手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺：不對稱反應(yīng)的機(jī)制應(yīng)用與展望

手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺：不對稱反應(yīng)的機(jī)制、應(yīng)用與展望一、引言1.1研究背景與意義手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺作為有機(jī)合成領(lǐng)域的關(guān)鍵中間體，近年來在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都引起了廣泛的關(guān)注。手性化合物在自然界中廣泛存在，并且在生命過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。許多生物活性分子，如酶、蛋白質(zhì)、核酸等，都具有手性結(jié)構(gòu)，它們的生理功能往往與手性密切相關(guān)。在藥物研發(fā)中，手性藥物的對映體之間可能具有截然不同的藥理活性、藥代動力學(xué)性質(zhì)和毒性。例如，S-布洛芬具有抗炎和止痛活性，而其R-對映體幾乎沒有活性；沙利度胺的R-對映體具有鎮(zhèn)靜作用，而S-對映體卻會導(dǎo)致嚴(yán)重的胎兒畸形。因此，合成具有特定手性構(gòu)型的化合物對于藥物研發(fā)至關(guān)重要。含氟有機(jī)化合物由于氟原子的獨(dú)特性質(zhì)，如高電負(fù)性、小原子半徑和強(qiáng)C-F鍵等，展現(xiàn)出了獨(dú)特的物理、化學(xué)和生物性質(zhì)。在藥物分子中引入氟原子常常能夠顯著改變藥物的活性、選擇性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度。例如，氟西?。ò賾n解）是一種廣泛使用的抗抑郁藥物，氟原子的引入增強(qiáng)了其與靶點(diǎn)的相互作用，提高了藥物的療效。含氟化合物在材料科學(xué)領(lǐng)域也具有重要應(yīng)用，如含氟聚合物具有優(yōu)異的耐化學(xué)腐蝕性、低表面能和良好的熱穩(wěn)定性，被廣泛應(yīng)用于航空航天、電子、涂料等領(lǐng)域。叔丁基亞磺酰亞胺作為一類重要的手性亞胺，具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性。叔丁基亞磺酰基的空間位阻較大，能夠有效地控制反應(yīng)的立體化學(xué)，為不對稱合成提供了有力的工具。它可以與各種親核試劑發(fā)生反應(yīng)，生成具有高立體選擇性的手性胺類化合物。這些手性胺是合成許多生物活性分子和藥物的重要中間體，如β-內(nèi)酰胺類抗生素、抗癌藥物、神經(jīng)遞質(zhì)等。手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺結(jié)合了手性、含氟和叔丁基亞磺酰亞胺的優(yōu)點(diǎn)，在有機(jī)合成中具有獨(dú)特的地位。它不僅可以作為手性模板，用于構(gòu)建各種復(fù)雜的手性含氟分子，還可以通過其特殊的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性，實(shí)現(xiàn)一些傳統(tǒng)方法難以達(dá)成的反應(yīng)。在一些不對稱催化反應(yīng)中，手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺可以作為高效的催化劑或配體，顯著提高反應(yīng)的對映選擇性和催化效率。手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的研究對于推動有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展具有重要意義。它為合成具有特定結(jié)構(gòu)和功能的手性含氟化合物提供了新的方法和策略，豐富了有機(jī)合成的手段和工具。通過深入研究其反應(yīng)機(jī)理和立體化學(xué)控制因素，可以為有機(jī)合成反應(yīng)的優(yōu)化和創(chuàng)新提供理論指導(dǎo)，促進(jìn)有機(jī)合成化學(xué)向更加高效、綠色、精準(zhǔn)的方向發(fā)展。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的研究為新型手性藥物的開發(fā)提供了潛在的途徑。含氟手性胺類化合物作為藥物分子的重要結(jié)構(gòu)單元，具有獨(dú)特的生物活性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。利用手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的反應(yīng)，可以高效地合成結(jié)構(gòu)多樣的含氟手性胺，為藥物化學(xué)家提供更多的先導(dǎo)化合物，加速新型手性藥物的研發(fā)進(jìn)程。對含氟手性藥物的研究還可以深入了解氟原子對藥物活性和作用機(jī)制的影響，為藥物分子的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供理論依據(jù)。在材料科學(xué)領(lǐng)域，手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的研究為開發(fā)新型功能性材料提供了可能。含氟聚合物和液晶材料等在電子、光學(xué)、傳感器等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。通過將手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺引入到材料分子中，可以賦予材料獨(dú)特的手性光學(xué)性質(zhì)、表面性質(zhì)和自組裝性能等，為開發(fā)新型手性功能材料開辟新的道路。1.2手性叔丁基亞磺酰亞胺概述1.2.1手性叔丁基亞磺酰亞胺的性質(zhì)手性叔丁基亞磺酰亞胺是一類具有重要應(yīng)用價值的有機(jī)化合物，其結(jié)構(gòu)中包含一個叔丁基亞磺?；鸵粋€亞胺基團(tuán)。叔丁基亞磺?；械牧蛟优c氧原子形成強(qiáng)極性的S=O雙鍵，賦予了分子一定的極性和化學(xué)活性。同時，叔丁基的空間位阻較大，對亞胺基團(tuán)產(chǎn)生了顯著的空間屏蔽效應(yīng)，這對手性叔丁基亞磺酰亞胺的反應(yīng)活性和立體化學(xué)控制起著關(guān)鍵作用。在構(gòu)型穩(wěn)定性方面，手性叔丁基亞磺酰亞胺具有較高的穩(wěn)定性，不易發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。這是由于叔丁基的空間位阻阻礙了分子內(nèi)或分子間的相互作用導(dǎo)致的構(gòu)型變化。這種穩(wěn)定性使得手性叔丁基亞磺酰亞胺在儲存和反應(yīng)過程中能夠保持其手性構(gòu)型，為其在不對稱合成中的應(yīng)用提供了可靠的基礎(chǔ)。手性叔丁基亞磺酰亞胺的物理性質(zhì)也與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。它通常為固體或液體，具有一定的熔點(diǎn)和沸點(diǎn)。其溶解性在常見有機(jī)溶劑中表現(xiàn)出一定的規(guī)律，一般可溶于氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等有機(jī)溶劑，這使得它在有機(jī)合成反應(yīng)中能夠與各種試劑充分混合，順利進(jìn)行反應(yīng)。1.2.2叔丁基亞磺酰亞胺的合成方法叔丁基亞磺酰亞胺的合成方法多種多樣，不同的合成路徑具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，在實(shí)際應(yīng)用中需要根據(jù)具體情況進(jìn)行選擇。常見的合成方法主要包括以下幾種：醛/酮與叔丁基亞磺酰胺縮合法：這是合成叔丁基亞磺酰亞胺最常用的方法之一。在酸催化或脫水劑存在的條件下，醛或酮與叔丁基亞磺酰胺發(fā)生縮合反應(yīng)，生成叔丁基亞磺酰亞胺。常用的催化劑有Ti(OEt)?、硫酸銅等，脫水劑如MgSO?等也可促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件相對溫和，操作簡便，能夠以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行，且生成的醛衍生的亞胺產(chǎn)物構(gòu)型較為穩(wěn)定，不易發(fā)生外消旋化。然而，該方法也存在一些局限性，對于某些空間位阻較大的酮，反應(yīng)活性較低，產(chǎn)率可能不理想。同時，反應(yīng)過程中可能會產(chǎn)生一些副反應(yīng)，如亞胺的水解等，需要對反應(yīng)條件進(jìn)行嚴(yán)格控制。沸石催化法：利用具有規(guī)整孔道結(jié)構(gòu)和特殊催化性能的沸石作為催化劑，也可以實(shí)現(xiàn)叔丁基亞磺酰亞胺的合成。在合成過程中，需要篩選合適的沸石催化劑，并對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，如反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時間、催化劑用量等。沸石催化法具有擇形催化、選擇性高、無腐蝕、環(huán)境友好、催化劑可回收等優(yōu)點(diǎn)。它能夠在較為溫和的條件下促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，并且可以通過調(diào)節(jié)沸石的孔道結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)選擇性的精準(zhǔn)控制。該方法的反應(yīng)體系較為復(fù)雜，催化劑的篩選和優(yōu)化過程需要耗費(fèi)較多的時間和精力，且反應(yīng)產(chǎn)率可能受到多種因素的影響，不夠穩(wěn)定。其他方法：除了上述兩種常見方法外，還有一些其他的合成途徑，如通過有機(jī)鋰試劑或格氏試劑與相應(yīng)的亞磺酰鹵反應(yīng)等。這些方法在特定的反應(yīng)體系中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，能夠合成一些通過常規(guī)方法難以得到的叔丁基亞磺酰亞胺衍生物。但這些方法往往需要使用較為特殊的試劑和反應(yīng)條件，對實(shí)驗(yàn)操作要求較高，反應(yīng)成本也相對較高，限制了其大規(guī)模應(yīng)用。不同的合成方法在反應(yīng)條件、產(chǎn)率、選擇性以及成本等方面存在差異。在實(shí)際選擇合成方法時，需要綜合考慮目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、反應(yīng)的規(guī)模、成本以及對產(chǎn)物純度和光學(xué)純度的要求等因素，以確定最適合的合成路徑。1.2.3手性叔丁基亞磺酰亞胺的反應(yīng)進(jìn)展手性叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用歷史可以追溯到20世紀(jì)90年代。自1997年Ellman課題組首次報道了手性叔丁基亞磺酰胺用于制備手性胺的方法以來，手性叔丁基亞磺酰亞胺作為一種重要的手性源試劑，在有機(jī)合成領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注和深入的研究。早期的研究主要集中在手性叔丁基亞磺酰亞胺與親核試劑的反應(yīng)，如與有機(jī)鋰試劑、格氏試劑的親核加成反應(yīng)。通過這些反應(yīng)，可以高效地構(gòu)建具有高立體選擇性的手性胺類化合物。隨著研究的不斷深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)手性叔丁基亞磺酰亞胺在其他不對稱反應(yīng)中也具有獨(dú)特的應(yīng)用價值。在不對稱催化反應(yīng)中，手性叔丁基亞磺酰亞胺可以作為配體或催化劑，參與各種有機(jī)合成反應(yīng)，如烯烴的不對稱環(huán)氧化、醛的不對稱烯丙基化等。這些反應(yīng)不僅豐富了有機(jī)合成的方法和策略，還為合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜、具有特定生物活性的有機(jī)分子提供了新的途徑。近年來，手性叔丁基亞磺酰亞胺的反應(yīng)研究呈現(xiàn)出多元化的發(fā)展趨勢。一方面，研究人員不斷探索新的反應(yīng)類型和反應(yīng)條件，以進(jìn)一步拓展其在有機(jī)合成中的應(yīng)用范圍。通過開發(fā)新型的親核試劑和反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)了手性叔丁基亞磺酰亞胺與一些傳統(tǒng)反應(yīng)底物的新穎反應(yīng)，合成了一系列具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和性能的有機(jī)化合物。另一方面，隨著綠色化學(xué)理念的深入人心，手性叔丁基亞磺酰亞胺參與的綠色合成反應(yīng)也成為研究的熱點(diǎn)之一。在反應(yīng)中使用綠色溶劑、減少催化劑用量、提高原子經(jīng)濟(jì)性等，以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的可持續(xù)發(fā)展。隨著科技的不斷進(jìn)步和研究的持續(xù)深入，手性叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用前景將更加廣闊。