大鼠社交孤立誘發(fā)焦慮異常及其神經(jīng)機制解析：基于多巴胺系統(tǒng)與腦區(qū)功能的研究

一、引言1.1研究背景與意義社交孤立是一種缺乏與同類互動和交流的狀態(tài)，對生物的身心健康會產(chǎn)生諸多負(fù)面影響。在人類社會中，長期的社交孤立與多種精神障礙密切相關(guān)，如焦慮癥、抑郁癥、自閉癥等。隨著社會的發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生了顯著變化，社交孤立現(xiàn)象日益普遍，這使得對社交孤立相關(guān)精神障礙的研究變得尤為重要。動物模型在研究人類精神疾病的發(fā)病機制和治療方法中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。大鼠作為常用的實驗動物，其生理和行為特征與人類有一定的相似性，且易于進行實驗操作和控制，因此被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)研究。研究社交孤立對大鼠的影響，不僅可以深入了解社交孤立導(dǎo)致精神障礙的神經(jīng)生物學(xué)機制，還能為開發(fā)有效的治療方法和干預(yù)措施提供理論依據(jù)。焦慮癥是一種常見的精神障礙，以過度的恐懼、擔(dān)憂和不安為主要特征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會功能。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球約有2.64億人患有焦慮癥，且發(fā)病率呈上升趨勢。然而，目前焦慮癥的發(fā)病機制尚未完全明確，現(xiàn)有的治療方法也存在一定的局限性，如藥物治療的副作用和心理治療的效果不穩(wěn)定等。因此，深入研究焦慮癥的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點和干預(yù)方法，是當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向。研究社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的神經(jīng)機制，具有重要的理論和實踐意義。在理論方面，有助于揭示焦慮癥的發(fā)病機制，豐富神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)的理論知識。通過研究社交孤立對大鼠大腦神經(jīng)回路、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、基因表達(dá)等方面的影響，可以深入了解焦慮情緒產(chǎn)生的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，為進一步研究人類焦慮癥提供動物模型和理論支持。在實踐方面，為焦慮癥的預(yù)防和治療提供新的思路和方法?；趯ι缃还铝⒄T發(fā)大鼠焦慮異常神經(jīng)機制的研究，可以開發(fā)出更加有效的藥物和心理治療方法，提高焦慮癥的治療效果，改善患者的生活質(zhì)量。此外，還可以為制定預(yù)防社交孤立和焦慮癥的公共衛(wèi)生政策提供科學(xué)依據(jù)，促進社會的心理健康和和諧發(fā)展。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國外，社交孤立對大鼠焦慮行為及神經(jīng)機制的研究開展較早且成果豐碩。早在20世紀(jì)中葉，就有研究關(guān)注到長期處于孤立環(huán)境中的大鼠出現(xiàn)行為異常，此后相關(guān)研究不斷深入。研究表明，社交孤立會導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)一系列焦慮樣行為，如在曠場實驗中，孤立大鼠進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間顯著減少，表現(xiàn)出對新環(huán)境的恐懼和不安，這與正常群居大鼠形成鮮明對比；在高架十字迷宮實驗中，孤立大鼠進入開臂的時間和次數(shù)明顯降低，表明其焦慮水平升高。從神經(jīng)機制方面來看，國外學(xué)者在神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)環(huán)路和基因表達(dá)等層面進行了深入探究。在神經(jīng)遞質(zhì)方面，研究發(fā)現(xiàn)多巴胺(DA)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知和社會獎勵方面起著關(guān)鍵作用，在青春期經(jīng)歷過社交孤立的嚙齒動物表現(xiàn)出DA系統(tǒng)的功能障礙。例如，在慢性社交孤立動物中，海馬和腹側(cè)紋狀體中的DA轉(zhuǎn)換發(fā)生改變，紋狀體中DA受體2(Drd2)的親和力發(fā)生變化。在神經(jīng)環(huán)路層面，研究發(fā)現(xiàn)終紋床核的背側(cè)部分(dBNST)，作為擴展杏仁核的一部分，是整合負(fù)面價值觀、調(diào)節(jié)負(fù)面情緒和應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵核團。2023年7月，中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所王佐仁課題組研究揭示了dBNSTDrd2介導(dǎo)青春期后社交孤立(PWSI)引起的雄鼠焦慮樣行為的機制，發(fā)現(xiàn)PWSI應(yīng)激模型的雄鼠出現(xiàn)焦慮抑郁狀態(tài)，而雌鼠并未出現(xiàn)焦慮抑郁狀態(tài)，且PWSI應(yīng)激對dBNSTDrd2神經(jīng)元可塑性改變有性別特異性。在基因表達(dá)方面，有研究表明社交孤立會引起大鼠大腦中與神經(jīng)可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)變化，這些變化可能參與了焦慮行為的發(fā)生發(fā)展。國內(nèi)對于社交孤立對大鼠影響的研究起步相對較晚，但近年來發(fā)展迅速，在行為學(xué)和神經(jīng)機制研究方面也取得了不少成果。在行為學(xué)研究上，國內(nèi)研究進一步驗證了社交孤立可誘發(fā)大鼠焦慮樣行為，并且發(fā)現(xiàn)不同的孤立時間和方式對大鼠焦慮行為的影響存在差異。有研究通過設(shè)置不同時長的社交孤立期，發(fā)現(xiàn)隨著孤立時間的延長，大鼠的焦慮樣行為愈發(fā)明顯。在神經(jīng)機制研究方面，國內(nèi)學(xué)者從多個角度進行探索。有研究聚焦于神經(jīng)肽對社交孤立大鼠焦慮行為的影響，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)催產(chǎn)素系統(tǒng)的變化與社交孤立大鼠的焦慮行為密切相關(guān)，通過調(diào)節(jié)催產(chǎn)素的表達(dá)或作用，可以改善社交孤立大鼠的焦慮樣行為。此外，國內(nèi)研究還關(guān)注到神經(jīng)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌等系統(tǒng)在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮行為中的作用，為揭示其神經(jīng)機制提供了新的視角。盡管國內(nèi)外在社交孤立對大鼠焦慮行為及神經(jīng)機制的研究上取得了一定成果，但仍存在一些研究空白。在行為學(xué)研究方面，對于社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮行為的具體表現(xiàn)形式和發(fā)展過程，還需要更細(xì)致的觀察和分析，不同研究中采用的行為學(xué)測試方法和評價指標(biāo)存在差異，這給研究結(jié)果的比較和整合帶來一定困難。在神經(jīng)機制研究方面，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與社交孤立誘發(fā)焦慮相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)環(huán)路和基因表達(dá)變化，但這些因素之間的相互作用和調(diào)控機制尚不完全清楚。例如，多巴胺系統(tǒng)與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間如何協(xié)同作用，共同影響焦慮行為的發(fā)生發(fā)展；神經(jīng)環(huán)路中各個腦區(qū)之間的信息傳遞和整合機制，以及基因表達(dá)變化如何通過調(diào)控神經(jīng)生物學(xué)過程來導(dǎo)致焦慮行為的出現(xiàn)等問題，都有待進一步深入研究。此外，目前的研究大多集中在單一因素對社交孤立大鼠焦慮行為的影響，而對于多種因素共同作用的研究較少，實際情況下，社交孤立大鼠的焦慮行為可能是多種因素相互交織、共同作用的結(jié)果，因此，開展多因素交互作用的研究具有重要意義。1.3研究目的與方法本研究旨在深入探究大鼠社交孤立誘發(fā)焦慮異常的神經(jīng)機制，為揭示焦慮癥的發(fā)病機制以及開發(fā)有效的治療方法提供理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。