斷藥：作用機制心臟β1受體阻斷→心率↓，心收縮力↓→心輸出量↓→血壓↓腎小球旁細胞β1受體阻斷→腎小球旁細胞分泌腎素↓→血管緊張素↓，醛固酮↓→血管擴張，水鈉潴留↓→血壓↓交感神經突觸前膜β2受體阻斷→遞質釋放的正反饋作用↓→NA釋放↓→血壓↓心血管中樞β受體阻斷→外周交感神經張力↓→血壓↓β受體阻斷藥降壓作用顯效快且強，持續(xù)時間長。抑制應激和運動狀態(tài)時的血壓急劇增高適用于各型高血壓。對伴有高交感活性、冠心病、心律失常、甲亢、慢性心力衰竭者效果更好?？山档筒∷缆省⒛X卒中和心力衰竭的發(fā)生率。與利尿藥合用可加強降壓作用。選擇性β1受體阻斷藥能降低血漿膽固醇水平，改善LDL顆粒的大小和密度，改善血管內皮損害，減少膽固醇在動脈壁的積聚。β受體阻斷藥不良反應：減慢心率阻斷血管的β2受體，組織血流減少阻斷β2受體，抑制胰島素釋放，阻滯肝糖原分解；降低脂蛋白酶水平，升高TG水平中樞癥狀：疲乏、頭痛、睡眠障礙、抑郁性功能障礙反跳現(xiàn)象：長期應用該類藥物不能突然停藥，以免誘發(fā)或加重心絞痛，停藥前10～14天宜逐步減量。β受體阻斷藥普萘洛爾：脂溶性非選擇性β受體阻斷藥；美托洛爾：脂溶性選擇性β１受體阻斷藥；可降低高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率，對2型糖尿病的高血壓患者也可應用。倍他樂克（緩釋片）比索洛爾：強效選擇性β１受體阻斷藥阿替洛爾：水溶性選擇性β１受體阻斷藥；缺乏對心臟的保護作用，不能減少心血管事發(fā)生率。不主張用于高血壓的治療2.α１-受體阻斷藥哌唑嗪(prazosin)特拉唑嗪(terazosin)多沙唑嗪(doxagosin)烏拉地爾(urapidil)哌唑嗪(prazosin)作用及機制

α1受體阻斷→小動脈、小靜脈擴張→血壓↓藥物特點：中等偏強降壓作用①因不影響突觸前膜α2受體，NA釋放的負反饋作用依然存在，因此一般不增加心率和腎素活性；②降壓時對腎血流量影響不大③長期應用可改善脂類代謝，使TG、LDL、VLDL均降低，HDL升高。④松弛膀胱頸及尿道平滑肌，減輕前列腺增生患者排尿困難哌唑嗪(prazosin)應用輕、中度高血壓，對腎功能不良者、妊娠或合并有糖尿病、高血脂、呼吸系統(tǒng)疾病的高血壓患者無不良影響。適合伴有前列腺肥大的老年患者不良反應鼻塞、口干、嗜睡、頭痛、腹瀉等

首劑效應（firstdosephenomenon）首次用藥后出現(xiàn)嚴重的體位性低血壓、眩暈、出汗、心悸，甚至暈厥、意識消失，尤其在首劑大于1mg時出現(xiàn)。避免方法：首劑減半；睡前服用特拉唑嗪口服吸收完全，生物利用度>90%。作用持續(xù)24h，首劑效應較少見烏拉地爾阻斷a1受體；作用于中樞，激動5-HT1A受體，降低延腦心血管調節(jié)中樞的交感反饋調節(jié)3.α、β受體阻斷藥卡維地洛（carvedilol）阻斷α1和β受體，阻斷β受體的作用強。高濃度具有鈣拮抗作用阻斷α1受體，擴張血管，降低外周血管阻力阻斷β受體，抑制腎素分泌，拮抗RAAS。降壓作用迅速，持續(xù)時間長。對心功能、腎功能、血脂影響較少?？寡趸瘧ぷ饔?，改善內皮細胞功能，對糖脂代謝有益卡維地洛應用：適用于各型高血壓，可單獨用藥，也可與其他降壓藥合用。輕中度CHF，合并應用強心苷、利尿劑和ACEI不良反應：頭暈、頭痛、乏力。心動過緩、體位性低血壓禁忌：慢阻肺、糖尿病、肝功能低下、孕婦及哺乳期。二、血管擴張藥（一）直接舒張血管藥肼屈嗪(hydralazine)直接松弛小動脈，降低外周阻力而降壓；對靜脈無作用。反射性興奮交感神經引起心率↑，心輸出量增多；直接促進NA釋放，心收縮力↑；提高腎素活性，水鈉潴留應用中、重度高血壓，聯(lián)合用藥效果更好不良反應較多，有頭痛、頭暈、心悸、體位性低血壓、心動過速、心絞痛、代償性水鈉潴留等，長期使用還可發(fā)生全身性狼瘡樣綜合征，嚴重者引起死亡。類風濕性關節(jié)炎。妊娠早期禁用（ames試驗陽性）硝普鈉