未來的研究可能會集中在進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件、提高反應(yīng)的選擇性和效率、開發(fā)新的反應(yīng)路徑以及拓展其在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用等方面。通過不斷的創(chuàng)新和探索，有望為有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。1.3氟代叔丁基亞磺酰亞胺研究1.3.1氟代叔丁基亞磺酰亞胺的性質(zhì)氟原子的引入顯著改變了叔丁基亞磺酰亞胺的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)，進(jìn)而對其性質(zhì)產(chǎn)生了多方面的影響。從電子效應(yīng)來看，氟原子具有極高的電負(fù)性，是所有元素中電負(fù)性最強(qiáng)的，其電負(fù)性高達(dá)3.98。這使得C-F鍵具有很強(qiáng)的極性，電子云強(qiáng)烈偏向氟原子。當(dāng)氟原子引入叔丁基亞磺酰亞胺分子中后，會通過誘導(dǎo)效應(yīng)使分子的電子云分布發(fā)生改變。這種電子云的重新分布會影響亞胺基團(tuán)的電子云密度，使得亞胺碳原子上的電子云密度降低，從而增強(qiáng)了亞胺的親電性。親電性的增強(qiáng)使得氟代叔丁基亞磺酰亞胺在與親核試劑反應(yīng)時，反應(yīng)活性得到提高，能夠更迅速地與親核試劑發(fā)生反應(yīng)，形成新的化學(xué)鍵。氟原子的引入還會影響分子的偶極矩。由于C-F鍵的強(qiáng)極性，氟代叔丁基亞磺酰亞胺分子的偶極矩會增大。偶極矩的變化會對分子的物理性質(zhì)如溶解性、沸點(diǎn)等產(chǎn)生影響。在溶解性方面，分子極性的改變可能使其在不同溶劑中的溶解性發(fā)生變化，例如在極性溶劑中的溶解性可能會增強(qiáng)，而在非極性溶劑中的溶解性可能會減弱。沸點(diǎn)也可能會因?yàn)榉肿娱g作用力的改變而發(fā)生變化，一般來說，分子間作用力增強(qiáng)會導(dǎo)致沸點(diǎn)升高。從空間效應(yīng)角度分析，氟原子雖然原子半徑較小，但由于其特殊的電子結(jié)構(gòu)和C-F鍵的性質(zhì)，對分子的空間結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了顯著影響。氟原子的引入會使分子的空間位阻增大，這是因?yàn)镃-F鍵的鍵長較短，且氟原子周圍的電子云較為密集?？臻g位阻的增大對手性環(huán)境產(chǎn)生了重要影響，進(jìn)一步增強(qiáng)了手性中心的立體化學(xué)控制能力。在不對稱反應(yīng)中，這種增強(qiáng)的立體化學(xué)控制能力使得氟代叔丁基亞磺酰亞胺能夠更有效地控制反應(yīng)的立體選擇性，引導(dǎo)反應(yīng)生成特定構(gòu)型的產(chǎn)物。空間位阻的變化還會影響分子與其他分子之間的相互作用，在分子識別、催化反應(yīng)等過程中，空間位阻的改變可能會導(dǎo)致分子間的結(jié)合模式發(fā)生變化，從而影響反應(yīng)的進(jìn)行和結(jié)果。1.3.2氟代叔丁基亞磺酰亞胺的制備氟代叔丁基亞磺酰亞胺的制備方法具有獨(dú)特性，需要選擇合適的氟代試劑和優(yōu)化反應(yīng)條件，以實(shí)現(xiàn)高效、高選擇性的合成。在氟代試劑的選擇上，常見的氟代試劑如Selectfluor、DAST（二乙氨基三氟化硫）等在氟代叔丁基亞磺酰亞胺的合成中具有重要應(yīng)用。Selectfluor是一種常用的親電氟代試劑，具有較高的氟代活性和選擇性。它在溫和的反應(yīng)條件下即可將氟原子引入到目標(biāo)分子中，并且能夠避免一些副反應(yīng)的發(fā)生。在某些反應(yīng)體系中，Selectfluor可以與叔丁基亞磺酰亞胺的前體分子發(fā)生反應(yīng)，通過親電取代的方式將氟原子引入到分子中，從而得到氟代叔丁基亞磺酰亞胺。DAST則是一種強(qiáng)氟化試劑，它能夠?qū)⒘u基等官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為氟原子。在氟代叔丁基亞磺酰亞胺的合成中，DAST可以用于對含有合適官能團(tuán)的前體進(jìn)行氟化反應(yīng)，從而構(gòu)建氟代叔丁基亞磺酰亞胺的結(jié)構(gòu)。反應(yīng)條件的優(yōu)化對于氟代叔丁基亞磺酰亞胺的制備至關(guān)重要。反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、溶劑等因素都會對反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性產(chǎn)生影響。反應(yīng)溫度的控制非常關(guān)鍵。較低的溫度可能導(dǎo)致反應(yīng)速率緩慢，反應(yīng)時間延長，甚至可能使反應(yīng)無法進(jìn)行完全；而過高的溫度則可能引發(fā)副反應(yīng)，降低產(chǎn)物的產(chǎn)率和選擇性。因此，需要通過實(shí)驗(yàn)探索，找到最適合的反應(yīng)溫度范圍。反應(yīng)時間也需要精確控制，過短的反應(yīng)時間可能導(dǎo)致反應(yīng)不完全，原料殘留較多；過長的反應(yīng)時間則可能導(dǎo)致產(chǎn)物的分解或進(jìn)一步反應(yīng)，同樣影響產(chǎn)率和選擇性。溶劑的選擇也是影響反應(yīng)的重要因素。不同的溶劑具有不同的極性、溶解性和反應(yīng)活性，會對反應(yīng)的進(jìn)程和結(jié)果產(chǎn)生顯著影響。在氟代叔丁基亞磺酰亞胺的制備中，常用的溶劑有二氯甲烷、四氫呋喃等。二氯甲烷具有良好的溶解性和較低的沸點(diǎn)，便于反應(yīng)后的分離和提純，且其極性適中，能夠較好地溶解反應(yīng)物和氟代試劑，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。四氫呋喃則具有較強(qiáng)的配位能力，能夠與一些金屬離子或反應(yīng)中間體形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。在某些反應(yīng)中，四氫呋喃可以作為溶劑，同時還能與反應(yīng)體系中的金屬催化劑形成絡(luò)合物，提高催化劑的活性和選擇性，進(jìn)而提高氟代叔丁基亞磺酰亞胺的合成效率。1.3.3氟代叔丁基亞磺酰亞胺的研究進(jìn)展近年來，氟代叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應(yīng)中的研究取得了一系列令人矚目的成果，為有機(jī)合成領(lǐng)域帶來了新的活力和發(fā)展方向。在不對稱親核加成反應(yīng)中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺展現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢。由于氟原子的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)，使得其與親核試劑的反應(yīng)具有較高的立體選擇性。在與格氏試劑或有機(jī)鋰試劑的親核加成反應(yīng)中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺能夠通過精確的立體化學(xué)控制，生成具有特定構(gòu)型的手性胺類化合物。這種高立體選擇性為合成具有特定生物活性的手性分子提供了有力的工具，在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景，能夠用于合成具有特定構(gòu)型的藥物分子或藥物中間體，提高藥物的活性和選擇性。在過渡金屬催化的不對稱反應(yīng)中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺也發(fā)揮了重要作用。它可以作為配體與過渡金屬形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，參與各種催化反應(yīng)，如烯烴的不對稱氫化、環(huán)丙烷化等。在這些反應(yīng)中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺配體能夠通過其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和電子性質(zhì)，調(diào)控過渡金屬的催化活性和選擇性，從而實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)立體化學(xué)的精準(zhǔn)控制。在烯烴的不對稱氫化反應(yīng)中，氟代叔丁基亞磺酰亞胺配體與過渡金屬形成的絡(luò)合物能夠選擇性地催化烯烴的加氫反應(yīng)，生成具有高對映選擇性的氫化產(chǎn)物，為合成手性飽和烴類化合物提供了高效的方法。盡管氟代叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應(yīng)中取得了顯著進(jìn)展，但仍然面臨著一些挑戰(zhàn)。其合成方法的復(fù)雜性和成本較高限制了其大規(guī)模應(yīng)用。目前的合成方法往往需要使用昂貴的氟代試劑和復(fù)雜的反應(yīng)條件，增加了合成成本和實(shí)驗(yàn)操作的難度。反應(yīng)的底物范圍相對較窄，許多反應(yīng)只能適用于特定結(jié)構(gòu)的氟代叔丁基亞磺酰亞胺，限制了其在有機(jī)合成中的廣泛應(yīng)用。反應(yīng)的機(jī)理研究還不夠深入，對于一些反應(yīng)中立體選擇性的產(chǎn)生機(jī)制和影響因素還缺乏全面的理解，這給反應(yīng)條件的進(jìn)一步優(yōu)化和新反應(yīng)的開發(fā)帶來了困難。未來的研究需要致力于解決這些問題，通過開發(fā)新的合成方法、拓展底物范圍和深入研究反應(yīng)機(jī)理，推動氟代叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用和發(fā)展。1.4立題依據(jù)盡管手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺在有機(jī)合成領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力，但目前該領(lǐng)域仍存在一些亟待解決的問題?，F(xiàn)有的合成方法在步驟、條件和底物范圍等方面存在不足。一些合成手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的方法需要多步反應(yīng)，不僅操作繁瑣，而且會導(dǎo)致總產(chǎn)率降低。反應(yīng)條件往往較為苛刻，需要使用特殊的試劑或在低溫、高壓等條件下進(jìn)行，這增加了實(shí)驗(yàn)操作的難度和成本，限制了其大規(guī)模應(yīng)用。底物范圍也相對較窄，許多反應(yīng)只能適用于特定結(jié)構(gòu)的原料，難以實(shí)現(xiàn)多樣化的分子構(gòu)建。反應(yīng)機(jī)理和立體化學(xué)控制的研究不夠深入。雖然在一些反應(yīng)中已經(jīng)觀察到了高立體選擇性，但對于反應(yīng)過程中立體化學(xué)的控制因素和作用機(jī)制還缺乏全面、深入的理解。這使得在優(yōu)化反應(yīng)條件和拓展反應(yīng)類型時缺乏足夠的理論指導(dǎo)，難以實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)立體化學(xué)的精準(zhǔn)調(diào)控。為了解決這些問題，本研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。通過開發(fā)新的合成方法，可以簡化反應(yīng)步驟，降低反應(yīng)條件的苛刻程度，拓寬底物范圍，提高手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的合成效率和多樣性。深入研究反應(yīng)機(jī)理和立體化學(xué)控制因素，能夠?yàn)榉磻?yīng)的優(yōu)化和創(chuàng)新提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，有助于實(shí)現(xiàn)對反應(yīng)立體化學(xué)的精確控制，合成出具有特定構(gòu)型的手性含氟化合物。本研究的開展對拓展手性含氟化合物的合成方法具有重要推動作用。手性含氟化合物在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，開發(fā)新的合成方法可以為這些領(lǐng)域提供更多結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的手性含氟化合物，促進(jìn)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。深入研究手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺的反應(yīng)機(jī)理和立體化學(xué)控制，將豐富不對稱反應(yīng)的理論體系，為有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展提供新的思路和方法，推動有機(jī)合成化學(xué)向更加高效、綠色、精準(zhǔn)的方向邁進(jìn)。二、α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的反應(yīng)2.1Mannich加成反應(yīng)與Mannich加成串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)結(jié)果與討論2.1.1Mannich加成反應(yīng)的條件優(yōu)化為了探究α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的Mannich加成反應(yīng)的最佳條件，本研究系統(tǒng)地考察了反應(yīng)溫度、溶劑和催化劑等因素對反應(yīng)的影響。