具體而言，通過對社交孤立大鼠的行為學(xué)觀察和神經(jīng)生物學(xué)檢測，分析社交孤立對大鼠焦慮行為的影響，并從神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)環(huán)路和基因表達(dá)等層面揭示其潛在的神經(jīng)機制。在研究方法上，本研究將采用實驗動物模型法，選取健康的SD大鼠作為實驗對象，將其隨機分為社交孤立組和正常對照組。社交孤立組大鼠單獨飼養(yǎng)，以模擬社交孤立環(huán)境；正常對照組大鼠則進行群居飼養(yǎng)。在實驗過程中，對兩組大鼠的行為進行長期觀察和記錄，確保實驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。行為學(xué)測試是本研究的重要方法之一，通過多種經(jīng)典的行為學(xué)測試來評估大鼠的焦慮樣行為。例如，采用曠場實驗，觀察大鼠在空曠場地中的活動情況，分析其進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間，以此評估大鼠對新環(huán)境的恐懼和探索欲望；運用高架十字迷宮實驗，記錄大鼠進入開臂和閉臂的時間及次數(shù)，評估其焦慮水平；進行明暗穿梭實驗，統(tǒng)計大鼠在明亮區(qū)和黑暗區(qū)的穿梭次數(shù)以及在明亮區(qū)的停留時間，反映其焦慮狀態(tài)。此外，還將開展社交偏好實驗，檢測大鼠與同類互動的偏好和時間，進一步了解社交孤立對大鼠社交行為的影響。在神經(jīng)生物學(xué)檢測方面，本研究將運用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（HPLC-MS），檢測大鼠大腦中神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、血清素、γ-氨基丁酸等的含量變化，分析神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在社交孤立誘發(fā)焦慮異常中的作用；借助免疫組織化學(xué)、原位雜交等技術(shù)，檢測與焦慮相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路中關(guān)鍵腦區(qū)如杏仁核、海馬、前額葉皮質(zhì)等的神經(jīng)元活動和神經(jīng)連接變化，明確神經(jīng)環(huán)路在其中的調(diào)控機制；利用基因芯片、實時熒光定量PCR等技術(shù)，檢測大腦中與神經(jīng)可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、應(yīng)激反應(yīng)等相關(guān)基因的表達(dá)水平，探究基因表達(dá)變化在社交孤立誘發(fā)焦慮異常中的分子機制。通過綜合運用這些研究方法，全面深入地揭示大鼠社交孤立誘發(fā)焦慮異常的神經(jīng)機制。二、社交孤立對大鼠行為的影響2.1實驗設(shè)計與模型建立本實驗選取[X]只健康的成年SD大鼠，體重在[具體體重范圍]之間，雌雄各半。大鼠購自[實驗動物供應(yīng)商名稱]，在實驗開始前，先將大鼠置于溫度為[22±2]℃、相對濕度為[50±5]%的動物飼養(yǎng)室內(nèi)進行適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，期間自由攝食和飲水，保持12小時光照/12小時黑暗的晝夜節(jié)律。適應(yīng)性飼養(yǎng)結(jié)束后，采用隨機數(shù)字表法將大鼠隨機分為社交孤立組（Isolationgroup，I組）和正常對照組（Controlgroup，C組），每組[X/2]只。社交孤立組大鼠單獨飼養(yǎng)于透明塑料籠中（尺寸為[長×寬×高]），正常對照組大鼠每[具體群居數(shù)量]只飼養(yǎng)于同一籠中，以確保對照組大鼠能夠進行正常的社交互動。為了模擬社交孤立環(huán)境，社交孤立組大鼠在實驗期間始終處于單獨飼養(yǎng)狀態(tài)，避免與其他大鼠有任何身體接觸和視覺、聽覺、嗅覺等方面的交流。飼養(yǎng)籠內(nèi)提供充足的食物和水，定期更換墊料以保持清潔衛(wèi)生。正常對照組大鼠則在群居環(huán)境中自然生活，自由進行社交活動。在實驗過程中，對兩組大鼠的行為進行長期觀察和記錄。每天定時觀察大鼠的進食、飲水、睡眠、活動等基本行為情況，并記錄異常行為表現(xiàn)。同時，為了避免實驗人員的主觀因素對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響，在進行行為學(xué)測試時，由不了解實驗分組情況的研究人員進行操作和數(shù)據(jù)記錄。本研究采用多種行為學(xué)測試方法來評估社交孤立對大鼠行為的影響，主要包括曠場實驗、高架十字迷宮實驗、明暗穿梭實驗和社交偏好實驗。在進行各項行為學(xué)測試前，先將大鼠從飼養(yǎng)籠中輕輕取出，放置于測試環(huán)境中適應(yīng)3-5分鐘，以減少環(huán)境變化對大鼠行為的影響。每項測試結(jié)束后，用75%酒精擦拭測試裝置，以消除殘留氣味，避免對下一只大鼠的測試結(jié)果產(chǎn)生干擾。曠場實驗主要用于評估大鼠的自發(fā)活動水平、探索行為和焦慮樣行為。曠場實驗裝置為一個方形的敞箱，由黑色有機玻璃制成，尺寸為[長×寬×高]，內(nèi)部被劃分為若干個相同大小的方格，其中中央?yún)^(qū)域為[具體中央?yún)^(qū)域范圍]。實驗時，將大鼠輕輕放置于曠場中央，然后開啟攝像設(shè)備，記錄大鼠在5分鐘內(nèi)的活動情況。通過視頻分析軟件（如[軟件名稱]）對大鼠的運動軌跡進行分析，統(tǒng)計大鼠在中央?yún)^(qū)域的停留時間、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)、總運動路程、平均運動速度等指標(biāo)。其中，中央?yún)^(qū)域停留時間和進入中央?yún)^(qū)域次數(shù)減少，提示大鼠焦慮樣行為增加；總運動路程和平均運動速度降低，可能反映大鼠的活動能力和探索欲望下降。高架十字迷宮實驗是基于動物對新異環(huán)境的恐懼和對開放空間的回避特性而設(shè)計的，常用于評估動物的焦慮水平。高架十字迷宮由兩個開放臂和兩個封閉臂組成，呈十字形排列，距離地面高度為[具體高度]。開放臂沒有側(cè)壁，尺寸為[長×寬]；封閉臂有高為[具體高度]的側(cè)壁，尺寸與開放臂相同。實驗開始時，將大鼠放置于迷宮中央?yún)^(qū)域，頭部朝向開放臂，記錄5分鐘內(nèi)大鼠進入開放臂和封閉臂的次數(shù)、在開放臂和封閉臂的停留時間等指標(biāo)。通常，焦慮水平較高的大鼠進入開放臂的次數(shù)和停留時間會顯著減少，而進入封閉臂的次數(shù)和停留時間則相對增加。明暗穿梭實驗利用大鼠對黑暗環(huán)境的偏好和對明亮環(huán)境的恐懼來評估其焦慮狀態(tài)。實驗裝置由一個明亮區(qū)和一個黑暗區(qū)組成，中間通過一個小門相連。明亮區(qū)尺寸為[長×寬×高]，采用白色有機玻璃制作，頂部有明亮燈光照射；黑暗區(qū)尺寸與明亮區(qū)相同，采用黑色有機玻璃制作，內(nèi)部光線昏暗。實驗時，將大鼠放置于明亮區(qū)，記錄10分鐘內(nèi)大鼠在明亮區(qū)和黑暗區(qū)的穿梭次數(shù)、在明亮區(qū)的停留時間等指標(biāo)。焦慮樣行為增加的大鼠在明亮區(qū)的停留時間會明顯縮短，穿梭次數(shù)也可能減少。社交偏好實驗用于檢測大鼠的社交行為和社交偏好。實驗裝置為一個三室社交箱，由兩個相同大小的側(cè)室和一個中間主室組成，中間主室與兩個側(cè)室之間通過小門相連。在一側(cè)側(cè)室中放置一只陌生大鼠（與實驗組大鼠性別相同、體重相近），另一側(cè)側(cè)室為空箱。實驗開始時，將實驗組大鼠放置于中間主室，記錄10分鐘內(nèi)實驗組大鼠在與陌生大鼠所在側(cè)室、空側(cè)室以及中間主室的停留時間和進入次數(shù)。正常大鼠通常會表現(xiàn)出對陌生大鼠的社交偏好，即在與陌生大鼠所在側(cè)室的停留時間更長、進入次數(shù)更多。若社交孤立組大鼠的社交偏好行為減少，表明社交孤立對其社交行為產(chǎn)生了負(fù)面影響。2.2社交孤立誘導(dǎo)大鼠焦慮樣行為表現(xiàn)2.2.1曠場實驗結(jié)果分析曠場實驗結(jié)果顯示，社交孤立組大鼠與正常對照組相比，在曠場中的行為表現(xiàn)存在顯著差異。在運動軌跡方面，正常對照組大鼠的運動軌跡較為分散，能夠積極地探索曠場的各個區(qū)域，表現(xiàn)出較強的探索欲望；而社交孤立組大鼠的運動軌跡則主要集中在曠場的邊緣區(qū)域，較少進入中央?yún)^(qū)域，呈現(xiàn)出明顯的對中央?yún)^(qū)域的回避行為。對兩組大鼠在中央?yún)^(qū)域的停留時間進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)社交孤立組大鼠在中央?yún)^(qū)域的停留時間為（[X1]±[X2]）s，顯著低于正常對照組的（[Y1]±[Y2]）s，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。中央?yún)^(qū)域相對較為開闊，缺乏遮蔽物，對大鼠來說是一個相對危險的環(huán)境，正常大鼠在具有一定安全感的情況下會對其進行探索，而社交孤立組大鼠在中央?yún)^(qū)域停留時間的減少，表明它們對新環(huán)境的恐懼和焦慮程度增加，更傾向于在相對安全的邊緣區(qū)域活動。在進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)上，社交孤立組大鼠進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)為（[M1]±[M2]）次，明顯少于正常對照組的（[N1]±[N2]）次，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這進一步說明社交孤立組大鼠對中央?yún)^(qū)域的探索意愿降低，其焦慮樣行為表現(xiàn)更為明顯。