（sodiumnitroprusside）藥理作用：速效、強效、短效靜滴30秒內起效，2分鐘內可獲最大降壓效應，停藥5分鐘內血壓回升。對小動脈、小靜脈及微靜脈均有擴張作用。臨床應用：主要用于高血壓危象，適用于伴有心力衰竭的高血壓患者，也用于外科手術麻醉時的控制性降壓以及難治性心衰。不良反應：嘔吐、出汗、頭痛、心悸等。連續(xù)大劑量應用，因血中的代謝產物硫氰酸鹽過高而發(fā)生中毒。甲狀腺功能低下。（二）鈣通道阻滯藥Ⅰ類：選擇性作用于L-型鈣通道的藥物Ⅰa類：二氫吡啶類：硝苯地平、氨氯地平Ⅰb類：地爾硫卓類：地爾硫卓、克倫硫卓Ⅰc類：苯烷胺類：維拉帕米Ⅱ類：選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物作用于T型鈣通道：米貝地爾作用于N型鈣通道：芋螺毒素作用于P型鈣通道：某些蜘蛛毒素Ⅲ類：非選擇性鈣通道調節(jié)劑：普尼拉明、芐普地爾、氟桂利嗪（二）鈣通道阻滯藥硝苯地平nifedipine(心痛定)硝苯地平緩釋片（伲福達）硝苯地平控釋片（拜新同）氨氯地平amlodiping(洛活喜)非洛地平felodipine尼群地平nitrendipine尼卡地平nixardipine阻斷鈣通道，使進入細胞內的Ca2+減少，松弛小動脈，對多數(shù)靜脈血管無明顯作用。藥理作用作用特點降壓同時，不降低重要器官血流擴張冠狀動脈作用強，增加心臟血流量，對高血壓伴有冠心病者有益降低腎血管阻力，增加腎小球濾過率，對高血壓伴有糖尿病及缺血性腎病患者有益脂溶性高的藥物（尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪類）可改善腦循環(huán)抑制血小板聚集、增加紅細胞變形能力、降低血液粘滯度，改善組織血流逆轉左心室肥厚和血管壁肥厚，對缺血心肌有保護作用具有抗動脈粥樣硬化作用作用內皮細胞釋放NO，恢復受損的血管舒張功能二氫吡啶類藥物優(yōu)點降壓效果和降壓幅度相對較強，個體差異較小對老年人降壓效果較好，明顯降低SBP，降低死亡率、卒中發(fā)生率和心梗發(fā)生率對低腎素活性高血壓療效好高鈉攝入、非類固醇類抗炎藥不影響降壓效果幾乎可以和每類抗高血壓藥物聯(lián)合應用臨床應用用于治療輕、中、重度高血壓老年高血壓單純收縮期高血壓外周血管病合并的高血壓妊娠高血壓常用鈣通道阻滯藥第一代二氫吡啶類：硝苯地平不良反應：眩暈、頭痛、反射性心率過快、面部潮紅等短效片劑不宜用于高血壓合并有心肌缺血患者控釋片（拜新同、欣然）避免短效制劑的一過性血藥濃度上升和激活交感神經的作用，不良反應明顯減輕，安全性良好。促進內皮祖細胞（EPC）的形成，修復損傷的內皮細胞，亦可形成新的血管壁常用鈣通道阻滯藥第二代二氫吡啶類：尼群地平、尼索地平、氨氯地平、拉西地平血管平滑肌的選擇性更強突出作用于某些部位的血管，對冠狀動脈的選擇性更高，尼莫地平、伊拉地平主要選擇性舒張腦血管，對外周血管作用較弱長效制劑（氨氯地平、拉西地平），顯效緩慢，降壓平穩(wěn)，可避免快速降壓所致的交感神經活性增強抗動脈粥樣硬化作用更強（三）ATP敏感性鉀通道開發(fā)藥米諾地爾(minoxidil)機制：ATP敏感性鉀通道（KATP）開放→鉀離子外流↑→細胞膜超極化→使電壓依賴性鈣通道難以開放→平滑肌細胞內鈣↓→平滑肌松弛→血壓↓。降壓作用強大、持久（24-75h）。增加腎、骨骼肌、胃腸道、心臟及皮膚的血流量降壓時反射性交感神經興奮，心率增快，心肌收縮力增強，心輸出量增加米諾地爾(minoxidil)應用主要用于嚴重的原發(fā)性或腎性高血壓及其他降壓藥無效時。不單獨應用，與利尿藥和β-受體阻斷藥合用可避免水鈉潴留和交感神經反射性興奮。不良反應水腫發(fā)生率高（25-50%），多毛癥（80%），交感神經系統(tǒng)激活可致心率、心肌收縮力、心肌耗氧量增加。