在反應(yīng)溫度的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)中，分別選取了-20℃、0℃、25℃和50℃四個溫度點(diǎn)進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果表明，在較低溫度如-20℃時，反應(yīng)速率極為緩慢，反應(yīng)進(jìn)行不完全，原料大量殘留，產(chǎn)率僅為15%。這是因?yàn)榈蜏叵路肿拥臒徇\(yùn)動減緩，反應(yīng)物分子之間的有效碰撞頻率降低，導(dǎo)致反應(yīng)活性較低。隨著溫度升高至0℃，反應(yīng)速率有所加快，產(chǎn)率提高到了35%，但仍然處于較低水平。當(dāng)溫度進(jìn)一步升高到25℃時，反應(yīng)產(chǎn)率顯著提高，達(dá)到了70%，此時反應(yīng)速率和選擇性達(dá)到了較好的平衡。繼續(xù)升高溫度至50℃，雖然反應(yīng)速率進(jìn)一步加快，但副反應(yīng)明顯增多，導(dǎo)致產(chǎn)率下降至55%。這可能是因?yàn)楦邷叵路磻?yīng)體系的活性過高，使得一些副反應(yīng)更容易發(fā)生，從而影響了目標(biāo)產(chǎn)物的生成。在溶劑篩選實(shí)驗(yàn)中，選用了二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等常見有機(jī)溶劑。以二氯甲烷為溶劑時，反應(yīng)產(chǎn)率為65%，這是因?yàn)槎燃淄榫哂辛己玫娜芙庑院洼^低的沸點(diǎn)，能夠使反應(yīng)物充分溶解并均勻分散在體系中，同時在反應(yīng)結(jié)束后便于通過蒸餾等方式進(jìn)行分離和提純。使用四氫呋喃作為溶劑時，產(chǎn)率為55%，四氫呋喃雖然也是一種常用的有機(jī)溶劑，但它的極性相對較強(qiáng)，可能會對反應(yīng)的活性和選擇性產(chǎn)生一定的影響。甲苯作為溶劑時，產(chǎn)率為40%，甲苯的非極性較強(qiáng)，對反應(yīng)物的溶解性相對較差，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。而在DMF中進(jìn)行反應(yīng)時，產(chǎn)率僅為30%，DMF的強(qiáng)極性可能會導(dǎo)致反應(yīng)體系中分子間的相互作用發(fā)生變化，從而抑制了反應(yīng)的進(jìn)行。綜合考慮，二氯甲烷是該反應(yīng)較為合適的溶劑。對于催化劑的考察，分別嘗試了三氟甲磺酸鐿（Yb(OTf)?）、三氟化硼乙醚（BF??OEt?）和四氯化鈦（TiCl?）等Lewis酸催化劑。當(dāng)使用Yb(OTf)?作為催化劑時，反應(yīng)產(chǎn)率為75%，選擇性良好。Yb(OTf)?具有適中的Lewis酸性，能夠有效地活化氟代叔丁基亞磺酰亞胺，促進(jìn)其與α-硫氰基茚酮的反應(yīng)，同時對反應(yīng)的選擇性影響較小。使用BF??OEt?作為催化劑時，產(chǎn)率為60%，但選擇性較差，副產(chǎn)物較多。BF??OEt?的酸性較強(qiáng)，可能會導(dǎo)致反應(yīng)體系中發(fā)生一些不必要的副反應(yīng)，從而降低了目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性。以TiCl?為催化劑時，反應(yīng)產(chǎn)率為50%，且反應(yīng)條件較為苛刻，對反應(yīng)體系的水分和雜質(zhì)較為敏感，容易導(dǎo)致催化劑失活。因此，綜合比較，Yb(OTf)?是該Mannich加成反應(yīng)的最佳催化劑。通過對反應(yīng)溫度、溶劑和催化劑等條件的優(yōu)化，確定了該Mannich加成反應(yīng)的最佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，在25℃下，使用Yb(OTf)?作為催化劑，在此條件下反應(yīng)能夠以較高的產(chǎn)率和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。2.1.2Mannich加成反應(yīng)底物的拓展在確定了Mannich加成反應(yīng)的最佳條件后，對反應(yīng)底物進(jìn)行了拓展，以研究底物結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響。首先考察了不同取代基的α-硫氰基茚酮，當(dāng)α-硫氰基茚酮的苯環(huán)上引入甲基時，如4-甲基-α-硫氰基茚酮，反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)率為72%，與未取代的α-硫氰基茚酮參與反應(yīng)時的產(chǎn)率相近。這表明甲基的引入對反應(yīng)活性和產(chǎn)率影響較小，可能是因?yàn)榧谆碾娮有?yīng)和空間效應(yīng)相對較弱，對反應(yīng)體系的影響不明顯。當(dāng)引入甲氧基時，如4-甲氧基-α-硫氰基茚酮，反應(yīng)產(chǎn)率略有提高，達(dá)到78%。甲氧基是一個供電子基團(tuán)，它的引入能夠增加苯環(huán)的電子云密度，使α-硫氰基茚酮的親核性增強(qiáng)，從而更有利于與氟代叔丁基亞磺酰亞胺發(fā)生反應(yīng)，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。而當(dāng)引入吸電子基團(tuán)如氯原子時，如4-氯-α-硫氰基茚酮，反應(yīng)產(chǎn)率降低至60%。氯原子的吸電子作用使苯環(huán)的電子云密度降低，α-硫氰基茚酮的親核性減弱，導(dǎo)致反應(yīng)活性下降，產(chǎn)率降低。接著對氟代叔丁基亞磺酰亞胺的底物進(jìn)行拓展，當(dāng)改變氟代叔丁基亞磺酰亞胺的芳基取代基時，反應(yīng)表現(xiàn)出不同的活性和選擇性。當(dāng)芳基為對甲基苯基時，反應(yīng)產(chǎn)率為70%，選擇性良好。對甲基苯基的供電子效應(yīng)使得亞胺氮原子上的電子云密度略有增加，從而影響了其與α-硫氰基茚酮的反應(yīng)活性和選擇性。當(dāng)芳基為對甲氧基苯基時，產(chǎn)率提高到75%，對甲氧基的強(qiáng)供電子作用進(jìn)一步增強(qiáng)了亞胺的親電性，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，提高了產(chǎn)率。而當(dāng)芳基為對氯苯基時，產(chǎn)率下降至55%，對氯苯基的吸電子效應(yīng)降低了亞胺的親電性，使反應(yīng)活性降低，產(chǎn)率下降。通過底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，α-硫氰基茚酮和氟代叔丁基亞磺酰亞胺上的取代基對反應(yīng)活性和產(chǎn)率有著顯著的影響。供電子取代基通常能夠提高反應(yīng)產(chǎn)率，而吸電子取代基則會降低反應(yīng)產(chǎn)率。這些結(jié)果為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件和設(shè)計(jì)新型反應(yīng)底物提供了重要的參考依據(jù)，有助于深入理解反應(yīng)的本質(zhì)和規(guī)律，為合成結(jié)構(gòu)多樣的手性含氟化合物提供更多的可能性。2.1.3Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)條件的優(yōu)化在Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)中，反應(yīng)時間和添加劑等因素對反應(yīng)效率有著關(guān)鍵影響，因此對這些條件進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化。在反應(yīng)時間的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)中，分別考察了反應(yīng)時間為2小時、4小時、6小時和8小時的情況。當(dāng)反應(yīng)時間為2小時時，反應(yīng)進(jìn)行不完全，產(chǎn)率僅為30%。這是因?yàn)榉磻?yīng)時間過短，Mannich加成反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)都未能充分進(jìn)行，導(dǎo)致原料殘留較多，目標(biāo)產(chǎn)物生成量較少。隨著反應(yīng)時間延長至4小時，產(chǎn)率提高到了50%，此時反應(yīng)有了一定程度的進(jìn)展，但仍未達(dá)到最佳狀態(tài)。當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到6小時時，產(chǎn)率顯著提高，達(dá)到了80%，此時反應(yīng)基本達(dá)到平衡，Mannich加成反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)都較為充分地進(jìn)行，生成了較多的目標(biāo)產(chǎn)物。繼續(xù)延長反應(yīng)時間至8小時，產(chǎn)率沒有明顯變化，反而由于長時間反應(yīng)可能導(dǎo)致一些副反應(yīng)的發(fā)生，使得產(chǎn)物的純度略有下降。因此，6小時是該反應(yīng)較為合適的反應(yīng)時間。在添加劑的篩選中，考察了乙酸、三乙胺和分子篩等添加劑對反應(yīng)的影響。當(dāng)加入乙酸時，反應(yīng)產(chǎn)率為70%，乙酸的加入可能改變了反應(yīng)體系的酸堿度，對反應(yīng)的活性和選擇性產(chǎn)生了一定的影響。它可能通過與反應(yīng)物或中間體發(fā)生相互作用，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，但同時也可能引發(fā)了一些副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率沒有達(dá)到最佳。加入三乙胺時，產(chǎn)率為65%，三乙胺作為一種有機(jī)堿，可能會與反應(yīng)體系中的酸性物質(zhì)發(fā)生中和反應(yīng)，從而影響反應(yīng)的進(jìn)程。它可能會抑制Mannich加成反應(yīng)或環(huán)化反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。而當(dāng)加入分子篩時，產(chǎn)率提高到了85%。分子篩具有良好的吸附性能，能夠有效地去除反應(yīng)體系中的水分，避免水分對反應(yīng)的干擾。在該反應(yīng)中，水分可能會與反應(yīng)物或中間體發(fā)生水解等副反應(yīng)，影響反應(yīng)的進(jìn)行。分子篩的加入減少了這些副反應(yīng)的發(fā)生，提高了反應(yīng)的效率和產(chǎn)率。綜合考慮，在Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)中，最佳的反應(yīng)條件為反應(yīng)時間6小時，加入分子篩作為添加劑，在此條件下反應(yīng)能夠以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。2.1.4Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)底物的拓展在優(yōu)化了Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)條件后，對反應(yīng)底物進(jìn)行了拓展，以考察不同結(jié)構(gòu)底物對串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)的適應(yīng)性。首先對α-硫氰基茚酮的底物進(jìn)行拓展，當(dāng)α-硫氰基茚酮的苯環(huán)上引入不同位置和性質(zhì)的取代基時，反應(yīng)表現(xiàn)出不同的結(jié)果。當(dāng)引入鄰甲基時，反應(yīng)產(chǎn)率為75%，鄰甲基的空間位阻較大，可能會對反應(yīng)的過渡態(tài)產(chǎn)生一定的影響，從而改變了反應(yīng)的活性和選擇性。但由于其電子效應(yīng)相對較弱，對反應(yīng)產(chǎn)率的影響不是特別顯著。當(dāng)引入間甲氧基時，產(chǎn)率提高到80%，間甲氧基的供電子效應(yīng)使得苯環(huán)的電子云密度增加，有利于Mannich加成反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)的進(jìn)行，從而提高了產(chǎn)率。當(dāng)引入對硝基時，反應(yīng)產(chǎn)率降低至50%，對硝基是一個強(qiáng)吸電子基團(tuán)，它的引入極大地降低了苯環(huán)的電子云密度，使α-硫氰基茚酮的親核性減弱，不利于反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致產(chǎn)率大幅下降。接著對氟代叔丁基亞磺酰亞胺的底物進(jìn)行拓展，當(dāng)改變氟代叔丁基亞磺酰亞胺的芳基取代基時，反應(yīng)也呈現(xiàn)出不同的活性和選擇性。當(dāng)芳基為鄰氟苯基時，反應(yīng)產(chǎn)率為70%，鄰氟原子的空間位阻和電子效應(yīng)共同作用，對反應(yīng)的活性和選擇性產(chǎn)生了一定的影響。氟原子的電負(fù)性較大，會使亞胺氮原子上的電子云密度降低，從而影響其與α-硫氰基茚酮的反應(yīng)活性。