此外，在總運動路程和平均運動速度方面，社交孤立組大鼠的總運動路程為（[S1]±[S2]）cm，平均運動速度為（[V1]±[V2]）cm/s，均低于正常對照組的總運動路程（[T1]±[T2]）cm和平均運動速度（[W1]±[W2]）cm/s，雖然差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但也在一定程度上反映出社交孤立組大鼠的活動能力和探索欲望有所下降，這可能與焦慮情緒導(dǎo)致的行為抑制有關(guān)。綜上所述，曠場實驗結(jié)果表明，社交孤立會導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)焦慮樣行為，表現(xiàn)為對新環(huán)境的恐懼和探索欲望降低，更傾向于在相對安全的區(qū)域活動，這些行為變化反映了社交孤立對大鼠情緒和行為的負(fù)面影響。2.2.2高架十字迷宮實驗結(jié)果分析高架十字迷宮實驗結(jié)果表明，社交孤立組大鼠與正常對照組大鼠在迷宮中的行為表現(xiàn)存在顯著差異，進一步體現(xiàn)了社交孤立對大鼠焦慮程度的影響。在開臂和閉臂停留時間方面，正常對照組大鼠在開臂的停留時間為（[X3]±[X4]）s，占總停留時間的百分比為（[P1]±[P2]）%；而社交孤立組大鼠在開臂的停留時間僅為（[Y3]±[Y4]）s，占總停留時間的百分比為（[Q1]±[Q2]）%，顯著低于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在閉臂停留時間上，社交孤立組大鼠為（[M3]±[M4]）s，占總停留時間的百分比為（[R1]±[R2]）%，明顯高于正常對照組的（[N3]±[N4]）s和（[S1]±[S2]）%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這表明社交孤立組大鼠對開臂的恐懼和回避行為更為明顯，更傾向于在相對封閉、具有安全感的閉臂中停留，反映出其焦慮水平顯著升高。進入開臂和閉臂的次數(shù)也能反映出大鼠的焦慮程度。正常對照組大鼠進入開臂的次數(shù)為（[A1]±[A2]）次，社交孤立組大鼠進入開臂的次數(shù)為（[B1]±[B2]）次，社交孤立組明顯少于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而社交孤立組大鼠進入閉臂的次數(shù)為（[C1]±[C2]）次，多于正常對照組的（[D1]±[D2]）次，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這進一步說明社交孤立組大鼠對開臂的探索意愿降低，而對閉臂的偏好增加，再次驗證了社交孤立會導(dǎo)致大鼠焦慮樣行為的增加。綜上所述，高架十字迷宮實驗結(jié)果顯示，社交孤立使大鼠在高架十字迷宮中表現(xiàn)出明顯的焦慮樣行為，對開臂的回避和對閉臂的偏好表明社交孤立組大鼠的焦慮程度顯著高于正常對照組，該實驗結(jié)果與曠場實驗結(jié)果相互印證，共同揭示了社交孤立對大鼠焦慮行為的影響。2.2.3明暗箱實驗結(jié)果分析明暗箱實驗結(jié)果顯示，社交孤立組大鼠與正常對照組大鼠在明箱和暗箱的停留時間存在顯著差異，進一步證實了社交孤立對大鼠焦慮相關(guān)行為的影響。正常對照組大鼠在明箱的停留時間為（[X5]±[X6]）s，占總停留時間的百分比為（[P3]±[P4]）%；而社交孤立組大鼠在明箱的停留時間僅為（[Y5]±[Y6]）s，占總停留時間的百分比為（[Q3]±[Q4]）%，顯著低于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在暗箱停留時間上，社交孤立組大鼠為（[M5]±[M6]）s，占總停留時間的百分比為（[R3]±[R4]）%，明顯高于正常對照組的（[N5]±[N6]）s和（[S3]±[S4]）%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這表明社交孤立組大鼠對明箱的恐懼和回避行為更為明顯，更傾向于在相對黑暗、具有安全感的暗箱中停留，反映出其焦慮水平顯著升高。此外，在穿梭次數(shù)方面，正常對照組大鼠在10分鐘內(nèi)的穿梭次數(shù)為（[A3]±[A4]）次，社交孤立組大鼠的穿梭次數(shù)為（[B3]±[B4]）次，社交孤立組明顯少于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。穿梭次數(shù)的減少說明社交孤立組大鼠在明暗箱之間的活動減少，對明箱的探索意愿降低，進一步體現(xiàn)了其焦慮相關(guān)行為的增加。綜上所述，明暗箱實驗結(jié)果表明，社交孤立會導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)明顯的焦慮相關(guān)行為，表現(xiàn)為對明箱的回避和對暗箱的偏好，以及在明暗箱之間穿梭次數(shù)的減少，這些行為變化反映了社交孤立對大鼠情緒和行為的負(fù)面影響，且與曠場實驗、高架十字迷宮實驗的結(jié)果相互補充，共同表明社交孤立可誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生焦慮樣行為。2.3社交孤立對大鼠社交行為的影響社交偏好實驗結(jié)果表明，社交孤立對大鼠的社交行為產(chǎn)生了顯著的破壞作用。正常對照組大鼠表現(xiàn)出明顯的社交偏好，在與陌生大鼠所在側(cè)室的停留時間為（[X7]±[X8]）s，占總停留時間的百分比為（[P5]±[P6]）%，進入該側(cè)室的次數(shù)為（[A5]±[A6]）次；而社交孤立組大鼠在與陌生大鼠所在側(cè)室的停留時間僅為（[Y7]±[Y8]）s，占總停留時間的百分比為（[Q5]±[Q6]）%，顯著低于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），進入該側(cè)室的次數(shù)為（[B5]±[B6]）次，也明顯少于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這表明社交孤立組大鼠對陌生大鼠的興趣和社交互動意愿顯著降低，對社交行為的偏好發(fā)生了改變。在中間主室的停留時間方面，社交孤立組大鼠為（[M7]±[M8]）s，占總停留時間的百分比為（[R5]±[R6]）%，高于正常對照組的（[N7]±[N8]）s和（[S5]±[S6]）%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這說明社交孤立組大鼠更傾向于停留在中間主室，而減少了對社交區(qū)域的探索和互動，進一步體現(xiàn)了社交孤立對其社交行為的抑制作用。此外，在空側(cè)室的停留時間和進入次數(shù)上，社交孤立組大鼠與正常對照組相比雖無顯著差異，但從整體行為表現(xiàn)來看，社交孤立組大鼠在整個社交偏好實驗中的行為活躍度明顯低于正常對照組，表現(xiàn)出對社交情境的回避和不積極參與。綜上所述，社交偏好實驗結(jié)果顯示，社交孤立導(dǎo)致大鼠社交行為受損，表現(xiàn)為對陌生大鼠的社交偏好降低，社交互動時間和次數(shù)減少，更傾向于回避社交情境，這表明社交孤立對大鼠的社交能力和社交動機產(chǎn)生了負(fù)面影響，進一步揭示了社交孤立對大鼠行為的不良影響。2.4社交孤立對大鼠其他行為的影響除了焦慮樣行為和社交行為，社交孤立還會對大鼠的其他行為產(chǎn)生顯著影響，其中強迫游泳行為和糖水偏好行為的改變尤為明顯，這些行為變化與焦慮情緒之間存在著密切的關(guān)聯(lián)。在強迫游泳實驗中，社交孤立組大鼠與正常對照組相比，表現(xiàn)出明顯不同的行為特征。正常對照組大鼠在實驗初期會積極地掙扎游動，試圖尋找逃脫的方法，隨著時間的推移，游動的頻率和強度才逐漸降低；而社交孤立組大鼠在放入水中后，往往很快就停止掙扎，表現(xiàn)出更多的漂浮不動狀態(tài)，即所謂的“不動時間”顯著增加。研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，社交孤立組大鼠的不動時間為（[X9]±[X10]）s，顯著高于正常對照組的（[Y9]±[Y10]）s，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這種行為表現(xiàn)反映出社交孤立組大鼠的行為絕望程度增加，提示其可能存在更嚴(yán)重的抑郁樣情緒。而焦慮與抑郁情緒在神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)上存在一定的重疊，長期的社交孤立可能通過共同的神經(jīng)機制導(dǎo)致大鼠同時出現(xiàn)焦慮和抑郁相關(guān)的行為改變。例如，社交孤立可能影響了大鼠大腦中神經(jīng)遞質(zhì)如血清素、多巴胺的代謝和釋放，這些神經(jīng)遞質(zhì)的失衡既參與了焦慮情緒的產(chǎn)生，也與抑郁行為的發(fā)生密切相關(guān)。糖水偏好實驗結(jié)果表明，社交孤立對大鼠的獎賞系統(tǒng)和情緒狀態(tài)產(chǎn)生了負(fù)面影響。正常對照組大鼠對糖水表現(xiàn)出明顯的偏好，糖水?dāng)z取量占總液體攝取量的百分比為（[P7]±[P8]）%；而社交孤立組大鼠的糖水偏好明顯降低，糖水?dāng)z取量占總液體攝取量的百分比僅為（[Q7]±[Q8]）%，顯著低于正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這表明社交孤立組大鼠對獎賞的感受性下降，對愉悅刺激的反應(yīng)減弱，進一步反映出其情緒狀態(tài)的異常。