二氮嗪：強效、速效降壓藥三、影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥（一）血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）卡托普利（captopril，開博通）貝那普利（benazepril,洛汀新）培哚普利（perindopril,雅施達）西拉普利（cilazapril）福辛普利（fosinopril,蒙諾）（一）血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）藥理作用抑制循環(huán)的ACE（短期的降壓作用）：擴張小動脈、靜脈，降低血壓，無反射性交感神經興奮抑制組織的ACE（長期的降壓作用）：可減少醛固酮所引起的水鈉潴留、排鉀、排鎂作用；降低交感神經活性；舒張腦血管，降低腎及冠狀血管阻力。抑制激肽釋放酶-激肽（KKS）系統(tǒng)，升高BK、NO、PGI2、EDHF和tPA，擴張血管、抗增殖、抗氧化應激（一）血管緊張素轉化酶抑制劑藥理作用器官保護作用逆轉心室肥大保護血管內皮細胞，避免血管重構和動脈粥樣硬化的發(fā)生降低腎小球內壓，改善腎血流；減少尿蛋白的排出；抑制細胞增殖、肥大，延緩腎纖維化的進展減少腦卒中發(fā)生的危險對代謝的影響：降低CHO及TG，增加HDL。對于合并糖尿病患者可改善胰島素抵抗作用，降低糖尿病的并發(fā)癥臨床應用1.適用于各型高血壓降壓同時，無反射性心率加快．２．防止和逆轉高血壓引起的心、腦、血管結構改變，能減少或不增加心血管危險因素，適用于伴有糖尿病、冠心病、腎功不全的病人急性高血壓：卡托普利（首選）逆轉左室肥厚：福辛普利、雷米普利高血壓伴有CHF：卡托普利、依那普利、培哚普利肝腎功不全和老年高血壓：福辛普利、苯那普利腎臟保護：貝那普利穩(wěn)定性心絞痛：西那普利循證醫(yī)學證據(jù)降壓治療試驗協(xié)作組的匯總分析：29項試驗162341例患者，ACEI治療使高血壓患者的腦卒中發(fā)生率降低28％、冠心病事件減少20％、心力衰竭減少18％、主要心血管病事件減少22％、心血管病死亡率降低20％、總死亡率降低18％。匯總分析28項試驗179112例患者的資料：發(fā)現(xiàn)ACEI預防冠心病事件的效益優(yōu)于鈣拮抗劑，而鈣拮抗劑預防腦卒中優(yōu)于ACEI。不良反應低血壓咳嗽：5-20%，與緩激肽、P物質/PG蓄積有關高血鉀：對胎兒的影響：羊水減少、胎兒顱蓋及肺發(fā)育不全，生長延緩，胎兒死亡其他：發(fā)熱、皮疹、味覺障礙、白細胞減少。（二）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（ARB）AT1受體：血管平滑肌、心肌、肝、腎、肺、腦、腎上腺皮質。AngII介導的所有病理和生理功能AT2受體：腎上腺髓質AT1受體阻斷藥：不影響緩激肽體內代謝，很少出現(xiàn)咳嗽、血管神經性水腫從受體水平阻斷兩種途徑生成的AngII氯沙坦（losartan）強效選擇性AT1受體可逆性阻斷藥。平穩(wěn)降壓，最大效應出現(xiàn)于3-6周。作用阻斷AngII介導的血管收縮、腎小管對水和鈉的重吸收及醛固酮釋放的作用，降壓作用顯著拮抗AngII的促細胞生長作用，降低血管平滑肌和心肌細胞的增生，改善血管重構，恢復血管內皮功能降低中樞和外周交感神經的活性抑制近曲小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄。腎臟保護作用：擴張出入球小動脈，GFR增加抗血小板聚集：活性代謝產物（EXP-3179）氯沙坦（losartan）臨床應用：高血壓：靶器官保護作用（糖尿病、腎臟損害）改善左心室心肌肥厚CHF心肌梗死延緩腎臟病變的發(fā)展：減少蛋白尿的產生，預防糖尿病腎病不良反應不良反應輕而短暫，耐受性好，不引起咳嗽，但仍禁用于妊娠者。ONTARGET

