有源醫(yī)療器械熒光成像性能評估注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

有源醫(yī)療器械熒光成像性能評估注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械通常需要配合已上市的熒光造影劑共同使用，對于熒光成像的性能評估是評價產(chǎn)品安全性有效性的重要支持性資料之一。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人科學(xué)合理地對有源醫(yī)療器械熒光成像功能進(jìn)行定量評估，并整理形成注冊申報資料，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械性能評估的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍熒光成像功能通常是指有源醫(yī)療器械利用光學(xué)分子影像技術(shù)，可以實現(xiàn)對被觀察物在體實時成像。工作原理主要是利用生物體內(nèi)的細(xì)胞或熒光造影劑，應(yīng)用特定波長的光波激發(fā)這些熒光物質(zhì)，形成激發(fā)熒光成像；以及生物體內(nèi)存在某些特殊的物質(zhì)，在特定波長的光激發(fā)下，實現(xiàn)自發(fā)熒光成像。本指導(dǎo)原則主要描述具備激發(fā)熒光成像功能的有源醫(yī)療器械性能評估的原則性要求，如申報產(chǎn)品已有針對性的具體指導(dǎo)原則，其性能評估應(yīng)同時滿足相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則適用于具備熒光成像的有源醫(yī)療器械進(jìn)行產(chǎn)品注冊和變更注冊時進(jìn)行性能評估，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)參考相應(yīng)產(chǎn)品的注冊審查指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則適用于的產(chǎn)品名稱及分類編碼包括但不限于：眼底照相機(jī)16-04-05、眼科手術(shù)顯微鏡16-05-05、眼科激光診斷設(shè)備16-04-01、手術(shù)顯微鏡06-13-04、內(nèi)窺鏡用冷光源06-15-01、內(nèi)窺鏡攝像設(shè)備06-15-02、電子內(nèi)窺鏡圖像處理器06-15-03。其他具備熒光成像功能的眼底觀察設(shè)備，開放式或微創(chuàng)式成像設(shè)備/系統(tǒng)，以及配合使用實現(xiàn)熒光成像功能的有源醫(yī)療器械也可參考本指導(dǎo)原則的適用部分。本指導(dǎo)原則不適用預(yù)期用于臨床檢驗實驗室的顯微設(shè)備及儀器；不適用預(yù)期于光動力治療、診斷的設(shè)備（與激發(fā)光敏劑等配合使用）。二、注冊審查要點(diǎn)（一）綜述資料激發(fā)熒光成像技術(shù)主要利用熒光物質(zhì)的光致發(fā)光原理：光源產(chǎn)生特定波長的激發(fā)光；少部分的激發(fā)光穿過組織并被熒光團(tuán)吸收，熒光團(tuán)吸收了特定波長的光子后，其外層電子將從穩(wěn)定的基態(tài)直接躍遷到不穩(wěn)定的激發(fā)態(tài)；在返回基態(tài)時，熒光團(tuán)釋放出特定波長的發(fā)射光（即熒光），發(fā)射光的很少一部分將離開組織，濾波器允許發(fā)射光進(jìn)入相機(jī)并被傳感器檢測到。激發(fā)熒光成像過程中，常見的熒光造影劑包括：熒光素鈉（SF）、吲哚菁綠（ICG）、亞甲基蘭（MB）等。應(yīng)描述產(chǎn)品的主要功能、各組成部件的功能、顯示功能以及區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征。主要功能應(yīng)重點(diǎn)描述配合使用的熒光造影劑、成像部位及臨床應(yīng)用情形。應(yīng)結(jié)合熒光成像的光路設(shè)計圖描述各組成部件的功能，光源的信息及熒光成像的過程。顯示功能應(yīng)描述圖像的種類，如彩色圖、熒光圖、融合圖。應(yīng)詳細(xì)描述區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征，列表說明申請注冊產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、光源特征、熒光造影劑、熒光成像的性能參數(shù)以及適用范圍等方面的異同。應(yīng)提交配合使用的熒光造影劑的產(chǎn)品說明書。具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械適用范圍的表述在符合專項產(chǎn)品指導(dǎo)原則的同時，還應(yīng)明確申報產(chǎn)品具備熒光成像功能，且需要與已批準(zhǔn)上市且應(yīng)用部位一致的熒光造影劑配合使用。（二）研究資料1.產(chǎn)品性能研究有效性研究是評估申報產(chǎn)品的熒光成像性能的重要內(nèi)容，申請人應(yīng)當(dāng)提供能夠反映產(chǎn)品熒光成像能力的研究資料，可以是申報產(chǎn)品臨床前的體內(nèi)外試驗（離體及在體的動物試驗、臺架試驗等）、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)等一項或多項研究所獲得數(shù)據(jù)的分析和總結(jié)。