焦慮情緒可能干擾了大鼠對獎賞的認(rèn)知和體驗，使得它們對原本具有吸引力的糖水失去興趣。從神經(jīng)生物學(xué)角度來看，社交孤立可能導(dǎo)致大鼠大腦中與獎賞相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路如中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)功能失調(diào)，該系統(tǒng)的異常會影響大鼠對獎賞的預(yù)期、動機和體驗，從而導(dǎo)致糖水偏好降低。同時，焦慮狀態(tài)下的應(yīng)激反應(yīng)也可能通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑影響?yīng)勝p系統(tǒng)的功能，進一步加重了社交孤立大鼠對獎賞感受性的下降。綜上所述，社交孤立對大鼠的強迫游泳行為和糖水偏好行為產(chǎn)生了顯著影響，這些行為變化與焦慮情緒密切相關(guān)，進一步揭示了社交孤立對大鼠身心健康的廣泛負(fù)面影響，也為深入理解社交孤立誘發(fā)精神障礙的機制提供了更多的行為學(xué)證據(jù)。三、社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的神經(jīng)機制3.1多巴胺系統(tǒng)在社交孤立誘導(dǎo)焦慮中的作用3.1.1多巴胺系統(tǒng)概述多巴胺系統(tǒng)是由多巴胺能神經(jīng)元及其投射纖維、多巴胺受體等組成的復(fù)雜神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。多巴胺能神經(jīng)元主要集中在中腦的黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)，這些神經(jīng)元通過其軸突將多巴胺釋放到不同的腦區(qū)，從而實現(xiàn)對多種生理和心理功能的調(diào)節(jié)。多巴胺作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦中參與了眾多生理過程，對情緒調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用。它是獎賞系統(tǒng)的重要組成部分，當(dāng)個體獲得預(yù)期的獎勵或經(jīng)歷愉悅事件時，多巴胺水平會升高，從而增強動機和歡樂感，這種機制有助于人們追求積極的目標(biāo)，提升生活滿意度和幸福感。例如，當(dāng)大鼠在完成一項任務(wù)后獲得食物獎勵時，其大腦中的多巴胺釋放會增加，使得大鼠產(chǎn)生愉悅感，并激勵它繼續(xù)重復(fù)該行為以獲取更多獎勵。在情緒調(diào)節(jié)方面，多巴胺能夠調(diào)節(jié)焦慮、抑郁等情緒狀態(tài)。正常情況下，多巴胺系統(tǒng)的平衡維持著個體的情緒穩(wěn)定，當(dāng)多巴胺系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常時，就可能導(dǎo)致情緒障礙的發(fā)生。此外，多巴胺還在控制運動、促進學(xué)習(xí)和記憶、調(diào)節(jié)食欲等方面發(fā)揮著重要作用。在運動控制方面，多巴胺在大腦的基底神經(jīng)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，參與調(diào)節(jié)運動的平衡、協(xié)調(diào)和靈活性，它能夠促進肌肉運動的正常進行，維持身體的穩(wěn)定性和協(xié)調(diào)性，缺乏多巴胺可能導(dǎo)致帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為肌肉僵硬、震顫和運動不協(xié)調(diào)等癥狀。在學(xué)習(xí)和記憶過程中，適當(dāng)?shù)亩喟桶匪娇梢蕴岣咦⒁饬?、學(xué)習(xí)能力和記憶力，促進大腦的認(rèn)知功能，多巴胺通過增強神經(jīng)元之間的連接和信息傳遞，幫助大腦更好地處理和存儲信息。在食欲調(diào)節(jié)方面，多巴胺能夠影響食欲中樞，調(diào)節(jié)食欲和飽腹感，通過調(diào)節(jié)多巴胺水平，可以影響個體的食物攝入量和體重管理。總之，多巴胺系統(tǒng)的正常功能對于維持個體的身心健康和正常行為至關(guān)重要。3.1.2社交孤立對多巴胺系統(tǒng)的影響研究表明，社交孤立會對大鼠腦內(nèi)的多巴胺系統(tǒng)產(chǎn)生顯著影響，涉及多巴胺含量、多巴胺受體表達(dá)以及信號通路等多個方面。在多巴胺含量方面，有研究發(fā)現(xiàn)，長期處于社交孤立狀態(tài)的大鼠，其海馬和腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)的多巴胺含量出現(xiàn)明顯改變。海馬是與學(xué)習(xí)、記憶和情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)的腦區(qū)，腹側(cè)紋狀體則在獎賞、動機和情緒處理中發(fā)揮重要作用。社交孤立導(dǎo)致這些腦區(qū)多巴胺含量的變化，可能會干擾其正常的生理功能，進而影響大鼠的情緒和行為。例如，有實驗通過高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（HPLC-MS）檢測發(fā)現(xiàn)，社交孤立大鼠海馬中的多巴胺含量顯著低于正常群居大鼠，這可能使得海馬在情緒調(diào)節(jié)和記憶鞏固方面的功能受損，導(dǎo)致大鼠更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒問題。在多巴胺受體表達(dá)上，社交孤立也會引發(fā)明顯變化。多巴胺受體主要分為D1樣受體（包括D1和D5受體）和D2樣受體（包括D2、D3和D4受體），它們在不同腦區(qū)的分布和功能各異。研究顯示，社交孤立大鼠紋狀體中D2受體（Drd2）的親和力發(fā)生變化，這種變化可能影響多巴胺信號的傳遞和調(diào)節(jié)。以2023年7月中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所王佐仁課題組的研究為例，他們發(fā)現(xiàn)青春期后社交孤立（PWSI）應(yīng)激模型的雄鼠，其背側(cè)終紋床核（dBNST）中表達(dá)多巴胺D2型受體的神經(jīng)元（Drd2+神經(jīng)元）活動增加，與群養(yǎng)雄鼠組相比，PWSI模型雄鼠dBNST腦區(qū)的D2陽性的多巴胺神經(jīng)元的動作電位的強度升高，輸入膜電阻也升高，這表明社交孤立對特定腦區(qū)中多巴胺受體陽性神經(jīng)元的特性產(chǎn)生了影響，進而可能改變了該腦區(qū)的神經(jīng)功能和信號傳遞。社交孤立還會影響多巴胺相關(guān)的信號通路。多巴胺信號通路是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，涉及多個信號分子和細(xì)胞內(nèi)的級聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)多巴胺與受體結(jié)合后，會激活下游的一系列信號分子，如蛋白激酶A（PKA）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，這些信號分子進一步調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性、基因表達(dá)和突觸可塑性等。社交孤立可能干擾了多巴胺信號通路的正常激活和傳導(dǎo)，導(dǎo)致神經(jīng)元的功能異常。例如，有研究表明社交孤立會導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)多巴胺信號通路中某些關(guān)鍵信號分子的表達(dá)或活性改變，使得神經(jīng)元對多巴胺的反應(yīng)性降低，從而影響了多巴胺系統(tǒng)的正常功能，最終可能引發(fā)焦慮等情緒障礙。綜上所述，社交孤立對大鼠腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)的多方面影響，可能是其誘發(fā)焦慮異常的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。3.1.3多巴胺系統(tǒng)與焦慮異常的關(guān)聯(lián)多巴胺系統(tǒng)功能障礙與大鼠焦慮異常行為之間存在著密切的關(guān)聯(lián)，其具體機制涉及多個層面。從神經(jīng)遞質(zhì)水平來看，多巴胺作為一種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)情緒和行為中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)多巴胺系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常時，如多巴胺含量減少或多巴胺受體功能失調(diào)，會導(dǎo)致大腦中與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路失衡。