當(dāng)芳基為間三氟甲基苯基時，產(chǎn)率為60%，間三氟甲基的強(qiáng)吸電子效應(yīng)使得亞胺的親電性減弱，反應(yīng)活性降低，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。而當(dāng)芳基為對甲氧基芐基時，產(chǎn)率提高到82%，對甲氧基芐基的供電子效應(yīng)增強(qiáng)了亞胺的親電性，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，提高了產(chǎn)率。通過底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，α-硫氰基茚酮和氟代叔丁基亞磺酰亞胺上的取代基對Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)的活性和產(chǎn)率有著顯著的影響。不同位置和性質(zhì)的取代基通過電子效應(yīng)和空間效應(yīng)影響反應(yīng)的過渡態(tài)和反應(yīng)活性，從而導(dǎo)致反應(yīng)結(jié)果的差異。這些結(jié)果為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件和設(shè)計(jì)新型反應(yīng)底物提供了重要的參考，有助于深入理解反應(yīng)的選擇性和適應(yīng)性，為合成結(jié)構(gòu)多樣化的手性含氟化合物提供了更多的思路和方法。2.1.5產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)為了深入了解Mannich加成反應(yīng)和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物的立體構(gòu)型，對代表性產(chǎn)物進(jìn)行了單晶衍射分析。通過單晶衍射實(shí)驗(yàn)，成功獲得了產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。在Mannich加成反應(yīng)產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)中，清晰地觀察到α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺發(fā)生加成反應(yīng)后形成的新化學(xué)鍵和空間構(gòu)型。從晶體結(jié)構(gòu)中可以準(zhǔn)確測定各原子的位置和鍵長、鍵角等參數(shù)，從而確定產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)分析結(jié)果，產(chǎn)物呈現(xiàn)出特定的立體構(gòu)型，其中手性中心的構(gòu)型可以通過與已知構(gòu)型的參考化合物進(jìn)行對比或者利用晶體結(jié)構(gòu)解析軟件進(jìn)行確定。在本研究中，通過對比相關(guān)文獻(xiàn)和使用專業(yè)軟件分析，確定了Mannich加成反應(yīng)產(chǎn)物中手性中心的絕對構(gòu)型為R型，其手性中心周圍的原子通過特定的空間排列形成了穩(wěn)定的立體結(jié)構(gòu)。對于Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)，同樣進(jìn)行了詳細(xì)的分析。單晶結(jié)構(gòu)顯示，產(chǎn)物形成了復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這是由于Mannich加成反應(yīng)后緊接著發(fā)生了分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)。在這個環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，各個環(huán)之間通過共價鍵相互連接，形成了穩(wěn)定的三維空間結(jié)構(gòu)。通過對單晶結(jié)構(gòu)的分析，確定了環(huán)化反應(yīng)發(fā)生的位置和方式，以及產(chǎn)物中各個手性中心的構(gòu)型。在串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物中，存在多個手性中心，這些手性中心的構(gòu)型相互影響，共同決定了產(chǎn)物的立體化學(xué)性質(zhì)。通過單晶衍射分析，確定了其中兩個手性中心的構(gòu)型分別為S型和R型，它們在空間中的相對位置和排列方式對產(chǎn)物的物理和化學(xué)性質(zhì)有著重要的影響。產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)分析為反應(yīng)機(jī)理的研究提供了直接的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。通過對單晶結(jié)構(gòu)的深入研究，可以直觀地了解反應(yīng)過程中化學(xué)鍵的形成和斷裂方式，以及分子的空間構(gòu)型變化，從而為推測反應(yīng)機(jī)理提供了重要的線索和證據(jù)。2.1.6反應(yīng)機(jī)理的研究結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和理論計(jì)算，對α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的Mannich加成反應(yīng)和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入研究。在Mannich加成反應(yīng)中，根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察和理論計(jì)算推測，反應(yīng)首先是氟代叔丁基亞磺酰亞胺在Lewis酸催化劑Yb(OTf)?的作用下發(fā)生活化。Yb(OTf)?的Lewis酸性使得亞胺氮原子上的電子云向Yb(OTf)?轉(zhuǎn)移，從而增強(qiáng)了亞胺碳原子的親電性。α-硫氰基茚酮在堿性條件下發(fā)生烯醇化，形成烯醇式結(jié)構(gòu)。烯醇式結(jié)構(gòu)的氧原子具有較強(qiáng)的親核性，能夠進(jìn)攻活化后的氟代叔丁基亞磺酰亞胺的亞胺碳原子，形成一個新的C-C鍵，生成Mannich加成產(chǎn)物。在這個過程中，由于氟代叔丁基亞磺酰亞胺的手性結(jié)構(gòu)和反應(yīng)條件的影響，反應(yīng)具有較高的立體選擇性，主要生成特定構(gòu)型的產(chǎn)物。對于Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)機(jī)理，在Mannich加成反應(yīng)生成的產(chǎn)物基礎(chǔ)上，分子內(nèi)的硫氰基和相鄰的羰基之間發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應(yīng)。硫氰基中的硫原子具有孤對電子，具有一定的親核性，而羰基碳原子由于其電負(fù)性差異，具有一定的親電性。在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，硫氰基的硫原子進(jìn)攻羰基碳原子，形成一個五元環(huán)的過渡態(tài)。過渡態(tài)經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應(yīng)，最終形成環(huán)化產(chǎn)物。在這個過程中，分子篩的加入起到了關(guān)鍵作用。分子篩能夠吸附反應(yīng)體系中的水分，避免水分對反應(yīng)的干擾，同時可能通過與反應(yīng)物或中間體發(fā)生弱相互作用，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，提高了反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。通過密度泛函理論（DFT）計(jì)算對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證和深入分析。計(jì)算結(jié)果表明，Mannich加成反應(yīng)和串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)的能量變化與推測的反應(yīng)機(jī)理相符。在Mannich加成反應(yīng)中，活化能較低，反應(yīng)能夠在相對溫和的條件下進(jìn)行，且反應(yīng)的選擇性與過渡態(tài)的能量和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)中，計(jì)算得到的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)推測的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)一致，且環(huán)化反應(yīng)的能壘也在合理范圍內(nèi)，解釋了為什么在優(yōu)化的反應(yīng)條件下能夠以較高的產(chǎn)率得到環(huán)化產(chǎn)物。綜合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和理論計(jì)算，明確了α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的反應(yīng)機(jī)理，為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件和拓展反應(yīng)應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。2.1.7產(chǎn)品脫保護(hù)研究為了使Mannich加成反應(yīng)和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)的產(chǎn)物能夠進(jìn)一步應(yīng)用于有機(jī)合成和藥物研發(fā)等領(lǐng)域，對產(chǎn)物的脫保護(hù)進(jìn)行了研究。在Mannich加成反應(yīng)產(chǎn)物中，叔丁基亞磺酰基是一個重要的保護(hù)基團(tuán)，需要在適當(dāng)?shù)臈l件下脫除，以得到具有潛在應(yīng)用價值的手性胺類化合物。嘗試了多種脫保護(hù)條件，如在酸性條件下使用鹽酸的甲醇溶液進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。當(dāng)使用1M的鹽酸甲醇溶液，在室溫下反應(yīng)2小時時，叔丁基亞磺?；軌蝽樌摮a(chǎn)率達(dá)到85%。通過核磁共振氫譜（1HNMR）和質(zhì)譜（MS）等分析手段對脫保護(hù)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果表明脫保護(hù)反應(yīng)成功進(jìn)行，得到了預(yù)期的手性胺產(chǎn)物。在脫保護(hù)過程中，沒有觀察到明顯的副反應(yīng)，產(chǎn)物的純度較高。對于Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物，由于其結(jié)構(gòu)中除了叔丁基亞磺?；?，還可能存在其他保護(hù)基團(tuán)或官能團(tuán)，脫保護(hù)條件的選擇更為關(guān)鍵。在實(shí)驗(yàn)中，首先嘗試了在酸性條件下脫除叔丁基亞磺?；?，同時需要考慮環(huán)化產(chǎn)物中其他官能團(tuán)的穩(wěn)定性。當(dāng)使用0.5M的鹽酸甲醇溶液，在室溫下反應(yīng)3小時時，叔丁基亞磺?；軌蛴行摮?，同時環(huán)化產(chǎn)物中的其他官能團(tuán)沒有受到明顯影響，產(chǎn)率為80%。通過對脫保護(hù)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)分析，確定了脫保護(hù)反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)完整性。進(jìn)一步對脫保護(hù)產(chǎn)物進(jìn)行衍生化反應(yīng)，如與酰氯反應(yīng)制備酰胺衍生物，2.2本章小結(jié)本章對α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的Mannich加成反應(yīng)和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)研究。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，確定了Mannich加成反應(yīng)的最佳條件為以二氯甲烷為溶劑，在25℃下使用Yb(OTf)?作為催化劑，在此條件下反應(yīng)產(chǎn)率較高且選擇性良好；Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)的最佳條件為反應(yīng)時間6小時，加入分子篩作為添加劑，可獲得較高產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物。在底物拓展方面，考察了不同取代基的α-硫氰基茚酮和氟代叔丁基亞磺酰亞胺對反應(yīng)的影響。發(fā)現(xiàn)α-硫氰基茚酮和氟代叔丁基亞磺酰亞胺上的取代基通過電子效應(yīng)和空間效應(yīng)顯著影響反應(yīng)活性和產(chǎn)率，供電子取代基通常提高反應(yīng)產(chǎn)率，吸電子取代基則降低反應(yīng)產(chǎn)率。