注冊申請人若是利用前代產(chǎn)品已有的研究數(shù)據(jù)、經(jīng)驗數(shù)據(jù)作為證明申報產(chǎn)品熒光成像性能的支持性資料，應(yīng)提交詳細(xì)的等同性分析報告，可參考本指導(dǎo)原則臨床評價資料部分的內(nèi)容。在申報產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)階段，注冊申請人應(yīng)當(dāng)對熒光成像功能開展實驗室研究風(fēng)險評估，且經(jīng)過適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估后，根據(jù)申報產(chǎn)品的工作原理、臨床應(yīng)用情形等實際情況決策開展定量評估熒光成像的性能，進(jìn)而決策評價類型。如1，申報產(chǎn)品若為眼底照相機(jī)，與ICG/SF配合使用，僅獲取單幀熒光圖像用于觀察血供。注冊申請人可以僅評價靈敏度（檢測限）、線性范圍、精密度。如2，申報產(chǎn)品若為內(nèi)窺鏡攝像系統(tǒng)，與ICG/SF/MB配合使用，用于術(shù)中持續(xù)成像或標(biāo)記等。注冊申請人應(yīng)對光源、光接受探測器、圖像處理功能等開展系統(tǒng)性評價，用于反應(yīng)申報產(chǎn)品的熒光成像能力。1.1評價類型體外模型（1.1.1和1.1.2所述）以客觀評價為主，多用于反應(yīng)靜態(tài)評價指標(biāo)，如產(chǎn)品技術(shù)要求中對光源及設(shè)備成像的性能的要求。因此方法學(xué)驗證是衡量測試方法的穩(wěn)定性、有效性、可重復(fù)性的有效手段，注冊申請人應(yīng)當(dāng)提交相應(yīng)的研究資料證明測試方法可用于評價申報產(chǎn)品的有效性。動物試驗（1.1.3所述）多用于結(jié)合臨床操作者的主觀感受反應(yīng)動態(tài)評價指標(biāo)，更適合于評價產(chǎn)品技術(shù)要求中熒光圖像融合的性能。本指導(dǎo)原則舉例三種評價類型，注冊申請人也可以根據(jù)申報產(chǎn)品的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、擬申報的適用范圍等實際特征決策開展一種或多種類型的評價方法，也可以自定義其他評價方法。決策評價類型時，本著最小負(fù)擔(dān)原則，注冊申請人還可根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況及臨床評價的策略選擇適當(dāng)?shù)脑u價方式。如，前代/同類產(chǎn)品已在境內(nèi)獲證，且已通過體外研究開展過定量評價，體內(nèi)研究提供的圖像可以作為客觀評價的補(bǔ)充，用于證明可滿足臨床使用需求，具體見臨床評價部分的要求。1.1.1注冊申請人決策通過體外模型（仿體/工裝）用于評價熒光圖像質(zhì)量時，應(yīng)詳細(xì)說明設(shè)定依據(jù)并論述合理性，可以是公開發(fā)表的文獻(xiàn)或?qū)＠驅(qū)嶒炇已芯浚部梢允且呀?jīng)公開發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)等。研究報告應(yīng)給出工裝/仿體的基本信息，至少應(yīng)包括：尺寸、形狀、規(guī)格、材料、圖示、性能參數(shù)的要求、能夠?qū)崿F(xiàn)的測試目的及內(nèi)容。測試方法至少描述測試條件及步驟、考察的參數(shù)、術(shù)語定義。同時，試驗設(shè)計要考慮測試目的、內(nèi)容、周期及使用方式等能否滿足臨床使用情況。1.1.2注冊申請人決策通過配置含熒光造影劑的生物樣本用于評價熒光圖像質(zhì)量時，試驗設(shè)計應(yīng)參照體外模型中給出基本試驗信息（如樣本制作方式，方法學(xué)測試方案、測試目的及評價指標(biāo)等）。試驗設(shè)計應(yīng)充分考慮模擬臨床使用情形，還應(yīng)合理制定評價指標(biāo)反應(yīng)申報產(chǎn)品的熒光成像能力，如靈敏度（檢測限）及線性范圍/非線性范圍、精密度、熒光探測深度、熒光圖像融合度的精度和同步率（若適用）等。舉例見附件1。1.1.3注冊申請人決策利用動物試驗開展有效性評價時，可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（2021年修訂版）；同時動物試驗研究方案設(shè)計及實施與質(zhì)量保證應(yīng)滿足《醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》中的要求。動物試驗的設(shè)計和評價應(yīng)以滿足臨床需求為導(dǎo)向，盡可能模擬臨床使用情形，可參考相關(guān)臨床專家共識和指南。舉例見附件2。1.2評價指標(biāo)注冊申請人應(yīng)整體考量試驗?zāi)康?，合理設(shè)定評價指標(biāo)。熒光造影劑與組織的結(jié)合特性及代謝情況、激發(fā)光及發(fā)射光的質(zhì)量、光接受探測器的性能、圖像處理等是熒光成像的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時生物組織內(nèi)的應(yīng)用環(huán)境也會影響熒光成像質(zhì)量。決策研究方案時，注冊申請人應(yīng)結(jié)合申報產(chǎn)品的臨床使用情形考察實現(xiàn)熒光成像功能可能存在的變量，如相機(jī)靈敏度、光源的性能（波長、功率/照明強(qiáng)度、亮度均勻性等）、測試材料（熒光造影劑、仿體材料）、測試距離、環(huán)境（熒光造影劑酸堿度、溫濕度）及其他測試條件下的因素。在體外研究中，除評價申報產(chǎn)品的有效性還應(yīng)驗證宣稱的工作距離范圍值。