例如，海馬和腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)的多巴胺含量降低，會影響這些腦區(qū)在情緒調(diào)節(jié)和獎賞處理中的正常功能，使得大鼠對負(fù)面情緒的感知增強，對積極情緒的體驗減弱，從而更容易出現(xiàn)焦慮樣行為。在曠場實驗中，正常大鼠在相對安全的環(huán)境下會積極探索新環(huán)境，表現(xiàn)出較高的探索欲望和活動能力，這與多巴胺系統(tǒng)的正常功能密切相關(guān)，多巴胺的釋放能夠增強大鼠的動機和積極性。而社交孤立導(dǎo)致多巴胺系統(tǒng)功能障礙的大鼠，在曠場中會表現(xiàn)出對中央?yún)^(qū)域的回避行為，運動路程和速度降低，這表明它們的焦慮情緒增加，對新環(huán)境的恐懼和不安使得它們更傾向于在相對安全的邊緣區(qū)域活動，這種行為變化與多巴胺系統(tǒng)的異常密切相關(guān)。從神經(jīng)環(huán)路角度分析，多巴胺能神經(jīng)元投射到多個與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)，如杏仁核、前額葉皮質(zhì)等，這些腦區(qū)之間形成了復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路。多巴胺系統(tǒng)功能障礙會干擾這些神經(jīng)環(huán)路的正常信息傳遞和整合。杏仁核是大腦中處理恐懼和焦慮情緒的關(guān)鍵腦區(qū)，前額葉皮質(zhì)則對情緒具有調(diào)節(jié)和控制作用。正常情況下，多巴胺通過調(diào)節(jié)杏仁核和前額葉皮質(zhì)之間的神經(jīng)連接和活動，維持著情緒的穩(wěn)定。當(dāng)多巴胺系統(tǒng)功能異常時，杏仁核的興奮性可能會增加，導(dǎo)致恐懼和焦慮情緒的過度表達(dá)，而前額葉皮質(zhì)對杏仁核的抑制作用減弱，無法有效地調(diào)節(jié)情緒，從而使得大鼠出現(xiàn)焦慮異常行為。例如，在高架十字迷宮實驗中，正常大鼠能夠在一定程度上克服對開放臂的恐懼，表現(xiàn)出相對正常的探索行為，這得益于多巴胺系統(tǒng)對神經(jīng)環(huán)路的正常調(diào)節(jié)。而社交孤立引起多巴胺系統(tǒng)功能障礙的大鼠，在高架十字迷宮中會明顯回避開臂，更多地停留在閉臂中，這表明它們的焦慮水平顯著升高，這種行為變化反映了多巴胺系統(tǒng)功能異常對神經(jīng)環(huán)路的影響，進而導(dǎo)致焦慮行為的產(chǎn)生。此外，多巴胺系統(tǒng)功能障礙還可能通過影響基因表達(dá)來導(dǎo)致焦慮異常。多巴胺信號通路的異常激活或抑制會改變神經(jīng)元內(nèi)一些與神經(jīng)可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)代謝等相關(guān)基因的表達(dá)。這些基因表達(dá)的變化會進一步影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能，從而影響焦慮相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)過程。例如，某些基因的表達(dá)變化可能導(dǎo)致神經(jīng)元之間的突觸連接減少或功能異常，影響神經(jīng)信息的傳遞和處理，使得大鼠更容易出現(xiàn)焦慮情緒。綜上所述，多巴胺系統(tǒng)功能障礙通過多種機制引發(fā)大鼠焦慮異常行為，深入研究兩者之間的關(guān)聯(lián)，有助于揭示社交孤立誘發(fā)焦慮的神經(jīng)機制，為焦慮癥的治療提供新的靶點和思路。3.2相關(guān)腦區(qū)在社交孤立誘導(dǎo)焦慮中的作用3.2.1背側(cè)終紋床核（dBNST）的作用背側(cè)終紋床核（dBNST）作為擴展杏仁核的關(guān)鍵組成部分，在整合負(fù)面價值觀、調(diào)節(jié)負(fù)面情緒和應(yīng)激反應(yīng)方面發(fā)揮著核心作用。研究表明，dBNST在社交孤立誘導(dǎo)大鼠焦慮中扮演著關(guān)鍵角色。2023年7月，中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所王佐仁課題組的研究成果為揭示dBNST在其中的作用機制提供了重要依據(jù)。該研究通過構(gòu)建青春期后社交孤立（PWSI）應(yīng)激模型，對SD大鼠進行了一系列深入研究。在行為學(xué)檢測方面，與對照組相比，PWSI雄鼠在曠場實驗中，中央?yún)^(qū)的滯留時間、中央?yún)^(qū)的進入次數(shù)以及曠場的總的運動距離顯著減少；在高架十字迷宮實驗中，開臂的滯留時間和進入次數(shù)明顯降低；在明暗穿梭箱實驗中，在明亮一側(cè)的滯留時間縮短；在社交偏好實驗中，與鼠社交時間減少，社交偏好指數(shù)下降；在強迫游泳實驗中，游泳的距離縮短。這些行為學(xué)表現(xiàn)充分表明PWSI應(yīng)激模型的雄鼠出現(xiàn)了明顯的焦慮抑郁狀態(tài)。而PWSI雌鼠在上述各項行為學(xué)檢測中與對照組均無統(tǒng)計學(xué)差異。從神經(jīng)機制角度分析，課題組在dBNST進行了Drd1和Drd2的原位雜交，發(fā)現(xiàn)dBNST存在D1樣受體的神經(jīng)元和D2樣受體的神經(jīng)元。進一步在D1-Cre和D2-Cre大鼠的dBNST腦區(qū)注射AAV-DIO-EGFP后，對實驗組（斷奶后孤養(yǎng)）和對照組（群養(yǎng)）進行檢測。結(jié)果顯示，與群養(yǎng)雄鼠組相比，PWSI模型雄鼠dBNST腦區(qū)的D2陽性的多巴胺神經(jīng)元的動作電位強度升高，輸入膜電阻也升高。與群養(yǎng)雌鼠組相比，PWSI模型雌鼠dBNST腦區(qū)的D2陽性的多巴胺神經(jīng)元僅輸入膜電阻升高，這表明PWSI應(yīng)激對dBNSTDrd2神經(jīng)元可塑性改變具有性別特異性。同時，與群養(yǎng)雄鼠組相比，PWSI模型雄鼠dBNST腦區(qū)的D2陽性的多巴胺神經(jīng)元的興奮性突觸后電位（mEPSC）放電頻率減慢，抑制性突觸后電位（mIPSC）放電頻率加快，mEPSC和mIPSC的Spike幅度均無明顯變化。這些結(jié)果表明，社交孤立會導(dǎo)致dBNST中表達(dá)多巴胺D2型受體的神經(jīng)元（Drd2+神經(jīng)元）活動增加，尤其是在雄性大鼠中，這種變化與焦慮樣行為密切相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，無論在PWSI組還是群養(yǎng)組（GH）中，雄性大鼠dBNSTDrd2神經(jīng)元的興奮性與焦慮樣表型呈特異性正相關(guān)。通過化學(xué)遺傳學(xué)手段激活群養(yǎng)大鼠dBNSTDrd2神經(jīng)元后，檢測發(fā)現(xiàn)高架十字迷宮開臂的滯留時間減少，曠場中央?yún)^(qū)的滯留時間和進入次數(shù)減少，成功誘導(dǎo)出焦慮樣行為。在斷奶后經(jīng)歷社交孤立的雄性大鼠中，抑制這群神經(jīng)元的活動則能夠緩解焦慮樣行為。這一系列實驗結(jié)果充分證明了dBNSTDrd2神經(jīng)元在社交孤立誘導(dǎo)雄性大鼠焦慮樣行為中的關(guān)鍵作用，其可能通過調(diào)節(jié)dBNST內(nèi)的神經(jīng)信號傳遞，進而影響焦慮相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的功能，最終導(dǎo)致焦慮樣行為的產(chǎn)生。3.2.2其他腦區(qū)的協(xié)同作用除了dBNST在社交孤立誘導(dǎo)大鼠焦慮中發(fā)揮關(guān)鍵作用外，海馬體、杏仁核等腦區(qū)也與dBNST協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)大鼠的焦慮情緒，它們之間形成了復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路，相互影響、相互調(diào)節(jié)。海馬體是大腦中與學(xué)習(xí)、記憶和情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)的腦區(qū)。在社交孤立誘導(dǎo)的焦慮過程中，海馬體與dBNST之間存在著密切的聯(lián)系。當(dāng)大鼠處于社交孤立狀態(tài)時，海馬體的神經(jīng)可塑性發(fā)生改變，這可能影響其對情緒的調(diào)節(jié)能力。研究表明，社交孤立會導(dǎo)致海馬體中神經(jīng)元的形態(tài)和功能發(fā)生變化，如樹突棘密度減少、突觸傳遞效率降低等。這些變化可能會干擾海馬體對dBNST的調(diào)節(jié)作用，使得dBNST的活動失衡，進而引發(fā)焦慮情緒。例如，海馬體通過其與dBNST之間的神經(jīng)投射，能夠調(diào)節(jié)dBNST中神經(jīng)元的興奮性。正常情況下，海馬體可以抑制dBNST的過度興奮，維持情緒的穩(wěn)定。但在社交孤立狀態(tài)下，海馬體的抑制作用減弱，dBNST的興奮性增加，從而導(dǎo)致焦慮樣行為的出現(xiàn)。杏仁核是大腦中處理恐懼和焦慮情緒的核心腦區(qū)，它與dBNST在調(diào)節(jié)焦慮情緒方面也存在協(xié)同作用。杏仁核接收來自外界環(huán)境的威脅性刺激信息，并將這些信息傳遞給dBNST。在社交孤立大鼠中，杏仁核的興奮性增強，對威脅性刺激的反應(yīng)過度敏感。這種過度敏感的反應(yīng)會通過神經(jīng)環(huán)路傳遞到dBNST，進一步激活dBNST中的神經(jīng)元，加劇焦慮情緒的產(chǎn)生。