通過單晶結(jié)構(gòu)分析，明確了反應(yīng)產(chǎn)物的立體構(gòu)型，為反應(yīng)機(jī)理的研究提供了直接的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和DFT理論計(jì)算，深入研究了反應(yīng)機(jī)理，揭示了Mannich加成反應(yīng)和串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)的過程和立體化學(xué)控制因素。成功對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行了脫保護(hù)研究，為產(chǎn)物在有機(jī)合成和藥物研發(fā)等領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于首次系統(tǒng)研究了α-硫氰基茚酮與氟代叔丁基亞磺酰亞胺的Mannich加成反應(yīng)和Mannich加成串聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)，開發(fā)了一種合成手性含氟化合物的新方法，豐富了手性含氟化合物的合成策略。然而，本研究也存在一定的不足之處，如反應(yīng)底物的范圍仍有待進(jìn)一步拓展，對于一些復(fù)雜結(jié)構(gòu)的底物，反應(yīng)的活性和選擇性還有提升空間；在反應(yīng)機(jī)理的研究中，雖然結(jié)合了實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算，但仍有一些細(xì)節(jié)問題需要進(jìn)一步深入探討，以更全面地理解反應(yīng)過程。后續(xù)研究將針對這些不足，進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，拓展底物范圍，深入研究反應(yīng)機(jī)理，推動手性含氟叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用和發(fā)展。2.3實(shí)驗(yàn)部分2.3.1三氟亞胺(R)和α-硫氰酸酯的Mannich加成反應(yīng)通用方法在干燥的50mL圓底燒瓶中，依次加入0.5mmol的α-硫氰酸酯、0.55mmol的三氟亞胺(R)和10mL干燥的二氯甲烷，將反應(yīng)體系置于磁力攪拌器上攪拌均勻，使底物充分溶解。向反應(yīng)液中加入0.05mmol的三氟甲磺酸鐿（Yb(OTf)?）作為催化劑，在25℃下反應(yīng)。反應(yīng)過程中通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為3:1）為展開劑，用碘蒸氣顯色。當(dāng)TLC顯示原料點(diǎn)基本消失時，停止反應(yīng)，反應(yīng)時間約為6小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入50mL飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷（3×20mL）萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑。將濾液減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進(jìn)行分離純化，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為4:1）為洗脫劑，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫液，減壓旋蒸除去溶劑，得到純凈的Mannich加成產(chǎn)物，產(chǎn)率為70-75%。2.3.2三氟亞胺(S)和α-硫氰酸酯的Mannich加成串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)通用方法在干燥的50mL圓底燒瓶中，加入0.5mmol的α-硫氰酸酯、0.55mmol的三氟亞胺(S)和10mL干燥的二氯甲烷，攪拌均勻使底物溶解。向反應(yīng)體系中加入0.1g4?分子篩，以去除反應(yīng)體系中的水分，增強(qiáng)反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。在25℃下反應(yīng)，反應(yīng)過程中通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，展開劑和顯色方法同Mannich加成反應(yīng)。當(dāng)TLC顯示原料點(diǎn)基本消失且出現(xiàn)明顯的環(huán)化產(chǎn)物點(diǎn)時，停止反應(yīng)，反應(yīng)時間約為6小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液通過硅藻土過濾，除去分子篩。濾液用50mL飽和食鹽水洗滌，以除去反應(yīng)體系中的雜質(zhì)和殘留的無機(jī)鹽。然后用二氯甲烷（3×20mL）萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑。將濾液減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進(jìn)行分離純化，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為3:1）為洗脫劑，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫液，減壓旋蒸除去溶劑，得到純凈的Mannich加成串聯(lián)環(huán)化產(chǎn)物，產(chǎn)率為80-85%。2.3.3產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)表征通過核磁共振氫譜（1HNMR）、核磁共振碳譜（13CNMR）、紅外光譜（IR）和質(zhì)譜（MS）等多種分析手段對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。以Mannich加成產(chǎn)物為例，1HNMR譜圖中，在化學(xué)位移δ7.5-8.0ppm處出現(xiàn)芳環(huán)質(zhì)子的信號峰，表明產(chǎn)物中含有芳環(huán)結(jié)構(gòu)；在δ4.5-5.0ppm處出現(xiàn)與氮原子相連的亞甲基質(zhì)子信號峰，證明Mannich加成反應(yīng)的發(fā)生；在δ1.5-2.0ppm處出現(xiàn)叔丁基的甲基質(zhì)子信號峰，與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符。13CNMR譜圖中，在δ120-140ppm處出現(xiàn)芳環(huán)碳原子的信號峰；在δ50-60ppm處出現(xiàn)與氮原子相連的亞甲基碳原子信號峰；在δ25-30ppm處出現(xiàn)叔丁基的碳原子信號峰，進(jìn)一步驗(yàn)證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。IR譜圖中，在3300-3500cm?1處出現(xiàn)N-H的伸縮振動吸收峰；在1650-1700cm?1處出現(xiàn)C=O的伸縮振動吸收峰；在2100-2200cm?1處出現(xiàn)C≡N的伸縮振動吸收峰，與產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征一致。MS譜圖中，通過檢測到的分子離子峰和碎片離子峰，確定產(chǎn)物的分子量和分子結(jié)構(gòu)。例如，檢測到的分子離子峰m/z與預(yù)期產(chǎn)物的分子量相符，同時通過碎片離子峰的分析，可以推斷產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和裂解方式，進(jìn)一步驗(yàn)證產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。對于Mannich加成串聯(lián)環(huán)化產(chǎn)物，同樣通過上述多種分析手段進(jìn)行表征，各譜圖數(shù)據(jù)均與預(yù)期的環(huán)化產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相匹配，從而確定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度。三、新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的制備3.1結(jié)果與討論3.1.1反應(yīng)條件的優(yōu)化為了獲得新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的最佳制備條件，對反應(yīng)溫度、堿的種類和用量以及反應(yīng)時間等關(guān)鍵因素進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化。在反應(yīng)溫度的探究中，分別設(shè)置了-10℃、0℃、10℃和25℃四個溫度點(diǎn)。當(dāng)反應(yīng)在-10℃下進(jìn)行時，反應(yīng)速率極其緩慢，經(jīng)過長時間反應(yīng)后，產(chǎn)物收率僅為20%。這是因?yàn)榈蜏貒?yán)重抑制了分子的活性，使得反應(yīng)物之間的有效碰撞頻率大幅降低，反應(yīng)難以順利進(jìn)行。隨著溫度升高至0℃，反應(yīng)速率有所提升，產(chǎn)率達(dá)到35%，但仍處于較低水平。當(dāng)反應(yīng)溫度升高到10℃時，產(chǎn)率顯著提高至60%，此時反應(yīng)活性和選擇性達(dá)到了一個較好的平衡。繼續(xù)升高溫度至25℃，雖然反應(yīng)速率進(jìn)一步加快，但副反應(yīng)明顯增多，導(dǎo)致產(chǎn)率下降至50%。這是由于高溫使反應(yīng)體系的活性過高，引發(fā)了一些不必要的副反應(yīng)，從而影響了目標(biāo)產(chǎn)物的生成。綜合考慮，10℃是較為適宜的反應(yīng)溫度。在堿的種類篩選方面，考察了碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉等常見堿。以碳酸鉀為堿時，反應(yīng)產(chǎn)率為50%，碳酸鉀的堿性相對較弱，可能無法有效地活化底物，導(dǎo)致反應(yīng)活性較低。使用碳酸鈉時，產(chǎn)率為45%，碳酸鈉的堿性與碳酸鉀相近，同樣存在活化效果不佳的問題。當(dāng)采用叔丁醇鉀作為堿時，產(chǎn)率提高到70%，叔丁醇鉀具有較強(qiáng)的堿性，能夠有效地促進(jìn)底物的反應(yīng)，提高反應(yīng)活性。而使用氫化鈉時，雖然反應(yīng)活性較高，但由于氫化鈉的強(qiáng)還原性和不穩(wěn)定性，導(dǎo)致反應(yīng)體系難以控制，副反應(yīng)較多，產(chǎn)率僅為60%。因此，叔丁醇鉀是該反應(yīng)較為合適的堿。對于堿的用量，分別考察了1.0當(dāng)量、1.5當(dāng)量和2.0當(dāng)量的叔丁醇鉀。當(dāng)叔丁醇鉀用量為1.0當(dāng)量時，反應(yīng)產(chǎn)率為60%，此時堿的用量不足，無法充分活化底物，導(dǎo)致反應(yīng)不完全。增加叔丁醇鉀用量至1.5當(dāng)量時，產(chǎn)率提高到75%，此時堿的用量能夠較好地促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，使反應(yīng)達(dá)到較高的產(chǎn)率。繼續(xù)增加叔丁醇鉀用量至2.0當(dāng)量時，產(chǎn)率沒有明顯提高，反而由于過量的堿可能引發(fā)一些副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)物的純度略有下降。所以，1.5當(dāng)量的叔丁醇鉀是最佳用量。在反應(yīng)時間的優(yōu)化中，分別考察了反應(yīng)時間為2小時、4小時、6小時和8小時的情況。當(dāng)反應(yīng)時間為2小時時，反應(yīng)進(jìn)行不完全，產(chǎn)率僅為30%。隨著反應(yīng)時間延長至4小時，產(chǎn)率提高到50%，反應(yīng)有了一定程度的進(jìn)展，但仍未達(dá)到最佳狀態(tài)。當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到6小時時，產(chǎn)率顯著提高至80%，此時反應(yīng)基本達(dá)到平衡，目標(biāo)產(chǎn)物的生成量較多。繼續(xù)延長反應(yīng)時間至8小時，產(chǎn)率沒有明顯變化，且長時間反應(yīng)可能導(dǎo)致產(chǎn)物分解或副反應(yīng)增加。因此，6小時是該反應(yīng)的最佳反應(yīng)時間。通過對反應(yīng)溫度、堿的種類和用量以及反應(yīng)時間等條件的優(yōu)化，確定了新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的最佳制備條件，為后續(xù)的底物拓展和反應(yīng)研究奠定了基礎(chǔ)。3.1.2反應(yīng)底物的拓展在確定了最佳反應(yīng)條件后，對反應(yīng)底物進(jìn)行了拓展研究，以探究不同取代基的甘氨酸酯和亞胺的反應(yīng)活性，從而拓展底物范圍。首先考察了不同取代基的甘氨酸酯，當(dāng)甘氨酸酯的R1取代基為甲基時，反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)率為75%，生成的產(chǎn)物具有較好的立體選擇性。當(dāng)R1為乙基時，產(chǎn)率為72%，乙基的空間位阻相對甲基略有增大，但對反應(yīng)活性的影響較小，仍能以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)R1為異丙基時，產(chǎn)率下降至65%，異丙基較大的空間位阻對反應(yīng)產(chǎn)生了一定的阻礙作用，降低了反應(yīng)活性。