（替米沙坦單用或與雷米普利聯(lián)用全球終點研究）

TRANSCEND

（替米沙坦治療不能耐受ACEI者心血管病的隨機對照）Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries,itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003,sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline.TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25,621patients.**計劃例數(shù)。實際=25,620?

計劃例數(shù)。實際=5,926第6周隨訪第6周隨訪每6月隨訪一次，共5.5年每6月隨訪一次，共5.5年ONTARGET、TRANSCEND

研究結果NEnglJMed2008,358;15相同的降壓效果：替米沙坦vs雷米普利良好耐受性，依從性高：對于不能耐受ACEI的患者降低主要終點事件方面并不優(yōu)于ACEI：心血管死亡、心肌梗死、卒中，心衰住院兩者聯(lián)用并未帶來更多益處（不良反應發(fā)生率更高：高鉀、腎損傷）。ACEI仍然是心血管高?；颊咧委煹慕饦藴剩涸谥委煾呶Ｐ难懿〖疤悄虿』颊邥r，應首選足量的ACEI進行治療，對不能耐受ACEI的患者（大約占10－25%），使用替米沙坦進行替代治療可獲得相似療效。ACEI改善心肌重構的效益優(yōu)于ARB，可能與緩激肽水平增高有關。其他ARB纈沙坦（valsartan）伊貝沙坦（irbesartan）替米沙坦（telmisartan）直接腎素抑制劑（DRI）ACEI或ARB長期藥物治療，引起腎素釋放增加，AngⅡ恢復（AngⅡescape），進而使RAAS抑制劑的療效減弱。腎素可通過分布在心臟、肝臟、胎盤、腦和腎臟的腎素原受體發(fā)揮直接的不依賴血管緊張素的效應，可引起血壓和血漿醛固酮水平的升高。阿利吉侖（aliskiren）：非肽類，單獨或聯(lián)合用藥治療高血壓，尚未見超過ACEI或ARB的優(yōu)點抑制RAAS：降低PRA及AngⅡ，醛固酮抗血管緊張素Ⅱ疫苗CYT006-AngQbⅡa臨床試驗：72例輕至中度高血壓患者，CYT006-AngQb100μg/300μg，于0、4、12周時免疫3次。結果（14周）具備良好的安全性及免疫原性，大劑量組抗體反應性顯著高于小劑量組300μg組清晨5~8時血壓顯著降低，與安慰劑組相比，血壓晨峰降低26/11mmHg。降壓作用較弱

四、利尿藥作用：降壓作用溫和持久，3-4周達最大效應治療高血壓的常規(guī)用藥，單用治療輕癥，與其它抗高血壓藥聯(lián)合，能增強其降壓效果，減少用藥量和副作用。機制：