例如，當(dāng)社交孤立大鼠遇到新環(huán)境或潛在威脅時，杏仁核迅速被激活，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，通過與dBNST之間的神經(jīng)連接，促使dBNST中的神經(jīng)元放電增加，從而使大鼠表現(xiàn)出逃避、恐懼等焦慮樣行為。此外，杏仁核還可以通過調(diào)節(jié)其他腦區(qū)如前額葉皮質(zhì)的活動，間接影響dBNST的功能，進而調(diào)節(jié)焦慮情緒。前額葉皮質(zhì)對杏仁核具有抑制作用，正常情況下可以控制杏仁核的過度興奮。但在社交孤立狀態(tài)下，前額葉皮質(zhì)對杏仁核的抑制作用減弱，使得杏仁核的興奮性無法得到有效控制，從而導(dǎo)致dBNST的活動異常，引發(fā)焦慮。此外，其他腦區(qū)如紋狀體、下丘腦等也參與到社交孤立誘導(dǎo)的焦慮調(diào)節(jié)過程中，它們與dBNST、海馬體、杏仁核等腦區(qū)共同構(gòu)成了復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。紋狀體在獎賞、動機和行為控制方面發(fā)揮重要作用，社交孤立可能導(dǎo)致紋狀體中多巴胺系統(tǒng)功能異常，進而影響其與dBNST之間的神經(jīng)傳遞，參與焦慮情緒的調(diào)節(jié)。下丘腦則通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，如釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）等，影響機體的應(yīng)激反應(yīng)，與dBNST協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)社交孤立誘導(dǎo)的焦慮情緒。綜上所述，多個腦區(qū)之間的協(xié)同作用在社交孤立誘導(dǎo)大鼠焦慮的過程中至關(guān)重要，深入研究這些腦區(qū)之間的相互關(guān)系和作用機制，有助于全面揭示社交孤立誘發(fā)焦慮的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。3.3神經(jīng)可塑性變化與焦慮異常的關(guān)系神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上隨內(nèi)外環(huán)境變化而發(fā)生適應(yīng)性改變的能力，這種變化在個體的發(fā)育、學(xué)習(xí)、記憶以及神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展過程中都起著關(guān)鍵作用。在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的過程中，神經(jīng)可塑性的變化扮演著重要角色，主要體現(xiàn)在神經(jīng)元形態(tài)和突觸可塑性兩個方面。在神經(jīng)元形態(tài)方面，社交孤立會導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)多個與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生顯著改變。以海馬體為例，研究發(fā)現(xiàn)社交孤立大鼠海馬體中的神經(jīng)元樹突分支減少，樹突棘密度降低。樹突是神經(jīng)元接收信息的重要結(jié)構(gòu)，其分支的減少意味著神經(jīng)元接收信息的能力下降，可能影響神經(jīng)元之間的信息傳遞和整合。樹突棘則是神經(jīng)元突觸的重要組成部分，樹突棘密度的降低會減少突觸的數(shù)量，進而影響神經(jīng)信號的傳遞效率。這種神經(jīng)元形態(tài)的改變可能破壞了海馬體正常的神經(jīng)環(huán)路功能，使得海馬體在情緒調(diào)節(jié)、記憶鞏固等方面的作用受損，從而導(dǎo)致大鼠更容易出現(xiàn)焦慮樣行為。例如，當(dāng)大鼠面對新環(huán)境時，正常的海馬體能夠通過其復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路對環(huán)境信息進行處理和整合，調(diào)節(jié)大鼠的情緒和行為反應(yīng)，使其能夠適應(yīng)新環(huán)境。但社交孤立導(dǎo)致海馬體神經(jīng)元形態(tài)改變后，海馬體無法正常發(fā)揮其功能，大鼠對新環(huán)境的恐懼和焦慮情緒無法得到有效調(diào)節(jié)，從而表現(xiàn)出在曠場實驗中對中央?yún)^(qū)域的回避、在高架十字迷宮實驗中對開臂的恐懼等焦慮樣行為。突觸可塑性是神經(jīng)可塑性的重要表現(xiàn)形式，包括突觸傳遞效能的改變和突觸結(jié)構(gòu)的重塑。在社交孤立大鼠中，突觸可塑性發(fā)生了明顯變化。研究表明，社交孤立會導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)某些腦區(qū)的突觸傳遞效能降低，如海馬體、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的興奮性突觸后電位（EPSP）幅值減小，這意味著神經(jīng)元之間的信號傳遞減弱。同時，突觸結(jié)構(gòu)也發(fā)生了重塑，表現(xiàn)為突觸前膜和突觸后膜的形態(tài)改變，以及突觸間隙的變化。這些變化會影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和受體的結(jié)合，進一步干擾神經(jīng)信號的傳遞。例如，在正常情況下，當(dāng)神經(jīng)元接收到刺激時，突觸前膜會釋放神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸間隙與突觸后膜上的受體結(jié)合，從而實現(xiàn)神經(jīng)信號的傳遞。但在社交孤立大鼠中，由于突觸結(jié)構(gòu)的重塑，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和受體的結(jié)合受到影響，導(dǎo)致神經(jīng)信號傳遞受阻，使得與焦慮調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路功能失調(diào)，最終引發(fā)焦慮異常行為。此外，神經(jīng)可塑性變化與多巴胺系統(tǒng)、相關(guān)腦區(qū)之間存在著密切的相互作用，共同影響著社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的過程。多巴胺作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對神經(jīng)可塑性具有重要的調(diào)節(jié)作用。正常水平的多巴胺能夠促進神經(jīng)元的生長、分化和突觸的形成，維持神經(jīng)可塑性的平衡。但在社交孤立狀態(tài)下，多巴胺系統(tǒng)功能障礙，多巴胺含量減少或多巴胺受體功能失調(diào)，會影響神經(jīng)可塑性的正常調(diào)節(jié)。例如，多巴胺含量降低可能導(dǎo)致神經(jīng)元樹突生長受阻，樹突棘形成減少，從而影響神經(jīng)元的形態(tài)和功能。同時，多巴胺信號通路的異常激活或抑制會改變神經(jīng)元內(nèi)一些與神經(jīng)可塑性相關(guān)基因的表達(dá)，進一步影響神經(jīng)可塑性的變化。相關(guān)腦區(qū)如dBNST、海馬體、杏仁核等在社交孤立誘發(fā)焦慮中發(fā)揮重要作用，它們之間的神經(jīng)環(huán)路連接和信息傳遞也依賴于神經(jīng)可塑性。當(dāng)神經(jīng)可塑性發(fā)生改變時，這些腦區(qū)之間的神經(jīng)環(huán)路功能也會受到影響。例如，海馬體與dBNST之間的神經(jīng)投射連接依賴于突觸的正常功能和可塑性。社交孤立導(dǎo)致海馬體神經(jīng)元形態(tài)改變和突觸可塑性異常，會影響海馬體對dBNST的調(diào)節(jié)作用，使得dBNST的活動失衡，進而引發(fā)焦慮情緒。此外，杏仁核與其他腦區(qū)之間的神經(jīng)連接和信號傳遞也會因神經(jīng)可塑性的變化而受到干擾，導(dǎo)致杏仁核在處理恐懼和焦慮情緒時出現(xiàn)異常，進一步加重大鼠的焦慮樣行為。綜上所述，神經(jīng)可塑性變化在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常中起著關(guān)鍵作用，通過影響神經(jīng)元形態(tài)和突觸可塑性，破壞了與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路功能，同時與多巴胺系統(tǒng)、相關(guān)腦區(qū)相互作用，共同導(dǎo)致了焦慮異常行為的發(fā)生。深入研究神經(jīng)可塑性變化與焦慮異常的關(guān)系，有助于進一步揭示社交孤立誘發(fā)焦慮的神經(jīng)機制，為焦慮癥的治療提供新的靶點和思路。四、影響社交孤立誘發(fā)焦慮異常的因素4.1性別因素的影響性別因素在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的過程中起著重要作用，雄性和雌性大鼠在社交孤立后的焦慮行為及神經(jīng)機制方面存在顯著差異。在焦慮行為表現(xiàn)上，中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所王佐仁課題組的研究具有重要參考價值。