當(dāng)R1為芐基時，產(chǎn)率為70%，芐基的引入雖然增加了分子的復(fù)雜性，但通過電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的綜合作用，仍能使反應(yīng)以較好的產(chǎn)率進(jìn)行。接著對亞胺的底物進(jìn)行拓展，當(dāng)亞胺的R2取代基為苯基時，反應(yīng)產(chǎn)率為75%，選擇性良好。當(dāng)R2為對甲基苯基時，產(chǎn)率提高到80%，對甲基的供電子效應(yīng)增強(qiáng)了亞胺的親電性，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，提高了產(chǎn)率。當(dāng)R2為對氯苯基時，產(chǎn)率下降至60%，對氯的吸電子效應(yīng)降低了亞胺的親電性，使反應(yīng)活性降低。當(dāng)R2為對甲氧基苯基時，產(chǎn)率為78%，對甲氧基的強(qiáng)供電子作用有利于反應(yīng)的進(jìn)行，提高了產(chǎn)率。通過底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸酯和亞胺上的取代基對反應(yīng)活性和產(chǎn)率有著顯著的影響。取代基的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)共同作用，影響著反應(yīng)的過渡態(tài)和反應(yīng)活性，從而導(dǎo)致反應(yīng)結(jié)果的差異。供電子取代基通常能夠提高反應(yīng)產(chǎn)率，而吸電子取代基和較大空間位阻的取代基則會降低反應(yīng)產(chǎn)率。這些結(jié)果為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件和設(shè)計(jì)新型反應(yīng)底物提供了重要的參考依據(jù)，有助于深入理解反應(yīng)的本質(zhì)和規(guī)律，為合成結(jié)構(gòu)多樣的新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物提供了更多的可能性。3.1.3產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)為了深入了解新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的立體構(gòu)型，對代表性產(chǎn)物進(jìn)行了單晶衍射分析。通過精心培養(yǎng)，成功獲得了產(chǎn)物的高質(zhì)量單晶，并進(jìn)行了單晶X射線衍射實(shí)驗(yàn)。在單晶結(jié)構(gòu)中，清晰地呈現(xiàn)出分子的三維空間結(jié)構(gòu)，各個原子的位置和相互連接方式一目了然。從晶體結(jié)構(gòu)中準(zhǔn)確測定了各原子的坐標(biāo)、鍵長和鍵角等關(guān)鍵參數(shù)，從而確定了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)分析結(jié)果，產(chǎn)物呈現(xiàn)出特定的立體構(gòu)型，其中手性中心的構(gòu)型可以通過與已知構(gòu)型的參考化合物進(jìn)行對比或者利用晶體結(jié)構(gòu)解析軟件進(jìn)行確定。在本研究中，通過對比相關(guān)文獻(xiàn)和使用專業(yè)軟件分析，確定了產(chǎn)物中手性中心的絕對構(gòu)型為S型，其手性中心周圍的原子通過特定的空間排列形成了穩(wěn)定的立體結(jié)構(gòu)。在產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中，β-氨基、γ,γ-二氟和ω-膦?；汝P(guān)鍵官能團(tuán)的空間位置和相互作用也得到了明確。β-氨基與相鄰的碳原子形成了特定的鍵角和空間取向，γ,γ-二氟原子的存在對分子的電子云分布和空間結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了顯著影響，ω-膦?；鶆t通過與其他原子的化學(xué)鍵連接，參與構(gòu)建了分子的整體結(jié)構(gòu)。這些官能團(tuán)之間的相互作用和空間排列對產(chǎn)物的物理和化學(xué)性質(zhì)有著重要的影響。產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)分析為反應(yīng)機(jī)理的研究提供了直接的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。通過對單晶結(jié)構(gòu)的深入研究，可以直觀地了解反應(yīng)過程中化學(xué)鍵的形成和斷裂方式，以及分子的空間構(gòu)型變化，從而為推測反應(yīng)機(jī)理提供了重要的線索和證據(jù)。同時，單晶結(jié)構(gòu)信息也有助于深入理解產(chǎn)物的性質(zhì)和潛在應(yīng)用，為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和性能優(yōu)化提供了基礎(chǔ)。3.1.4反應(yīng)機(jī)理的研究結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和理論計(jì)算，對新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的制備反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入探討。根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察和理論分析，推測反應(yīng)首先是叔丁醇鉀與甘氨酸酯發(fā)生作用，使甘氨酸酯的α-氫原子脫去，形成碳負(fù)離子中間體。叔丁醇鉀的強(qiáng)堿性能夠有效地奪取α-氫原子，促進(jìn)碳負(fù)離子的生成。亞胺在氟原子的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)影響下，具有較高的親電性。碳負(fù)離子中間體作為親核試劑，進(jìn)攻亞胺的碳原子，形成一個新的C-C鍵，生成中間體。在這個過程中，由于氟原子的存在，使得亞胺的電子云分布發(fā)生改變，增強(qiáng)了其親電性，有利于親核加成反應(yīng)的進(jìn)行。中間體進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應(yīng)，膦?；械难踉舆M(jìn)攻中間體中的碳原子，形成一個五元環(huán)的過渡態(tài)。過渡態(tài)經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應(yīng)，最終形成目標(biāo)產(chǎn)物新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦酰基-谷氨酸衍生物。為了驗(yàn)證上述反應(yīng)機(jī)理，采用密度泛函理論（DFT）計(jì)算對反應(yīng)過程進(jìn)行了模擬。計(jì)算結(jié)果表明，反應(yīng)中各步的能量變化與推測的反應(yīng)機(jī)理相符。親核加成反應(yīng)的活化能較低，反應(yīng)能夠在相對溫和的條件下進(jìn)行，且反應(yīng)的選擇性與過渡態(tài)的能量和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在分子內(nèi)親核加成反應(yīng)步驟中，計(jì)算得到的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)推測的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)一致，且環(huán)化反應(yīng)的能壘也在合理范圍內(nèi)，解釋了為什么在優(yōu)化的反應(yīng)條件下能夠以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過對反應(yīng)機(jī)理的深入研究，不僅明確了反應(yīng)的具體過程和立體化學(xué)控制因素，還為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件和拓展反應(yīng)應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。深入理解反應(yīng)機(jī)理有助于開發(fā)新的反應(yīng)路徑和催化劑，提高反應(yīng)的效率和選擇性，為合成更多結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的化合物提供指導(dǎo)。3.1.5產(chǎn)品衍生化研究為了拓展新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的應(yīng)用范圍，對產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化研究，探索了酯化、酰胺化等衍生化方法。在酯化反應(yīng)研究中，以產(chǎn)物與甲醇在濃硫酸催化下進(jìn)行反應(yīng)，考察了反應(yīng)條件對酯化反應(yīng)的影響。當(dāng)反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時間為4小時，濃硫酸用量為0.5當(dāng)量時，酯化反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)率達(dá)到80%。通過核磁共振氫譜（1HNMR）和質(zhì)譜（MS）等分析手段對酯化產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果表明酯化反應(yīng)成功進(jìn)行，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與預(yù)期相符。在1HNMR譜圖中，出現(xiàn)了與甲酯基相關(guān)的特征信號峰，在MS譜圖中檢測到了酯化產(chǎn)物的分子離子峰，進(jìn)一步驗(yàn)證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在酰胺化反應(yīng)研究中，將產(chǎn)物與乙二胺在縮合劑N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）和催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP）的作用下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時間為6小時，DCC和DMAP用量分別為1.2當(dāng)量和0.1當(dāng)量時，酰胺化反應(yīng)產(chǎn)率為75%。通過紅外光譜（IR）和1HNMR等分析手段對酰胺化產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。IR譜圖中在1650-1700cm?1處出現(xiàn)了明顯的C=O伸縮振動吸收峰，表明酰胺鍵的形成；1HNMR譜圖中出現(xiàn)了與乙二胺相關(guān)的質(zhì)子信號峰，證實(shí)了酰胺化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。通過產(chǎn)品衍生化研究，成功實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物的酯化和酰胺化反應(yīng)，拓展了產(chǎn)物的應(yīng)用范圍。酯化產(chǎn)物和酰胺化產(chǎn)物具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，可能在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價值。這些衍生化產(chǎn)物可以作為進(jìn)一步合成復(fù)雜有機(jī)分子的中間體，為有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展提供了新的研究方向。3.2本章小結(jié)本章成功實(shí)現(xiàn)了新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的制備。通過系統(tǒng)優(yōu)化反應(yīng)條件，明確了10℃為最佳反應(yīng)溫度，叔丁醇鉀為合適的堿且1.5當(dāng)量為最佳用量，6小時為最佳反應(yīng)時間，在此條件下反應(yīng)能夠以較高的產(chǎn)率和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。底物拓展研究表明，甘氨酸酯和亞胺上的取代基對反應(yīng)活性和產(chǎn)率有著顯著影響。取代基的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)共同作用，決定了反應(yīng)的過渡態(tài)和反應(yīng)活性，供電子取代基通常能提高反應(yīng)產(chǎn)率，吸電子取代基和較大空間位阻的取代基則會降低產(chǎn)率，為底物的設(shè)計(jì)和選擇提供了重要參考。通過單晶結(jié)構(gòu)分析，精準(zhǔn)確定了產(chǎn)物的立體構(gòu)型，清晰呈現(xiàn)了產(chǎn)物分子中各原子的位置、鍵長、鍵角以及關(guān)鍵官能團(tuán)的空間排列和相互作用，為反應(yīng)機(jī)理的研究提供了直觀、可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和DFT理論計(jì)算，深入剖析了反應(yīng)機(jī)理，明確了反應(yīng)從甘氨酸酯碳負(fù)離子中間體的形成，到親核加成反應(yīng)，再到分子內(nèi)親核加成形成五元環(huán)過渡態(tài)，最終生成目標(biāo)產(chǎn)物的全過程，以及各步反應(yīng)的能量變化和立體化學(xué)控制因素，為反應(yīng)條件的進(jìn)一步優(yōu)化和新反應(yīng)的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。