1、早期排鈉利尿，使血容量↓，心輸出量↓，血壓↓。

2、長期用藥（一般3-4周）小動脈壁細胞內鈉↓，鈉-鈣交換使細胞內鈣↓，血管平滑機對NA等縮血管物質反應性降低所致，血管擴張，血壓↓。應用：噻嗪類利尿藥可單用或與其他抗高血壓藥聯(lián)合應用治療各類高血壓。高效利尿藥僅用于高危及有慢性腎衰的高血壓患者。留鉀利尿藥作用溫和，螺內酯適用于低血鉀癥、高尿酸血癥、糖耐受性差的病人或原發(fā)性醛固酮增多癥；氨苯蝶啶與噻嗪類或袢利尿藥合用，可增強療效，并可對抗這些利尿藥排K＋、排Mg2+作用?？垢哐獕核幍膽迷瓌t：根據(jù)病情選用藥物根據(jù)并發(fā)癥選用藥物合并心衰、心臟擴大者：宜用利尿藥、硝苯地平、AECI合并腎衰者：宜用卡托普利、硝苯地平、甲基多巴、合并支氣管哮喘者：不宜用β-受體阻斷藥合并糖尿病者：不宜用噻嗪類、二氮嗪；宜用ACEI，哌唑嗪，硝苯地平合并痛風病者：不宜用噻嗪類常用妊娠合并高血壓的治療藥物常用的靜脈降壓藥物有拉貝洛爾（C）和硫酸鎂（A）；口服藥物包括β受體阻滯劑（C）、阿米洛利（B）、甲基多巴（B）、肼屈嗪（C）或鈣拮抗劑（C）等；硫酸鎂是治療嚴重先兆子癇的首選藥物。妊娠期間禁用ACEI或ARB抗高血壓藥的應用原則：按藥物作用特點聯(lián)合用藥:ACEI/ARB+利尿藥CCB+b受體阻斷藥ACEI+CCB利尿藥+b受體阻斷藥a受體阻斷藥+b受體阻斷藥劑量個體化主張應用一天用藥一次即能持續(xù)24h平穩(wěn)降壓的藥物抗高血壓藥的應用原則：根據(jù)病情選用藥物根據(jù)并發(fā)癥選用藥物按藥物作用特點聯(lián)合用藥:ACEI/ARB+利尿藥CCB+b受體阻斷藥ACEI+CCB利尿藥+b受體阻斷藥a受體阻斷藥+b受體阻斷藥劑量個體化主張應用一天用藥一次即能持續(xù)24h平穩(wěn)降壓的藥物谷峰比（Trough/Peakratio，T/P）是指用藥間隔末期藥物的降壓效能（谷值，T）與藥物作用峰期的降壓效能（峰值，P）之比FDA要求：谷峰比至少應大于50%晨峰性高血壓非特異治療：長效降壓藥物或將給藥時間改為臨睡前或早晚分服特異性治療：采用按時間給藥的治療方法。選擇降壓藥物主要作用于清晨，并減弱清晨神經體液因素的升壓作用，如特殊劑型藥物（藥物定時釋放制劑）、交感神經抑制劑或RAAS系統(tǒng)抑制劑。長效ACEI與ARB：可以減弱清晨時段神經體液因素引起的血壓增高。福辛普利在ACEI類降壓藥中具有最高的谷峰比，24h持續(xù)降壓效果較好;睡前服用群多普利可安全有效地控制清晨血壓的迅速升高，而不會造成夜間血壓過度降低;與早晨服藥相比，晚上服用ACEI類藥物能減少藥物引起的咳嗽次數(shù)和強度，從而獲得更好的耐受性。替米沙坦是臨床上半衰期最長的ARB類降壓藥，持續(xù)降壓療效優(yōu)于纈沙坦和氯沙坦長效鈣通道阻滯劑：硝苯地平控釋片、氨氯地平長效α1受體阻滯劑：多沙唑嗪控釋片長效β-受體阻滯劑：睡前服用奈必洛爾H型高血壓的治療重視高血壓與高同型半胱氨酸血癥的雙重危害，在控制血壓的同時降低Hcy。降低Hcy最安全有效的方法是補充葉酸，合并或不合并使用維生素B12或維生素B6。