此外，試驗方案設(shè)計應(yīng)當(dāng)設(shè)置合理的梯度濃度范圍（熒光造影劑），通過調(diào)節(jié)不同成像高度，證明設(shè)備/系統(tǒng)的熒光圖像亮度值是一致的。在體內(nèi)動物試驗研究中，試驗方案設(shè)計還應(yīng)評價器械靈活性、部位診斷準(zhǔn)確性，還需要考察熒光造影劑的劑量（需要換算人體臨床常用范圍），設(shè)備超溫的影響（若適用），是否有其他影響熒光成像的干擾因素等。此外，熒光串?dāng)_是由于激發(fā)光泄漏進(jìn)入熒光通道，常見的原因是光譜濾波不足或者激發(fā)光波長與熒光波長接近等。注冊申請人應(yīng)當(dāng)評估串?dāng)_的影響（如熒光造影劑濃度、工作距離等），并將相應(yīng)的研究結(jié)果明確在產(chǎn)品說明書中供臨床使用參考。1.3評價方式注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的實際特征，選擇合適的評價方式。既可以選擇對申報產(chǎn)品開展分段式評價，也可借鑒“黑盒測試”的思路對若干產(chǎn)品組合進(jìn)行整體式評價。以內(nèi)窺鏡成像系統(tǒng)實現(xiàn)熒光成像功能舉例說明，該類產(chǎn)品以組合形式應(yīng)用臨床，其熒光成像的光路設(shè)計可能涉及多個申報產(chǎn)品，如內(nèi)窺鏡用冷光源、內(nèi)窺鏡攝像設(shè)備、電子內(nèi)窺鏡圖像處理器、電子/光學(xué)內(nèi)窺鏡等。若申報產(chǎn)品為內(nèi)窺鏡攝像設(shè)備/電子內(nèi)窺鏡圖像處理器，可單獨(dú)評價申報產(chǎn)品獲取熒光后的成像性能，也可與其他聯(lián)合使用的產(chǎn)品（內(nèi)窺鏡用冷光源、電子/光學(xué)內(nèi)窺鏡等）對熒光成像功能進(jìn)行整體評價。2.安全性研究具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械應(yīng)滿足通用的電氣和輻射安全要求。申請人還應(yīng)識別產(chǎn)品光輻射的類型并確保光輻射得到合理控制，可參考《醫(yī)療器械光輻射安全注冊審查指導(dǎo)原則》的要求提交研究資料。研究方案應(yīng)當(dāng)結(jié)合申報產(chǎn)品的光源特征、臨床應(yīng)用情形設(shè)計光輻射的性質(zhì)、安全等級、光輻射危害等因素，研究報告應(yīng)體現(xiàn)相應(yīng)的研究內(nèi)容、結(jié)果及分析，并提交相應(yīng)的支持性資料。3.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究申請人可參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術(shù)審查指導(dǎo)原則》選擇適當(dāng)?shù)脑u價路徑，應(yīng)當(dāng)提供能夠反映申報產(chǎn)品在整個生命周期內(nèi)熒光成像功能的產(chǎn)品性能和安全仍符合預(yù)期要求的研究資料。如，若通過開展老化試驗預(yù)估產(chǎn)品的有效期，應(yīng)重點(diǎn)評估試驗后產(chǎn)品技術(shù)要求中熒光功能的各項參數(shù)能否滿足要求。 （三）產(chǎn)品技術(shù)要求和檢驗報告1.產(chǎn)品技術(shù)要求性能參數(shù)應(yīng)能夠體現(xiàn)申報產(chǎn)品熒光成像能力及特點(diǎn)并合理制定性能參數(shù)。激發(fā)光源的性能至少包括：激發(fā)光的光譜范圍、功率、光源數(shù)量及光源的復(fù)現(xiàn)性、不穩(wěn)定度。成像設(shè)備的性能參數(shù)至少包括：熒光靈敏度、動態(tài)響應(yīng)范圍、熒光通道響應(yīng)特性、熒光圖像的信噪比、分辨力、亮度均勻性、視場范圍、成像畸變等。產(chǎn)品如能提供熒光圖像與彩色圖像融合圖，性能參數(shù)應(yīng)至少明確融合精度及圖像同步率。軟件功能描述中應(yīng)列明產(chǎn)品軟件中可以選擇的與熒光成像相關(guān)的所有功能，應(yīng)涵蓋提供的所有圖像種類。2.檢驗報告同一注冊單元具備多種規(guī)格型號的，可提交典型性分析報告，應(yīng)選擇功能最多的作為典型型號。其他要求應(yīng)參考相應(yīng)專項產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。（四）臨床評價資料申報產(chǎn)品的熒光成像功能不屬于已列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄（2021年）》（簡稱《目錄》）產(chǎn)品的功能，本指導(dǎo)原則定義的臨床評價方式是在通則的框架和基礎(chǔ)上，僅針對具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械可以進(jìn)行同品種比對的技術(shù)審查要求進(jìn)行細(xì)化。注冊申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求開展申報產(chǎn)品的臨床評價并提供臨床評價資料。建議注冊申請人結(jié)合申報產(chǎn)品的臨床應(yīng)用情形，風(fēng)險和受益等，選擇合理的臨床評價路徑，論證其臨床應(yīng)用的安全有效性。1.