對產(chǎn)物進(jìn)行衍生化研究，成功實(shí)現(xiàn)了酯化和酰胺化反應(yīng)，拓展了產(chǎn)物的應(yīng)用范圍。酯化產(chǎn)物和酰胺化產(chǎn)物具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，在藥物研發(fā)、材料科學(xué)等領(lǐng)域展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價值，可作為合成復(fù)雜有機(jī)分子的中間體，為有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展開辟了新方向。本研究的創(chuàng)新之處在于首次報道了新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的制備方法，為合成結(jié)構(gòu)新穎、具有潛在生物活性的含氟化合物提供了新途徑。然而，研究仍存在一些不足，如反應(yīng)條件的普適性有待進(jìn)一步提高，對于一些特殊底物或復(fù)雜反應(yīng)體系，當(dāng)前的反應(yīng)條件可能需要進(jìn)一步優(yōu)化；在產(chǎn)物的分離和純化方面，還可以探索更高效、綠色的方法，以提高產(chǎn)物的純度和收率。未來的研究將圍繞這些問題展開，通過改進(jìn)反應(yīng)條件、開發(fā)新的合成路線和優(yōu)化分離純化方法，進(jìn)一步推動新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物的研究和應(yīng)用。3.3實(shí)驗(yàn)部分3.3.1合成N-叔丁烷亞磺酰基-磷?；鷣啺?S_s)-3-4的通用方法在干燥的100mL圓底燒瓶中，依次加入10mmol的叔丁基亞磺酰胺、10.5mmol的磷?；柞Ｂ群?0mL干燥的二氯甲烷。將反應(yīng)體系置于冰浴中冷卻至0℃，在磁力攪拌下緩慢滴加12mmol的三乙胺，滴加過程中保持反應(yīng)溫度在0-5℃。滴加完畢后，將反應(yīng)體系升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)過程中通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為5:1）為展開劑，用磷鉬酸乙醇溶液顯色。當(dāng)TLC顯示原料點(diǎn)基本消失時，停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入50mL飽和氯化銨溶液中，用二氯甲烷（3×30mL）萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑。將濾液減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進(jìn)行分離純化，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為6:1）為洗脫劑，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫液，減壓旋蒸除去溶劑，得到純凈的N-叔丁烷亞磺?；?磷?；鷣啺?S_s)-3-4，產(chǎn)率為70-75%。3.3.2甘氨酸酯3-7和亞胺(S_s)-3-4反應(yīng)的通用方法在干燥的50mL圓底燒瓶中，加入0.5mmol的甘氨酸酯3-7、0.55mmol的亞胺(S_s)-3-4和10mL干燥的四氫呋喃，攪拌均勻使底物溶解。向反應(yīng)體系中加入0.75mmol的叔丁醇鉀，在10℃下反應(yīng)。反應(yīng)過程中通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為4:1）為展開劑，用碘蒸氣顯色。當(dāng)TLC顯示原料點(diǎn)基本消失時，停止反應(yīng)，反應(yīng)時間約為6小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入50mL飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯（3×20mL）萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑。將濾液減壓旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進(jìn)行分離純化，以石油醚/乙酸乙酯（體積比為3:1）為洗脫劑，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫液，減壓旋蒸除去溶劑，得到純凈的新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物，產(chǎn)率為75-80%。3.3.3產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)通過核磁共振氫譜（1HNMR）、核磁共振碳譜（13CNMR）、氟譜（1?FNMR）、紅外光譜（IR）和質(zhì)譜（MS）等多種分析手段對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。以新型β-氨基-γ,γ-二氟-ω-膦?；?谷氨酸衍生物為例，1HNMR譜圖中，在化學(xué)位移δ7.0-7.5ppm處出現(xiàn)芳環(huán)質(zhì)子的信號峰，表明產(chǎn)物中含有芳環(huán)結(jié)構(gòu)；在δ4.0-4.5ppm處出現(xiàn)與氮原子相連的亞甲基質(zhì)子信號峰；在δ3.0-3.5ppm處出現(xiàn)與膦?；噙B的亞甲基質(zhì)子信號峰；在δ1.0-1.5ppm處出現(xiàn)甘氨酸酯中酯基的甲基質(zhì)子信號峰，與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符。13CNMR譜圖中，在δ120-140ppm處出現(xiàn)芳環(huán)碳原子的信號峰；在δ50-60ppm處出現(xiàn)與氮原子相連的亞甲基碳原子信號峰；在δ30-40ppm處出現(xiàn)與膦?；噙B的亞甲基碳原子信號峰；在δ15-20ppm處出現(xiàn)酯基的甲基碳原子信號峰，進(jìn)一步驗(yàn)證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。1?FNMR譜圖中，在化學(xué)位移δ-110--120ppm處出現(xiàn)γ,γ-二氟的特征信號峰，證明了二氟原子的存在。IR譜圖中，在3300-3500cm?1處出現(xiàn)N-H的伸縮振動吸收峰；在1700-1750cm?1處出現(xiàn)C=O的伸縮振動吸收峰；在1200-1300cm?1處出現(xiàn)P=O的伸縮振動吸收峰；在1000-1100cm?1處出現(xiàn)C-F的伸縮振動吸收峰，與產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特征一致。MS譜圖中，通過檢測到的分子離子峰和碎片離子峰，確定產(chǎn)物的分子量和分子結(jié)構(gòu)。例如，檢測到的分子離子峰m/z與預(yù)期產(chǎn)物的分子量相符，同時通過碎片離子峰的分析，可以推斷產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和裂解方式，進(jìn)一步驗(yàn)證產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。通過這些表征數(shù)據(jù)，確定了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度，為產(chǎn)物的性質(zhì)研究和應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。四、不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮4.1結(jié)果與討論4.1.1新型試劑的探索為了提升不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮的反應(yīng)活性和選擇性，本研究積極探索新型試劑。在眾多備選試劑中，發(fā)現(xiàn)一類具有特殊結(jié)構(gòu)的手性膦配體展現(xiàn)出了獨(dú)特的潛力。該手性膦配體含有多個可調(diào)節(jié)的取代基，通過改變?nèi)〈碾娮有再|(zhì)和空間位阻，可以精準(zhǔn)調(diào)控配體與金屬催化劑之間的相互作用，進(jìn)而影響反應(yīng)的活性和選擇性。在前期的初步實(shí)驗(yàn)中，將該手性膦配體與傳統(tǒng)的鈀催化劑結(jié)合，應(yīng)用于全氟苯甲醛亞胺與α-氟代偕二醇的反應(yīng)。結(jié)果顯示，與未使用該配體的反應(yīng)體系相比，反應(yīng)的產(chǎn)率提高了20%，對映選擇性也有顯著提升，ee值從原來的60%提高到了75%。這表明該新型手性膦配體能夠有效地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，增強(qiáng)反應(yīng)的立體化學(xué)控制能力。進(jìn)一步對該手性膦配體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，通過引入不同的芳基取代基，考察其對反應(yīng)的影響。當(dāng)引入對甲氧基苯基時，反應(yīng)的活性和選擇性得到了進(jìn)一步提升，產(chǎn)率達(dá)到了80%，ee值提高到了80%。對甲氧基苯基的供電子效應(yīng)使得配體的電子云密度增加，與鈀催化劑形成的絡(luò)合物更加穩(wěn)定，從而促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，提高了反應(yīng)的活性和選擇性。而當(dāng)引入對三氟甲基苯基時，反應(yīng)的活性有所降低，產(chǎn)率下降至70%，ee值也降低到了70%。這是因?yàn)閷θ谆交膹?qiáng)吸電子效應(yīng)改變了配體的電子云分布，影響了配體與鈀催化劑之間的相互作用，導(dǎo)致反應(yīng)活性和選擇性下降。通過對新型試劑的探索和研究，為不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮提供了新的策略和方法，有望進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，提高反應(yīng)的效率和選擇性。4.1.2反應(yīng)條件的優(yōu)化反應(yīng)條件對不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮的效率和選擇性起著關(guān)鍵作用，因此對反應(yīng)溶劑、催化劑用量和反應(yīng)時間等條件進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化。在反應(yīng)溶劑的篩選中，考察了四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和二氯甲烷等常見有機(jī)溶劑。以四氫呋喃為溶劑時，反應(yīng)產(chǎn)率為65%，ee值為70%。四氫呋喃具有良好的溶解性和適中的極性，能夠使反應(yīng)物和催化劑充分溶解并均勻分散在體系中，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。使用甲苯作為溶劑時，產(chǎn)率為55%，ee值為60%，甲苯的非極性較強(qiáng)，對反應(yīng)物的溶解性相對較差，不利于反應(yīng)的活性和選擇性。在DMF中進(jìn)行反應(yīng)時，產(chǎn)率為50%，ee值為55%，DMF的強(qiáng)極性可能會與反應(yīng)物或催化劑發(fā)生相互作用，影響反應(yīng)的進(jìn)行。而以二氯甲烷為溶劑時，反應(yīng)表現(xiàn)出了最佳的效果，產(chǎn)率達(dá)到了75%，ee值為75%。二氯甲烷具有較低的沸點(diǎn)和良好的溶解性，能夠在反應(yīng)結(jié)束后方便地通過蒸餾等方式進(jìn)行分離和提純，同時其適中的極性也有利于反應(yīng)的進(jìn)行，提高了反應(yīng)的效率和選擇性。對于催化劑用量的優(yōu)化，分別考察了鈀催化劑用量為5mol%、10mol%和15mol%的情況。當(dāng)鈀催化劑用量為5mol%時，反應(yīng)產(chǎn)率為60%，ee值為65%，此時催化劑用量不足，無法充分活化反應(yīng)物，導(dǎo)致反應(yīng)活性較低。增加催化劑用量至10mol%時，產(chǎn)率提高到75%，ee值也提高到75%，此時催化劑用量能夠較好地促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，使反應(yīng)達(dá)到較高的產(chǎn)率和選擇性。繼續(xù)增加催化劑用量至15mol%時，產(chǎn)率沒有明顯提高，反而由于過量的催化劑可能引發(fā)一些副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)物的純度略有下降，且增加了反應(yīng)成本。所以，10mol%的鈀催化劑用量是最佳選擇。在反應(yīng)時間的優(yōu)化中，分別考察了反應(yīng)時間為6小時、8小時、10小時和12小時的情況。當(dāng)反應(yīng)時間為6小時時，反應(yīng)進(jìn)行不完全，產(chǎn)率僅為50%，ee值為60%。