1998年，美國和加拿大采取了食品中強制添加葉酸預防神經管畸形的重大公共衛(wèi)生舉措，Hcy水平顯著降低，與沒有強制補充葉酸的英格蘭和威爾士比較，北美人群1998-2002年期間腦卒中的致死率有了大幅度的下降。病例64歲男性患者來門診進行高血壓復查，患者6個月前開始服用氫氯噻嗪。無胸痛、氣短、頭暈、頭痛等癥狀。既往病史主要是糖尿病和高血壓。目前只服用氫氯噻嗪體檢：T37.5°C,BP154/92mmHg,HR82次/分，RR16次/分。實驗室檢查：K+4.3mmol/L,BUN9.27mmol/l,Cr123umol/L,UA:3+protein.由于血壓始終高于目標值，開始服用ACEIACEI抗高血壓作用機制？與其他藥物比較ACEI具有何優(yōu)點？6周后該患者出現(xiàn)無痰干咳，開始更換氯沙坦繼續(xù)降壓治療ARB主要降壓機制是什么？ARB的臨床應用，與ACEI比較，ARB的優(yōu)點是什么？抗心絞痛藥DrugsUsedforTheTreatmentofAnginaPectoris概述冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合征，臨床表現(xiàn):陣發(fā)性的胸骨后壓榨性疼痛并向左上肢放散。分型勞累型心絞痛：穩(wěn)定型心絞痛、初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛自發(fā)型心絞痛：臥位型心絞痛、變異型心絞痛、中間綜合征、梗死后心絞痛混合型心絞痛運動情緒激動食物寒冷易感因素緩解因素休息舌下含服硝酸甘油穩(wěn)定型心絞痛常見病因：動脈粥樣硬化胸骨后疼痛，不超過15min134BACKMAINEXITINDEXNEXT心絞痛通常伴隨ST段壓低Standing1min.3min.7min.9min.穩(wěn)定型心絞痛在發(fā)作間，ECG完全正常不穩(wěn)定型心絞痛頻率增加、疼痛嚴重程度及持續(xù)時間延長多發(fā)生在休息時10-20%病人發(fā)生心肌梗死冠脈內不穩(wěn)定的粥樣斑塊繼發(fā)病理改變，使局部心肌血流量明顯下降，如斑塊內出血，斑塊纖維帽出現(xiàn)裂隙、血小板聚集/刺激冠狀動脈痙攣。變異型心絞痛休息狀態(tài)下由于冠狀動脈痙攣所致短暫ST段抬高BACKMAINEXITINDEXNEXT心絞痛的病生理特點心肌暫時性缺血缺氧，代謝產物乳酸、組胺、鉀離子等刺激交感神經傳入中樞引發(fā)疼痛。心絞痛是由于心臟血和氧的供需失平衡所致。歸納為兩方面：冠脈供血不足心肌耗氧量↑室內壓室內容積心肌供氧與需氧的關系冠脈血流心肌收縮力心率心室壁張力Arrhythmias心肌缺血胸痛LVDysfunctionO2demandO2supply灌注壓血流量側支循環(huán)抗心絞痛藥物作用增加冠狀動脈供血：解除冠脈痙攣或促進側枝循環(huán)的形成降低心肌需氧量：減弱心室壁肌張力；降低心肌收縮強度；減慢心率抗血小板粘附、聚集，抑制血栓形成抗心絞痛藥物分類硝酸酯類Nitrates