同品種臨床評價的基本要求1.1對比器械的選擇注冊申請人通過同品種比對方式臨床評價時，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征及熒光成像的原理相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為等同器械。如，只能配合SF預(yù)期用于視網(wǎng)膜血管及血液循環(huán)狀態(tài)的產(chǎn)品不宜選擇只能配合ICG預(yù)期用于觀察脈絡(luò)膜的血管及血液循環(huán)狀態(tài)的產(chǎn)品作為等同器械進(jìn)行比對。若申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征及熒光成像的原理與同品種產(chǎn)品差異較大，可作為可比器械進(jìn)行同品種比對。1.2適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比適用范圍通常為與已上市的熒光造影劑配合使用，用于診療過程中提供熒光圖像，應(yīng)與熒光造影劑批準(zhǔn)的預(yù)期用途及顯影部位保持一致。對比申報產(chǎn)品和同品種器械在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性。建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：1.2.1適用部位：對比產(chǎn)品預(yù)期使用部位。1.2.2配合使用的器械（若有）：對比配用的圖像處理器和光源。1.2.3臨床用途：如存在多個不同光譜范圍的激發(fā)光源，需要配合不同的熒光造影劑共同使用，應(yīng)分別對比相應(yīng)的臨床預(yù)期用途。如，眼底照相機(jī)、眼科手術(shù)顯微鏡、共焦激光掃描設(shè)備等具有熒光模塊或者熒光功能的產(chǎn)品用于眼底成像時，可由兩種獨(dú)立的熒光成像功能分別實現(xiàn)相應(yīng)的預(yù)期用途：配合SF預(yù)期用于視網(wǎng)膜血管及血液循環(huán)狀態(tài)；配合ICG預(yù)期用于觀察脈絡(luò)膜的血管及血液循環(huán)狀態(tài)，針對上述情況，注冊申請人應(yīng)選擇等同器械分別比對。1.3技術(shù)特征的對比申報產(chǎn)品與對比器械技術(shù)特征的具體對比項目，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：1.3.1結(jié)構(gòu)組成與工作原理需全面比對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成與工作原理，應(yīng)結(jié)合光路設(shè)計圖中的關(guān)鍵部件重點(diǎn)比對激發(fā)光源裝置（若有）、圖像傳感器的種類（如CCD或CMOS）、成像策略（同時/分時/通道成像）圖像處理裝置、控制單元、配合使用的成像附件（如攝像頭等若有）等。1.3.2性能要求若需要與其他醫(yī)療器械聯(lián)合使用實現(xiàn)熒光成像功能的產(chǎn)品，應(yīng)以系統(tǒng)為單位評價申報的各成像模式下的性能參數(shù)。如內(nèi)窺鏡圖像處理設(shè)備，注冊申請人需要明確配合使用的冷光源和電子/光學(xué)內(nèi)窺鏡。各種工作模式的熒光功能與對比產(chǎn)品需重點(diǎn)對比以下性能參數(shù)，包括但不限于：1.3.2.1影像類型：圖像需明確彩色圖、熒光圖、融合圖等類型；視頻需明確數(shù)字、模擬等輸出類型。1.3.2.2光源特征：所有光源的類型（LED/氙燈/激光等）、光譜范圍/波長、能量參數(shù)（功率/照度等）、激發(fā)光源的功率復(fù)現(xiàn)性及穩(wěn)定性。1.3.2.3熒光圖像性能：圖像分辨率、信噪比、亮度均勻性、熒光分辨力、動態(tài)響應(yīng)范圍、畸變、視場范圍、熒光串?dāng)_（偽熒光）。1.3.2.4設(shè)備成像性能：靈敏度（檢測限）及線性/非線性范圍、探測深度。1.3.2.5圖像處理性能：圖像類型、圖像融合精度及同步率。1.4差異性部分的安全有效性證據(jù)1.4.1同品種比對結(jié)果分析及差異性證據(jù)申請人通過申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品在適用范圍、技術(shù)特征、性能參數(shù)等方面進(jìn)行比對，申報產(chǎn)品和同品種的差異可能對熒光成像質(zhì)量產(chǎn)生影響時，當(dāng)擬申報產(chǎn)品影響圖像質(zhì)量的性能指標(biāo)（應(yīng)當(dāng)為客觀測試數(shù)據(jù)）不差于對比產(chǎn)品時，可以認(rèn)為擬申報產(chǎn)品圖像質(zhì)量滿足預(yù)期的臨床應(yīng)用要求；當(dāng)擬申報產(chǎn)品影響圖像質(zhì)量的性能指標(biāo)差于對比產(chǎn)品，或者無法通過其他客觀測試數(shù)據(jù)等說明差異性部分不會對申報產(chǎn)品的圖像質(zhì)量產(chǎn)生不利的影響，注冊申請人需要結(jié)合風(fēng)險受益分析，并提供基于動物試驗/人體樣本的黑白熒光圖及融合后的熒光圖像樣本，且需要經(jīng)過臨床使用人員開展評價予以確認(rèn)申報產(chǎn)品的圖像質(zhì)量能滿足臨床需求。1.4.2同品種比對典型舉例：1.4.2.1當(dāng)申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品的圖像傳感器及成像策略不同，如采用單/雙/多相機(jī)實現(xiàn)同時成像或分時成像或通道成像，需從熒光成像性能的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比對，如果申報產(chǎn)品性能差于同品種產(chǎn)品，需結(jié)合風(fēng)險收益分析，并參考本導(dǎo)則的要求充分論證該差異對圖像質(zhì)量的影響并提供相應(yīng)的支持性證據(jù)，如動物試驗資料、臨床數(shù)據(jù)資料等。