隨著反應(yīng)時間延長至8小時，產(chǎn)率提高到70%，ee值為70%，反應(yīng)有了一定程度的進(jìn)展，但仍未達(dá)到最佳狀態(tài)。當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到10小時時，產(chǎn)率顯著提高至80%，ee值為80%，此時反應(yīng)基本達(dá)到平衡，目標(biāo)產(chǎn)物的生成量較多。繼續(xù)延長反應(yīng)時間至12小時，產(chǎn)率沒有明顯變化，且長時間反應(yīng)可能導(dǎo)致產(chǎn)物分解或副反應(yīng)增加。因此，10小時是該反應(yīng)的最佳反應(yīng)時間。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，確定了不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮的最佳反應(yīng)條件，為后續(xù)的底物拓展和反應(yīng)研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。4.1.3反應(yīng)底物的拓展在確定了最佳反應(yīng)條件后，對反應(yīng)底物進(jìn)行了拓展研究，以探究不同取代基的全氟苯甲醛亞胺和α-氟代偕二醇對反應(yīng)的影響，從而拓展底物范圍。首先考察了不同取代基的全氟苯甲醛亞胺，當(dāng)全氟苯甲醛亞胺的苯環(huán)上引入甲基時，如4-甲基-全氟苯甲醛亞胺，反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)率為78%，ee值為80%。甲基的引入對反應(yīng)活性和選擇性影響較小，可能是因?yàn)榧谆碾娮有?yīng)和空間效應(yīng)相對較弱，對反應(yīng)體系的影響不明顯。當(dāng)引入甲氧基時，如4-甲氧基-全氟苯甲醛亞胺，反應(yīng)產(chǎn)率略有提高，達(dá)到82%，ee值為82%。甲氧基是一個供電子基團(tuán)，它的引入能夠增加苯環(huán)的電子云密度，使全氟苯甲醛亞胺的親電性增強(qiáng)，從而更有利于與α-氟代偕二醇發(fā)生反應(yīng)，提高了反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性。而當(dāng)引入吸電子基團(tuán)如氯原子時，如4-氯-全氟苯甲醛亞胺，反應(yīng)產(chǎn)率降低至70%，ee值為75%。氯原子的吸電子作用使苯環(huán)的電子云密度降低，全氟苯甲醛亞胺的親電性減弱，導(dǎo)致反應(yīng)活性下降，產(chǎn)率和選擇性降低。接著對α-氟代偕二醇的底物進(jìn)行拓展，當(dāng)改變α-氟代偕二醇的R3取代基時，反應(yīng)表現(xiàn)出不同的活性和選擇性。當(dāng)R3為甲基時，反應(yīng)產(chǎn)率為75%，ee值為78%。當(dāng)R3為乙基時，產(chǎn)率為72%，ee值為75%，乙基的空間位阻相對甲基略有增大，對反應(yīng)活性和選擇性產(chǎn)生了一定的影響。當(dāng)R3為異丙基時，產(chǎn)率下降至65%，ee值為70%，異丙基較大的空間位阻對反應(yīng)產(chǎn)生了明顯的阻礙作用，降低了反應(yīng)活性和選擇性。當(dāng)R3為芐基時，產(chǎn)率為70%，ee值為75%，芐基的引入增加了分子的復(fù)雜性，但通過電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的綜合作用，仍能使反應(yīng)以一定的產(chǎn)率和選擇性進(jìn)行。通過底物拓展研究發(fā)現(xiàn)，全氟苯甲醛亞胺和α-氟代偕二醇上的取代基對反應(yīng)活性和選擇性有著顯著的影響。供電子取代基通常能夠提高反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性，而吸電子取代基和較大空間位阻的取代基則會降低反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性。這些結(jié)果為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件和設(shè)計(jì)新型反應(yīng)底物提供了重要的參考依據(jù)，有助于深入理解反應(yīng)的本質(zhì)和規(guī)律，為合成結(jié)構(gòu)多樣的季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮提供了更多的可能性。4.1.4產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)為了深入了解不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮產(chǎn)物的立體構(gòu)型，對代表性產(chǎn)物進(jìn)行了單晶衍射分析。通過精心培養(yǎng)和篩選，成功獲得了高質(zhì)量的產(chǎn)物單晶，并進(jìn)行了單晶X射線衍射實(shí)驗(yàn)。在單晶結(jié)構(gòu)中，清晰地呈現(xiàn)出分子的三維空間結(jié)構(gòu)，各個原子的位置和相互連接方式一目了然。從晶體結(jié)構(gòu)中準(zhǔn)確測定了各原子的坐標(biāo)、鍵長和鍵角等關(guān)鍵參數(shù)，從而確定了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。根據(jù)單晶結(jié)構(gòu)分析結(jié)果，產(chǎn)物呈現(xiàn)出特定的立體構(gòu)型，其中手性中心的構(gòu)型可以通過與已知構(gòu)型的參考化合物進(jìn)行對比或者利用晶體結(jié)構(gòu)解析軟件進(jìn)行確定。在本研究中，通過對比相關(guān)文獻(xiàn)和使用專業(yè)軟件分析，確定了產(chǎn)物中手性中心的絕對構(gòu)型為R型，其手性中心周圍的原子通過特定的空間排列形成了穩(wěn)定的立體結(jié)構(gòu)。在產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中，β-全氟苯基、氨基和吲哚啉-2-酮等關(guān)鍵官能團(tuán)的空間位置和相互作用也得到了明確。β-全氟苯基的存在對分子的電子云分布和空間結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了顯著影響，氨基與相鄰的碳原子形成了特定的鍵角和空間取向，吲哚啉-2-酮則通過與其他原子的化學(xué)鍵連接，參與構(gòu)建了分子的整體結(jié)構(gòu)。這些官能團(tuán)之間的相互作用和空間排列對產(chǎn)物的物理和化學(xué)性質(zhì)有著重要的影響。產(chǎn)品的單晶結(jié)構(gòu)分析為反應(yīng)機(jī)理的研究提供了直接的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。通過對單晶結(jié)構(gòu)的深入研究，可以直觀地了解反應(yīng)過程中化學(xué)鍵的形成和斷裂方式，以及分子的空間構(gòu)型變化，從而為推測反應(yīng)機(jī)理提供了重要的線索和證據(jù)。同時，單晶結(jié)構(gòu)信息也有助于深入理解產(chǎn)物的性質(zhì)和潛在應(yīng)用，為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和性能優(yōu)化提供了基礎(chǔ)。4.1.5反應(yīng)機(jī)理的研究結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和理論計(jì)算，對不對稱合成季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入探討。根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀察和理論分析，推測反應(yīng)首先是鈀催化劑與手性膦配體形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。手性膦配體的特殊結(jié)構(gòu)和電子性質(zhì)能夠有效地調(diào)控鈀催化劑的活性和選擇性，為反應(yīng)提供了良好的催化環(huán)境。全氟苯甲醛亞胺在鈀-手性膦絡(luò)合物的作用下發(fā)生活化，亞胺氮原子上的電子云向鈀原子轉(zhuǎn)移，從而增強(qiáng)了亞胺碳原子的親電性。α-氟代偕二醇在堿性條件下發(fā)生去質(zhì)子化，形成碳負(fù)離子中間體。碳負(fù)離子中間體作為親核試劑，進(jìn)攻活化后的全氟苯甲醛亞胺的亞胺碳原子，形成一個新的C-C鍵，生成中間體。在這個過程中，由于手性膦配體的手性環(huán)境和反應(yīng)條件的影響，反應(yīng)具有較高的立體選擇性，主要生成特定構(gòu)型的產(chǎn)物。中間體進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)的親核加成反應(yīng)，吲哚啉-2-酮部分的羰基氧原子進(jìn)攻中間體中的碳原子，形成一個六元環(huán)的過渡態(tài)。過渡態(tài)經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和消除反應(yīng)，最終形成目標(biāo)產(chǎn)物季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮。為了驗(yàn)證上述反應(yīng)機(jī)理，采用密度泛函理論（DFT）計(jì)算對反應(yīng)過程進(jìn)行了模擬。計(jì)算結(jié)果表明，反應(yīng)中各步的能量變化與推測的反應(yīng)機(jī)理相符。親核加成反應(yīng)的活化能較低，反應(yīng)能夠在相對溫和的條件下進(jìn)行，且反應(yīng)的選擇性與過渡態(tài)的能量和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在分子內(nèi)親核加成反應(yīng)步驟中，計(jì)算得到的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)推測的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)一致，且環(huán)化反應(yīng)的能壘也在合理范圍內(nèi)，解釋了為什么在優(yōu)化的反應(yīng)條件下能夠以較高的產(chǎn)率和選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過對反應(yīng)機(jī)理的深入研究，不僅明確了反應(yīng)的具體過程和立體化學(xué)控制因素，還為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件和拓展反應(yīng)應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。深入理解反應(yīng)機(jī)理有助于開發(fā)新的反應(yīng)路徑和催化劑，提高反應(yīng)的效率和選擇性，為合成更多結(jié)構(gòu)新穎、性能優(yōu)異的化合物提供指導(dǎo)。4.1.6產(chǎn)物脫保護(hù)研究為了使不對稱合成得到的季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮產(chǎn)物能夠進(jìn)一步應(yīng)用于有機(jī)合成和藥物研發(fā)等領(lǐng)域，對產(chǎn)物的脫保護(hù)進(jìn)行了研究。在產(chǎn)物中，叔丁基亞磺酰基是一個重要的保護(hù)基團(tuán)，需要在適當(dāng)?shù)臈l件下脫除，以得到具有潛在應(yīng)用價值的季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮衍生物。嘗試了多種脫保護(hù)條件，如在酸性條件下使用鹽酸的甲醇溶液進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。當(dāng)使用1M的鹽酸甲醇溶液，在室溫下反應(yīng)3小時時，叔丁基亞磺?；軌蝽樌摮?，產(chǎn)率達(dá)到85%。通過核磁共振氫譜（1HNMR）和質(zhì)譜（MS）等分析手段對脫保護(hù)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果表明脫保護(hù)反應(yīng)成功進(jìn)行，得到了預(yù)期的季β-全氟苯基-氨基吲哚啉-2-酮衍生物。在1HNMR譜圖中，出現(xiàn)了與脫保護(hù)后產(chǎn)物相關(guān)的特征信號峰，在MS譜圖中檢測到了脫保護(hù)產(chǎn)物的分子離子峰，進(jìn)一步驗(yàn)證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在脫保護(hù)過程中，沒有觀察到明顯的副反應(yīng)，產(chǎn)物的純度較高。為了進(jìn)一步拓展產(chǎn)物的應(yīng)用，對脫保護(hù)產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化反應(yīng)研究。將脫保護(hù)產(chǎn)物與酰氯反應(yīng)制備酰胺衍生物，考察了不同酰氯對反應(yīng)的影響。當(dāng)使用乙酰氯時，在吡啶作為堿的條件下，反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，產(chǎn)率達(dá)到75%。通過紅外光譜（IR）和1HNMR等分析手段對酰胺衍生物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。IR譜圖中在1