受體阻斷藥

-blockers鈣拮抗劑calciumchannelblockers抗血栓、抗血小板藥硝酸酯類Nitrates硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）硝酸異山梨酯

（isosorbidedinitrate，ISDN,消心痛）硝酸戊四硝酯

（pentaerythritoltetranitrate）單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate，ISMN）硝酸甘油（Nitroglycerin）【藥理作用】松弛平滑肌的作用，以松弛血管平滑肌最明顯。靜脈＞動脈，較大的冠狀動脈有明顯舒張作用，擴張肺血管毛細血管括約肌較弱1.降低心肌耗氧（1）擴張靜脈，降低前負荷:

較大的靜脈擴張（最明顯）→使血液貯存在靜脈中→回心血量減少→前負荷下降→室壁張力、LVEDP下降→心肌耗氧量↓（2）舒張動脈，降低后負荷：動脈擴張→左室射血阻力減少→后負荷↓→心臟作功減少→心肌耗氧量↓（3）對心臟區(qū)域性耗氧量的影響：在沒有明顯增加冠脈流量的情況下，選擇性增加心內膜下層PO2

缺點：血壓下降→反射性心率增加，心肌收縮力增加→心肌耗氧增加2.改善心肌血液重分布，有利于缺血區(qū)血液灌注選擇性擴張冠脈大的輸送血管，增加缺血區(qū)血流量降低左室充盈壓，增加心內膜供血，改善左室順應性刺激側支循環(huán)或使已有的側支循環(huán)開放，增加缺血區(qū)血液灌注作用機制硝酸酯類谷胱苷肽轉移酶NO-SH亞硝基硫醇+鳥苷酸環(huán)化酶（Fe2+）cGMP↑+cGMP依賴性蛋白激酶Ca2+↓肌球蛋白輕鏈去磷酸化血管平滑肌松弛【體內過程】不宜口服，明顯首關效應（F:8%）

舌下含化易吸收（F:80%），且避免首關效應。1～2分鐘起效，持續(xù)20～30分鐘。也可經皮膚吸收（2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑）。在肝內經谷胱苷肽-有機硝酸酯還原酶代謝，生成二硝酸代謝物，一硝酸代謝物【臨床應用】1.治療心絞痛：適用于各類心絞痛既可用于緩解急性發(fā)作，又能作為預防用藥，也可用作診斷性治療急性發(fā)作：舌下含服或氣霧吸入發(fā)作頻繁：靜脈滴注預防：皮膚給藥，口服緩釋片、口頰片（注意體位、血壓）2.治療急性心肌梗死早期短時間小劑量靜脈注射硝酸甘油減輕耗氧量，減輕缺血損傷，改善與缺血性心肌損傷和梗死面積有關的側枝循環(huán)，減少梗死面積?？寡“寰奂驼掣阶饔?.治療心功能不全4.急性呼吸衰竭及肺動脈高壓【不良反應】多為擴張血管所引起，如面頰皮膚發(fā)紅、反射性心率加快、搏動性頭痛、體位性低血壓及暈厥等。劑量過大可使血壓過度下降，冠脈灌注壓過低，并可反射性興奮交感神經，加快心率，加強心肌收縮力，加重心絞痛。超劑量可引起高鐵血紅蛋白血癥大劑量連續(xù)服用2～3周可出現(xiàn)耐受性，停藥后可恢復，可能與巰基耗竭、自由基增多、反射性交感亢進有關硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯作用較弱，起效較慢，作用維持時間較長。主要口服用于心絞痛的預防和心肌梗死后心衰的長期治療。

腎上腺素受體阻斷藥普萘洛爾propranolol【抗心絞痛作用】1.降低心肌耗氧量β-受體阻斷→心率↓、心肌收縮力↓→心肌耗氧量↓缺點：心肌收縮力減弱，使射血時間延長，心排血不完全，心室容積擴大，增加耗氧量【抗心絞痛作用】2.改善心肌缺血區(qū)血液供應降低心肌耗氧量，使非缺血區(qū)血管阻力增高→促使血液流向缺血區(qū)→缺血區(qū)供血↑

心率↓

→心舒張期相對延長→有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內膜區(qū)→缺血區(qū)供血↑增加缺血區(qū)側支循環(huán)3.改善心肌代謝：抑制脂肪水解酶，使FFA↓→心肌耗氧量↓增加心肌缺血區(qū)對葡萄糖的攝取和改善葡萄糖的利用，加強糖代謝，使心肌耗氧量下降4.促進氧合血紅蛋白解離，使全身組織的供氧↑5.改善冠脈循環(huán)：抑制由ADP、腎上腺素、膠原和凝血酶誘導的血小板聚集作用【抗心絞痛作用】【臨床應用】硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少（對伴有心律失常及高血壓者尤為適宜）無禁忌證的不穩(wěn)定型心絞痛：變異性心絞痛不宜應用用于心肌梗塞，能減小梗塞范圍，降低死亡率普萘洛爾與硝酸酯類聯(lián)合使用的優(yōu)缺點兩藥協(xié)同作用使耗氧減少兩藥可互相彌補不足