1.4.2.2當(dāng)申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品熒光成像功能中的圖像處理性能存在差異，需評價該差異對臨床使用需求的影響，需提供相應(yīng)的動物試驗數(shù)據(jù)，當(dāng)已有數(shù)據(jù)不能充分論證差異性時需考慮提供臨床數(shù)據(jù)。如，申報產(chǎn)品是需要配合其它醫(yī)療器械（內(nèi)窺鏡、冷光源等）與熒光造影劑共同使用，預(yù)期用于在內(nèi)窺鏡檢查和手術(shù)中將來自內(nèi)窺鏡的圖像傳輸?shù)奖O(jiān)視器上的內(nèi)窺鏡攝像設(shè)備。申報產(chǎn)品可同時配合兩種熒光造影劑（如，ICG和SF）呈現(xiàn)雙熒光融合圖像。對于單一熒光融合圖像功能，注冊申請人可選擇單獨(dú)配合某一熒光造影劑（如，ICG或SF）的兩種等同器械分別進(jìn)行比對。對于雙熒光融合圖像功能，注冊申請人需要提交自身數(shù)據(jù)，可以是動物試驗、臨床研究數(shù)據(jù)等一項或多項研究作為支持性資料。1.4.3圖像質(zhì)量評價的要求可以是離體動物試驗、體內(nèi)動物試驗、仿體/體外模型、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)等一項或多項研究方法匯總形成評價報告。應(yīng)比較1.3.2中適用的性能參數(shù)。應(yīng)分別對熒光成像的黑白圖、彩色融合圖像（若有）分別進(jìn)行評價；且圖像樣本需具有典型性，選擇成像的部位應(yīng)能代表申報的部位，應(yīng)合理制定評價要求和接受準(zhǔn)則。試驗過程中需完整記錄整個試驗過程中所有原始信息資料，包括完整的過程記錄、醫(yī)生評價、照片/影像資料等。并按照評價要求對各項指標(biāo)的評價結(jié)果進(jìn)行匯總分析，并形成評價結(jié)論。（五）產(chǎn)品說明書注冊申請人應(yīng)識別醫(yī)療器械在使用過程中的安全防護(hù)。明確導(dǎo)光束未在正常位置處時應(yīng)當(dāng)不出光或立即關(guān)光（包括可見照明光和激光）；攝像頭長時間固定不動時能識別狀態(tài)并定時關(guān)光等安全防護(hù)措施。注冊申請人應(yīng)當(dāng)明確在研究方案中配合使用的熒光造影劑上市信息，如藥品上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、商品名、通用名稱、適應(yīng)癥、用法用量、貯藏等。同時，應(yīng)給出研究方案中熒光造影劑濃度的信息，至少包含檢測限及圖像峰值的對應(yīng)數(shù)值，并給出推薦使用劑量范圍。產(chǎn)品說明書還應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的實際特點(diǎn)明確激發(fā)光源的信息。三、參考文獻(xiàn)[1]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第73號[Z].[2]國家藥品監(jiān)督管理局

國家衛(wèi)生健康委.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范:國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委2022年第28號[Z].[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令2018年第6號[Z].[4]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第75號[Z].[5]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第75號[Z].[6]T/SCGS313002-2023,內(nèi)窺鏡熒光攝像系統(tǒng)影像質(zhì)量評價規(guī)范[S].[7]T/GDMDMA0031-2024,醫(yī)用熒光攝像系統(tǒng)熒光性能檢測方法[S].[8]UdayakumarK,BohanWang,CharlesYang,etal.Perfor-mancetestmethodsfornearinfraredfluorescenceimaging[J].Med.Phys.47(8),August2020.[9]AndreaS,MahdiAlT,EricFetal.Fluorescencebasedbowelanastomosisperfusionevaluation:resultsfromtheIHU‐IRCAD‐EAESEURO‐FIGSregistry[J].SurgicalEndo-scopy(2021)35:7142–7153.[10]GhariaA,PapageorgiouEP,GivertsS,etal.Signaltonoiseratioasacross-platformmetricforintraoperativefluore-scenceimaging[J].Molecular-imaging,2020,19.[11]國家藥品監(jiān)督管理局.電子內(nèi)窺鏡同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局2023年第35號[Z].