該研究構(gòu)建青春期后社交孤立（PWSI）應(yīng)激模型，對SD大鼠進行研究。在曠場實驗中，PWSI雄鼠中央?yún)^(qū)的滯留時間、中央?yún)^(qū)的進入次數(shù)以及曠場的總的運動距離顯著減少；而PWSI雌鼠在曠場實驗中的各項指標(biāo)與對照組相比均無統(tǒng)計學(xué)差異。在高架十字迷宮實驗中，PWSI雄鼠開臂的滯留時間和進入次數(shù)明顯降低，表現(xiàn)出明顯的焦慮回避行為；PWSI雌鼠在該實驗中的焦慮樣行為不明顯。在明暗穿梭箱實驗中，PWSI雄鼠在明亮一側(cè)的滯留時間縮短，反映出其對明亮環(huán)境的恐懼和焦慮增加；PWSI雌鼠在明亮區(qū)和黑暗區(qū)的停留時間及穿梭次數(shù)與對照組相比無顯著差異。在社交偏好實驗中，PWSI雄鼠與鼠社交時間減少，社交偏好指數(shù)下降；PWSI雌鼠的社交行為則未受到明顯影響。在強迫游泳實驗中，PWSI雄鼠游泳的距離縮短，表現(xiàn)出行為絕望和抑郁樣情緒，而PWSI雌鼠在該實驗中的表現(xiàn)與對照組無明顯差異。這些行為學(xué)結(jié)果表明，社交孤立更容易誘發(fā)雄性大鼠的焦慮樣行為，而雌性大鼠相對具有更強的抗焦慮能力，對社交孤立的耐受性更高。從神經(jīng)機制角度分析，性別差異同樣顯著。在背側(cè)終紋床核（dBNST）中，PWSI應(yīng)激對表達(dá)多巴胺D2型受體的神經(jīng)元（Drd2+神經(jīng)元）可塑性改變具有性別特異性。與群養(yǎng)雄鼠組相比，PWSI模型雄鼠dBNST腦區(qū)的D2陽性的多巴胺神經(jīng)元的動作電位強度升高，輸入膜電阻也升高；而與群養(yǎng)雌鼠組相比，PWSI模型雌鼠dBNST腦區(qū)的D2陽性的多巴胺神經(jīng)元僅輸入膜電阻升高。此外，PWSI模型雄鼠dBNST腦區(qū)的D2陽性的多巴胺神經(jīng)元的興奮性突觸后電位（mEPSC）放電頻率減慢，抑制性突觸后電位（mIPSC）放電頻率加快；而PWSI模型雌鼠dBNST腦區(qū)的D2陽性的多巴胺神經(jīng)元的mEPSC和mIPSC放電頻率及Spike幅度均無明顯變化。這表明社交孤立對雄性大鼠dBNST中Drd2+神經(jīng)元的活動和突觸傳遞產(chǎn)生了更為顯著的影響，進而導(dǎo)致焦慮樣行為的出現(xiàn)。這些性別差異的產(chǎn)生可能與性激素的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。雄性大鼠體內(nèi)的雄激素和雌性大鼠體內(nèi)的雌激素在大腦發(fā)育和神經(jīng)功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不同的作用。雌激素具有神經(jīng)保護和調(diào)節(jié)情緒的作用，可能增強了雌性大鼠對社交孤立的耐受性，減少了焦慮行為的發(fā)生。而雄激素在某些情況下可能會增加雄性大鼠對壓力的敏感性，使得雄性大鼠在社交孤立時更容易出現(xiàn)焦慮異常。此外，大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)環(huán)路的性別差異也可能是導(dǎo)致社交孤立誘發(fā)焦慮異常性別差異的原因之一。不同性別的大鼠在與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)，如杏仁核、海馬體、前額葉皮質(zhì)等，其結(jié)構(gòu)和神經(jīng)連接存在差異，這些差異可能影響了它們對社交孤立的反應(yīng)和焦慮行為的表達(dá)。綜上所述，性別因素在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常中具有重要影響，雄性和雌性大鼠在焦慮行為表現(xiàn)和神經(jīng)機制方面存在顯著差異。深入研究這些性別差異，有助于進一步理解社交孤立誘發(fā)焦慮的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，為開發(fā)針對不同性別的焦慮癥治療方法提供理論依據(jù)。4.2年齡因素的影響年齡是影響社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的另一個重要因素，不同年齡段的大鼠在社交孤立后，其焦慮行為表現(xiàn)和神經(jīng)機制存在顯著差異。在幼年期，大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)尚處于快速發(fā)育階段，對社交環(huán)境的變化更為敏感。研究表明，幼年期經(jīng)歷社交孤立的大鼠，在成年后更容易出現(xiàn)焦慮樣行為。有實驗將幼年期大鼠分為社交孤立組和正常對照組，社交孤立組從斷奶后開始單獨飼養(yǎng)，正常對照組則群居飼養(yǎng)。待大鼠成年后進行行為學(xué)測試，結(jié)果顯示，社交孤立組大鼠在曠場實驗中，進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間明顯少于正常對照組，表現(xiàn)出對新環(huán)境的恐懼和回避行為；在高架十字迷宮實驗中，社交孤立組大鼠進入開臂的時間和次數(shù)顯著減少，焦慮水平明顯升高。這表明幼年期的社交孤立對大鼠的情緒調(diào)節(jié)能力產(chǎn)生了長期的負(fù)面影響，使其在成年后更容易出現(xiàn)焦慮情緒。從神經(jīng)機制角度來看，幼年期社交孤立會影響大鼠大腦的發(fā)育和神經(jīng)可塑性。在這個階段，大腦中與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)如海馬體、杏仁核等正處于快速發(fā)育階段，社交孤立可能干擾了這些腦區(qū)的正常發(fā)育過程。例如，幼年期社交孤立會導(dǎo)致海馬體中神經(jīng)元的樹突分支減少，樹突棘密度降低，這會影響神經(jīng)元之間的信息傳遞和整合，進而影響海馬體在情緒調(diào)節(jié)中的功能。此外，幼年期社交孤立還可能改變杏仁核的神經(jīng)連接和活動模式，使其對威脅性刺激的反應(yīng)過度敏感，從而導(dǎo)致焦慮樣行為的增加。在成年期，雖然大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)育成熟，但社交孤立仍然會對其產(chǎn)生明顯的影響。成年期社交孤立的大鼠在行為學(xué)測試中也表現(xiàn)出焦慮樣行為的增加，如在曠場實驗中運動路程減少、在高架十字迷宮實驗中對開臂的回避等。不過，與幼年期社交孤立的大鼠相比，成年期社交孤立大鼠的焦慮行為表現(xiàn)可能相對較輕，這可能是因為成年期大鼠的大腦具有一定的可塑性和適應(yīng)性，能夠在一定程度上應(yīng)對社交孤立帶來的壓力。在神經(jīng)機制方面，成年期社交孤立主要影響大腦中神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)環(huán)路的功能。如前文所述，社交孤立會導(dǎo)致多巴胺系統(tǒng)功能障礙，多巴胺含量減少或多巴胺受體功能失調(diào)，進而影響神經(jīng)環(huán)路的正常信息傳遞和整合，引發(fā)焦慮樣行為。此外，成年期社交孤立還可能導(dǎo)致大腦中其他神經(jīng)遞質(zhì)如血清素、γ-氨基丁酸等的代謝和釋放異常，這些神經(jīng)遞質(zhì)的失衡也會參與焦慮情緒的調(diào)節(jié)。在老年期，大鼠的大腦功能逐漸衰退，對社交孤立的耐受性進一步降低。研究發(fā)現(xiàn)，老年期社交孤立的大鼠焦慮樣行為更為嚴(yán)重，且恢復(fù)能力較差。在行為學(xué)測試中，老年期社交孤立大鼠在曠場實驗、高架十字迷宮實驗等中的焦慮相關(guān)指標(biāo)明顯高于成年期和幼年期社交孤立的大鼠。從神經(jīng)機制來看，老年期大鼠本身就存在神經(jīng)退行性變，如神經(jīng)元數(shù)量減少、神經(jīng)遞質(zhì)合成和釋放能力下降等，社交孤立會進一步加重這些病理變化，導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路功能嚴(yán)重受損，從而使得焦慮樣行為更加明顯。綜上所述，年齡因素在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常中起著重要作用，不同年齡段的大鼠由于大腦發(fā)育階段和生理狀態(tài)的不同，對社交孤立的反應(yīng)和神經(jīng)機制存在顯著差異。深入研究年齡因素的影響，有助于全面理解社交孤立誘發(fā)焦慮的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，為不同年齡段人群的焦慮癥防治提供更有針對性的理論依據(jù)和干預(yù)策略。4.3環(huán)境因素的影響環(huán)境因素在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的過程中起著重要作用，飼養(yǎng)環(huán)境、光照、噪音等因素都會對社交孤立大鼠的焦慮行為產(chǎn)生顯著影響。飼養(yǎng)環(huán)境的豐富程度是影響社交孤立大鼠焦慮行為的重要因素之一。豐富的飼養(yǎng)環(huán)境能夠為大鼠提供更多的刺激和活動空間，有助于緩解社交孤立帶來的負(fù)面影響。研究表明，將社交孤立大鼠飼養(yǎng)在具有豐富玩具、攀爬設(shè)施以及不同質(zhì)地食物的環(huán)境中，其焦慮樣行為明顯減少。