-硝酸甘油本身引起的反射性心率加快和心肌收縮力增加，可被普萘洛爾防止。

-普萘洛爾引起的心室容積擴大，心射血時間延長，可被硝酸甘油縮小可使各個藥物用量減少，不良反應減輕聯(lián)合用藥注意：兩藥均可使血壓下降，如血壓下降過多，冠脈灌流會減少，這樣對心絞痛不利。硝酸酯類與普萘洛爾合用治療心絞痛的效應作用硝酸酯類β受體阻斷藥硝酸酯+β受體阻斷藥動脈壓↓↓↓↓心率↑（反射性）↓↓心肌收縮力↑（反射性）↓抑制/不變射血時間縮短延長不變舒張期灌流時間縮短延長延長左室舒張末壓↓↑不變/降低心臟容積↓↑不變/縮小鈣通道阻滯劑

硝苯地平nifedipine

維拉帕米verapamil

地爾硫卓diltiazem

哌克昔林perhexiline

普尼拉明prenylamine.【抗心絞痛作用】1．降低心肌耗氧量(1)擴張血管，減輕心臟負荷：尤其是小動脈，(2)抑制心肌收縮力，減慢心率2.擴張冠狀血管：(1)舒張冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管。(2)增加側支循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血和供氧?！究剐慕g痛作用】3．保護缺血的心肌細胞:減輕缺血心肌細胞的鈣超負荷

4．抑制血小板聚集:阻止鈣內流,降低血小板內鈣濃度,抑制血小板聚集【臨床應用】1.治療冠狀動脈痙攣所致的變異型心絞痛，也可用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛2.治療伴有哮喘和阻塞性肺疾病的心絞痛3.治療伴有外周血管痙攣性疾病的心絞痛

鈣拮抗劑抗心絞痛作用硝苯地平（心痛定、Nifedipine）

對變異型心絞痛最有效。與β受體阻斷藥合用，療效相加維拉帕米（異搏定,verapamil,isoptin）

對變異型心絞痛因其擴冠作用較弱，單用療效較差。與β受體阻斷劑合用時，注意對心臟、血管的抑制作用明顯地爾硫卓（diltiazem）各型心絞痛均可應用鈣拮抗劑與b受體拮抗劑合用降低心肌耗氧量起協(xié)同作用b受體拮抗劑可消除鈣拮抗劑引起的反射性心動過速鈣拮抗劑可抵消b受體拮抗劑收縮血管作用抗心律失常藥AntiarrhythmicAgents

竇房結

心房肌優(yōu)勢傳導通路（0.4m/s，0.06S）房室交界（0.02m/s，0.1S）

左、右心房房室束

左、右束支（2m/s）普肯野纖維網（4m/s）

左、右心室（1m/s，0.06S）

QRTJPQRS：0相

J點：1相

S-T段：2相

T波：

3相

T波—下一個興

奮開始：4相

Q-T間期：APD普肯耶細胞動作電位時程中的主要參與電流心臟的電生理學基礎

心臟的電生理學基礎

一、正常心肌電生理：非自律細胞K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+intsideMembrance-85mV01234一、正常心肌電生理：非自律細胞靜息電位(RP):K+外流動作電位(AP):0相：Na+內流膜反應性、傳導性1相：短暫K+外流、Cl-內流2相：Ca2+、Na+內流；K+外流3相：K+外流4相：靜息期（自動去極化期）一、正常心肌電生理膜反應性（membraneresponsiveness）：心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應，即刺激所誘發(fā)0期上升最大速度（Vmax）與膜電位水平之間的關系，是決定傳導性的重要因素。有效不應期（effectiverefractoryperiod,ERP）：心臟去極后，必須復極到-60mV，受到刺激能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時間間隔稱為有效不應期一、正常心肌電生理：

自律細胞快反應自律細胞：心房傳導組織、房室束及浦肯野纖維（Na+內流），靜息電位高（-80~-95mV），除極速度快，振幅大，傳導速度也快慢反應自律細胞：竇房結及房室結（Ca2+內流），靜息電位低（-50~-70mV），0相除極速度慢，振幅小，傳導速度也慢4相舒張期自動去極化的速度（即4相坡度）最大舒張電位（MDP）的大小閾電位（TP）水平的高低

4相坡度↑（變陡）

MDP變小（負值減少）自律