附件1體外模型（含熒光造影劑的生物樣本）試驗舉例具備熒光成像的有源醫(yī)療器械的成像設(shè)備收集接收的熒光信號時，濾光片或接收裝置通常需要過濾掉工作環(huán)境中產(chǎn)生的反射光、散射光及背景光等雜光。所以，在熒光成像過程中，許多干擾都影響熒光信號的質(zhì)量。在藥品、光源等變量確定的情況下，建立一種可以定量評估的方法學(xué)，是評價成像設(shè)備熒光成像質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)。以配合使用ICG的內(nèi)窺鏡攝像設(shè)備為例，本試驗方法是通過將梯度ICG溶液混懸至血液/血漿等生物樣本中，用于反映成像設(shè)備的熒光成像能力。以上方法僅供參考，注冊申請人也可以自定義試驗方法/工裝同時給出設(shè)定依據(jù)。一、性能指標(biāo)的釋義1.1靈敏度（檢測限）、亮度響應(yīng)特性、線性/非線性范圍動態(tài)范圍檢測限通常是用來評價某一分析方法靈敏度的重要指標(biāo)。許多方法學(xué)實驗中，摸索檢測限時，需要考察設(shè)備對樣品的最低檢出濃度，通常設(shè)置為與信噪比為3:1，同時還需要給出最低定量限對應(yīng)的濃度，通常設(shè)置為與信噪比為10:1[8-10]。過高的背景信號，會導(dǎo)致捕捉特定組織產(chǎn)生信號的能力下降，影響熒光成像質(zhì)量。追求檢測限和定量限的意義不僅在于考察分析方法的靈敏度，還能反饋出設(shè)備的熒光成像能力。線性/非線性范圍是用來評價熒光成像的動態(tài)響應(yīng)范圍。由于不同濃度的樣品，熒光信號接收程度不同，不同濃度的樣品最終成像也有相應(yīng)的差異。若是線性范圍，測量點(diǎn)位設(shè)置應(yīng)在檢測限之上，最高濃度之下。樣品濃度點(diǎn)數(shù)量的設(shè)計應(yīng)根據(jù)設(shè)備的亮度響應(yīng)特性合理體現(xiàn)熒光成像檢出率，也能通過熒光成像的結(jié)果與樣品濃度有線性的相關(guān)性。通?？v坐標(biāo)是熒光圖像亮度值，橫坐標(biāo)是生物樣本的濃度。線性范圍的上線點(diǎn)位應(yīng)達(dá)到圖像的峰值，需要計算回歸程度或進(jìn)行其它擬合評價，非線性設(shè)計需要反映曲線擬合度。1.2精密度精密度一般用標(biāo)準(zhǔn)偏差和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差來表示。一般批內(nèi)精密度應(yīng)考察三個不同濃度的樣品的偏差，批間精密度應(yīng)考察不同時間同一樣品測量數(shù)值的偏差。相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）=標(biāo)準(zhǔn)偏差/算數(shù)平均值*100%。1.3熒光穿透深度不同熒光造影劑在組織內(nèi)的穿透深度不同。以ICG為例，穿透組織深度范圍在0.5-1.0cm。臨床應(yīng)用時，不同深度處ICG的熒光成像響應(yīng)與濃度成對應(yīng)關(guān)系，因此可根據(jù)目標(biāo)組織相應(yīng)的熒光成像情況用于判斷血供、標(biāo)定組織邊界等。1.4熒光成像圖像融合的精度及同步率（如適用）熒光成像的光學(xué)設(shè)備通?？梢酝瑫r獲得熒光圖像和可見光圖像，不同設(shè)備采用的圖像處理及融合的算法可能不盡相同。許多設(shè)備都會對彩色熒光原始圖像做增強(qiáng)處理，然后再與可見熒光黑白圖像融合。二、熒光成像的測試方法應(yīng)根據(jù)臨床使用需求模擬測試距離、測試環(huán)境（光照、溫濕度等），同時還應(yīng)合理設(shè)計操作流程，需要考慮測試時長及待測樣本穩(wěn)定度等因素。用于檢測的生物樣本制作流程：根據(jù)說明書配置一定濃度的ICG母液，低溫避光保存?zhèn)溆谩Ｉ锘|(zhì)可為全血或血漿。采用梯度稀釋的方法配置一定濃度的含生物基質(zhì)的混合工作液，可采用48孔板作為背景板，也可自行設(shè)計科學(xué)合理的孔位及形狀等，將一定體積的工作液由低到高依次加入相應(yīng)的孔位。