有實驗將社交孤立大鼠分為豐富環(huán)境組和普通環(huán)境組，豐富環(huán)境組大鼠在曠場實驗中進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間顯著增加，在高架十字迷宮實驗中進入開臂的時間和次數(shù)也明顯增多，這表明豐富的飼養(yǎng)環(huán)境能夠降低社交孤立大鼠的焦慮水平，可能是因為豐富的環(huán)境刺激了大鼠的感官和運動發(fā)展，促進了神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，從而提高了大鼠對焦慮情緒的調(diào)節(jié)能力。光照條件對社交孤立大鼠的焦慮行為也有顯著影響。異常的光照時長和強度會導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)焦慮樣、抑郁樣情緒行為的改變。有研究將大鼠分為持續(xù)光照組、正常組和持續(xù)黑暗組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，持續(xù)光照組和持續(xù)黑暗組大鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間增加，在高架十字迷宮中進入開臂次數(shù)和開臂中停留時間減少，這表明異常的光照條件會增加大鼠的焦慮和抑郁情緒。光照可能通過影響大鼠的生物鐘和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，進而影響其情緒調(diào)節(jié)。正常的光照周期有助于維持大鼠生物鐘的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和代謝，而異常的光照條件會破壞生物鐘的節(jié)律，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，從而引發(fā)焦慮等情緒問題。噪音作為一種環(huán)境應(yīng)激源，對社交孤立大鼠的焦慮行為同樣產(chǎn)生重要影響。持續(xù)的噪音暴露會導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒反應(yīng)，且具體的表現(xiàn)及程度與暴露時間有關(guān)。有研究將大鼠分為噪聲暴露組和正常對照組，噪聲暴露組大鼠每天早、中、晚3次置于100Hz、70dB的噪聲場中1h，持續(xù)8周。結(jié)果顯示，噪聲暴露組大鼠的糖水偏好百分比呈明顯下降趨勢，緊張性觸動評分及疼痛刺激評分均高于正常對照組，水平活動能力和垂直活動能力隨暴露時間的延長呈下降趨勢，這表明持續(xù)低頻噪聲可導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒，降低其活動能力。噪音可能通過激活大鼠的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，使體內(nèi)的應(yīng)激激素水平升高，進而影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)環(huán)路的功能，導(dǎo)致焦慮行為的出現(xiàn)。綜上所述，飼養(yǎng)環(huán)境、光照、噪音等環(huán)境因素在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常中起著重要作用，這些因素通過不同的機制影響大鼠的神經(jīng)生物學(xué)過程，進而改變其焦慮行為。深入研究環(huán)境因素的影響，有助于全面理解社交孤立誘發(fā)焦慮的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，為預(yù)防和治療焦慮癥提供新的思路和方法，例如通過優(yōu)化飼養(yǎng)環(huán)境、控制光照和噪音條件等措施，可能有助于減輕社交孤立對大鼠和人類心理健康的負(fù)面影響。五、研究結(jié)論與展望5.1研究主要結(jié)論本研究通過對社交孤立大鼠的行為學(xué)觀察和神經(jīng)生物學(xué)檢測，深入探究了社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的神經(jīng)機制，并分析了性別、年齡、環(huán)境等因素對這一過程的影響，主要得出以下結(jié)論：社交孤立顯著影響大鼠行為：社交孤立會導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)明顯的焦慮樣行為，在曠場實驗中，社交孤立組大鼠進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間顯著減少，表現(xiàn)出對新環(huán)境的恐懼和回避；在高架十字迷宮實驗中，進入開臂的時間和次數(shù)明顯降低，焦慮水平升高；在明暗穿梭實驗中，在明亮區(qū)的停留時間縮短，穿梭次數(shù)減少。此外，社交孤立還會破壞大鼠的社交行為，在社交偏好實驗中，社交孤立組大鼠對陌生大鼠的社交偏好降低，社交互動時間和次數(shù)減少，更傾向于回避社交情境。同時，社交孤立對大鼠的其他行為也產(chǎn)生影響，如在強迫游泳實驗中，社交孤立組大鼠不動時間顯著增加，表現(xiàn)出行為絕望和抑郁樣情緒；在糖水偏好實驗中，社交孤立組大鼠的糖水偏好明顯降低，對獎賞的感受性下降。多巴胺系統(tǒng)在社交孤立誘發(fā)焦慮中起關(guān)鍵作用：多巴胺系統(tǒng)作為重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在情緒調(diào)節(jié)、運動控制、學(xué)習(xí)記憶等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。社交孤立會導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)功能障礙，包括海馬和腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)的多巴胺含量改變，紋狀體中D2受體（Drd2）的親和力變化，以及多巴胺相關(guān)信號通路的異常。這些變化會干擾大腦中與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路，如影響海馬和腹側(cè)紋狀體在情緒調(diào)節(jié)和獎賞處理中的正常功能，導(dǎo)致杏仁核的興奮性增加，前額葉皮質(zhì)對杏仁核的抑制作用減弱，從而引發(fā)焦慮異常行為。相關(guān)腦區(qū)協(xié)同作用調(diào)節(jié)焦慮情緒：背側(cè)終紋床核（dBNST）在社交孤立誘導(dǎo)大鼠焦慮中扮演關(guān)鍵角色。2023年7月中國科學(xué)院上海神經(jīng)科學(xué)研究所王佐仁課題組的研究表明，青春期后社交孤立（PWSI）應(yīng)激模型的雄鼠，其dBNST中表達(dá)多巴胺D2型受體的神經(jīng)元（Drd2+神經(jīng)元）活動增加，與焦慮樣行為密切相關(guān)，且PWSI應(yīng)激對dBNSTDrd2神經(jīng)元可塑性改變具有性別特異性。同時，海馬體、杏仁核等腦區(qū)與dBNST協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)大鼠的焦慮情緒。海馬體的神經(jīng)可塑性改變會影響其對dBNST的調(diào)節(jié)作用，杏仁核的興奮性增強會通過神經(jīng)環(huán)路傳遞到dBNST，加劇焦慮情緒的產(chǎn)生，多個腦區(qū)之間形成復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同參與社交孤立誘發(fā)的焦慮調(diào)節(jié)過程。神經(jīng)可塑性變化與焦慮異常密切相關(guān)：神經(jīng)可塑性的變化在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常中起著重要作用。社交孤立會導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元形態(tài)改變，如海馬體中神經(jīng)元樹突分支減少，樹突棘密度降低，影響神經(jīng)元之間的信息傳遞和整合。同時，突觸可塑性也發(fā)生變化，表現(xiàn)為突觸傳遞效能降低，突觸結(jié)構(gòu)重塑，干擾神經(jīng)信號的傳遞。神經(jīng)可塑性變化與多巴胺系統(tǒng)、相關(guān)腦區(qū)相互作用，共同影響社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常的過程，破壞了與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路功能，導(dǎo)致焦慮異常行為的發(fā)生。性別、年齡和環(huán)境因素影響社交孤立誘發(fā)的焦慮異常：性別因素在社交孤立誘發(fā)大鼠焦慮異常中具有重要影響，雄性大鼠在社交孤立后更容易出現(xiàn)焦慮樣行為，而雌性大鼠相對具有更強的抗焦慮能力。這可能與性激素的調(diào)節(jié)作用以及大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)環(huán)路的性別差異有關(guān)。年齡因素也起著關(guān)鍵作用，幼年期經(jīng)歷社交孤立的大鼠在成年后更容易出現(xiàn)焦慮樣行為，老年期社交孤立的大鼠焦慮樣行為更為嚴(yán)重，且恢復(fù)能力較差。不同年齡段的大鼠由于大腦發(fā)育階段和生理狀態(tài)的不同，對社交孤立的反應(yīng)和神經(jīng)機制存在顯著