采集圖像：將設(shè)備對準(zhǔn)待測孔板，逐個觀察各濃度的容器孔的熒光效果，采集圖片。對所采集圖像進(jìn)行分析，取容器孔直徑的90%區(qū)域的區(qū)域進(jìn)行測量。2.1靈敏度（檢測限及定量限）及線性/非線性范圍按照梯度濃度，從低到高，分別用設(shè)備進(jìn)行檢測，系統(tǒng)能探測到熒光的對應(yīng)孔的ICG濃度就是設(shè)備的檢測限。不同設(shè)備可分別對同一孔板進(jìn)行探測。檢測限及定量限的數(shù)值可用于橫向評估各熒光成像設(shè)備的靈敏度。線性范圍，可從檢測限對應(yīng)的孔，濃度向上選擇7-10個孔，用于評價設(shè)備的熒光成像響應(yīng)的動態(tài)范圍。此線性范圍的選擇應(yīng)當(dāng)考慮臨床時對靶組織成像所需的ICG濃度區(qū)間。線性范圍選擇的濃度過高或過低都會對臨床應(yīng)用造成影響。ICG濃度過低造成熒光成像顯影不清，存在無法識別全部靶組織的可能性，最終影響臨床活動的判斷。線性范圍上限點(diǎn)位需要達(dá)到熒光響應(yīng)強(qiáng)度的峰值。2.2精密度設(shè)備的光源功率設(shè)置按照3.1.2中取PMAX、PMIN、P三個值，從線性范圍內(nèi)抽取3個濃度的點(diǎn)位，確定對應(yīng)的ICG濃度，按照3.2.1中的檢測方法，重復(fù)測量至少3次。觀察設(shè)備中的熒光成像，最終得到至少27張圖片。3.2.1線性范圍的研究已經(jīng)獲得若干不同濃度的熒光成像。按照精密度實驗的要求，重復(fù)此方法3次，取得的至少81張圖像按照3.2.5中的方法進(jìn)行觀察評價，對取得的分值進(jìn)行比較，算出相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。此方法雖然不是常見分析方法中的定量檢測得出的數(shù)值，但對相對標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，可以作為不同光學(xué)設(shè)備的熒光成像質(zhì)量的等效或非劣效比較的參考依據(jù)。2.3熒光穿透深度（若有）取一個圓柱體容器，直徑10mm，高10mm，在蓋子上沿著直徑方向做10個直徑為1mm的圓形小孔。建議用一定濃度的脂肪乳填充圓柱體，將準(zhǔn)備好的直徑為1mm，長為12mm的吸管注入一定濃度的ICG溶液，應(yīng)選取三個不同濃度，3.2.1中的檢測限點(diǎn)、臨床常用ICG濃度對應(yīng)線性范圍的換算點(diǎn)，線性范圍的上限點(diǎn)。插入蓋子上的小孔內(nèi)，用設(shè)備對圓柱體側(cè)面進(jìn)行探照。記錄可探測到的開孔，測量開孔距離邊緣的距離，三個點(diǎn)位取平均值，反映熒光穿透深度。2.4熒光成像圖像融合的精度及同步率可通過分析2.2中三個不同濃度的融合熒光圖像。放大融合圖，可通過觀察顯示器任意位置（中心位置或70%位置等）的黑白熒光圖與彩色熒光圖相差的像素點(diǎn)反應(yīng)融合精度?？筛鶕?jù)視場大小判斷像素差距的接受程度。以合理的速度移動成像裝置，通過觀察若干不同濃度點(diǎn)位的生物樣本，測試黑白熒光圖與彩色熒光圖相差的幀率反應(yīng)融合同步率。2.5熒光圖像性能信噪比、空間頻率響應(yīng)、動靜態(tài)圖像寬容度、亮度響應(yīng)特性、熒光圖像分辨率、亮度均勻性、熒光分辨力、畸變、視場范圍可可參考YY0068系列標(biāo)準(zhǔn)、YY/T1603-2018、T/SCGS313002-2023、T/GDMDMA0031-2024等標(biāo)準(zhǔn)中的性能要求和測試方法對熒光圖像進(jìn)行評價。2.6熒光串?dāng)_評估（若適用）若在體外評價，可將設(shè)備在固定鏡頭一定距離范圍（可自給出設(shè)定依據(jù)）內(nèi)，默認(rèn)光源參數(shù)和熒光攝像系統(tǒng)的參數(shù)的條件下，在暗室條件下，對準(zhǔn)白色紗布，開啟熒光光源，在單色熒光模式下，觀察漏光情況，并對圖片進(jìn)行熒光污染評分:0分未出現(xiàn)熒光漏光；1分熒光漏光輕微；2分熒光漏光嚴(yán)重。

附件2有源熒光成像醫(yī)療器械動物試驗舉例若申報產(chǎn)品需配合其它醫(yī)療器械（內(nèi)窺鏡、冷光源等）與熒光造影劑（ICG）共同使用，預(yù)期用于在內(nèi)窺鏡檢查和手術(shù)中將來自內(nèi)窺鏡的圖像傳輸?shù)奖O(jiān)視器上的內(nèi)窺鏡攝像設(shè)備，則可開展如下動物試驗。一、試驗?zāi)康挠^察有源熒光成像設(shè)備在配合ICG下，對正常生理或病理狀態(tài)下的靶組織造影或靶組織識別的可行性，考核產(chǎn)品熒光成像功能和熒光成像的質(zhì)量。二、試驗方案設(shè)計基本要求2.1可設(shè)對照組，選擇已上市的同類型具有熒光成像的有源醫(yī)療器械，在相同術(shù)式、熒光造影劑、給藥劑量與途徑、觀察時間、距離和模式等試驗條件下進(jìn)行平行比較。2.2應(yīng)描述實驗動物種屬、級別（或質(zhì)量描述）、性別、年齡、體重、來源，飼養(yǎng)及處理方式。動物數(shù)量可按照試驗設(shè)計需求自行設(shè)定。應(yīng)明確數(shù)量的確定理由或依據(jù)、分組原則。同時，應(yīng)充分考慮受試動物的生理健康狀態(tài)或病理狀態(tài)。2.3評估試驗過程應(yīng)滿足動物試驗方法學(xué)的需要，試驗組與對照組的作用途徑、原理應(yīng)相同，評估標(biāo)準(zhǔn)和觀察時間應(yīng)統(tǒng)一。2.4試驗之前應(yīng)對操作人員進(jìn)行充分的培訓(xùn)，使其充分了解具有熒光成像的有源醫(yī)療器械的熒光成像原理以及配合的熒光造影劑性能與作用途徑。試驗組和對照組（若有）試驗應(yīng)由相同操作者進(jìn)行，且操作者應(yīng)對試驗動物的生理、解剖結(jié)構(gòu)以及手術(shù)方式有充分的了解與培訓(xùn)。2.5動物試驗設(shè)計，原則上根據(jù)注冊申請人對具有熒光成像的有源醫(yī)療器械的適用范圍和配合的熒光造影劑使用特性為依據(jù)，以滿足臨床術(shù)中識別靶組織的需要，并對動物試驗中選擇的靶組織應(yīng)具有一定的典型性和合理性。三、評價指標(biāo)3.1熒光顯影的性能和時效性評估結(jié)合具有熒光成像的有源醫(yī)療器械的熒光激發(fā)波長和配合注射適當(dāng)濃度的熒光造影劑，通過觀察達(dá)到靶組織的顯影時間和對靶組織識別的有效性，以了解有源醫(yī)療器械熒光成像的性能，統(tǒng)計顯影成功率，并獲取靶組織給藥前、給藥后直至靶組織顯影過程中不同時間點(diǎn)的熒光成像圖片，分析設(shè)備的熒光成像能力。3.2熒光成像質(zhì)量評估3.2.1視覺3.2.1.1視野：鏡頭顯示的視野大小；3.2.1.2清晰度：畫面的清晰程度；3.2.1.3成像穩(wěn)定性：圖像顯示的穩(wěn)定性及抗干擾的能力；3.2.1.4景深：可見圖像的深度對操作的影響程度；3.2.1.5分辨能力：分辨組織器官細(xì)節(jié)及辨別層次的能力；3.2.1.6對比度：明暗區(qū)域的差異程度；3.2.1.7立體感：組織器官的顯示立體感；3.2.1.8鏡頭抗煙霧能力：鏡頭對術(shù)中霧/煙的抵抗能力；3.2.1.9抗反光能力：消除術(shù)中光源引起的反光的能力；3.2.1.10圖像/色彩保真性：顯示圖像與真實解剖結(jié)構(gòu)及色彩的相似性；3.2.1.11圖像總體印象：根據(jù)術(shù)中對圖像的總體印象打分；3.2.1.12變焦能力：對焦的及時性和準(zhǔn)確性，是否能自動調(diào)焦或是否需要手動調(diào)焦。3.2.2不適感3.2.2.1視疲勞：手術(shù)造成的視覺疲勞程度；3.2.2.2軀體疲勞：手術(shù)造成的軀體疲勞程度。最終進(jìn)行總體印象評分，操作醫(yī)師將根據(jù)當(dāng)前使用的設(shè)備對“臨床效果”進(jìn)行總體印象打分。采用5級打分模式進(jìn)行各指標(biāo)的量化，具體如下：1分代表無法操作；2分代表嚴(yán)重影響操作；3分代表操作體驗不佳；4分代表正常操作；5分代表操作非常舒適。3.2.3熒光功能1分無顯像；2分斑塊狀熒光；3分均勻的強(qiáng)熒光成像；4分相對于其他區(qū)域稍強(qiáng)的熒光成像；5分相對于其他區(qū)域獨(dú)立的熒光成像3.3熒光串?dāng)_設(shè)備在固定鏡頭距