妊娠期用藥課件

妊娠期用藥妊娠期用藥藥物定義

指用于人體預(yù)防、治療以及診斷的化學(xué)物質(zhì)性質(zhì)

一定劑量可以影響機體細胞的生理活動和代謝過程，從而使有病的機體復(fù)原。（療效）同時可影響正常細胞的功能，造成一定的破壞作用。（不良反應(yīng)）妊娠期用藥任何藥物都有治病的作用，也有不良反應(yīng)的一面，特別是孕婦用藥更必需考慮到藥物對胎兒的影響。藥物是可能引起胚胎和胎兒損害的環(huán)境化學(xué)因素之一，在出生缺陷兒中，由藥物引起的占2%-3%。藥源性胎兒畸形主要是指藥物及其代謝產(chǎn)物在胎兒器官形成期對敏感器官產(chǎn)生的不可逆損害作用。妊娠期用藥概念妊娠期合理用藥

指在給孕、產(chǎn)婦用藥前充分考慮其現(xiàn)處于圍產(chǎn)期，要兼顧孕產(chǎn)婦、胎兒乃至新生兒損害同時又對孕產(chǎn)婦所患疾病最有效的藥物。妊娠期用藥經(jīng)驗教訓(xùn)20世紀(jì)60年代初期德國Thalidmide(反應(yīng)停)事件海豹胎畸形否定了胎盤是天然屏障的設(shè)想！妊娠期用藥1959年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調(diào)查，于1961年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！?，使人們大為震驚。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療失眠癥服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。

在懷孕一二個月之間，服用了反應(yīng)停的母親便生出這樣的畸形兒。這種嬰兒手腳比正常人短，甚至根本沒有手腳。截至1963年在世界各地，如西德、美國、荷蘭和日本等國，由于服用該藥物而誕生了12000多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難——反應(yīng)停事件妊娠期用藥20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難——反應(yīng)停事件妊娠期用藥20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難——反應(yīng)停事件妊娠期用藥重要基本原則在妊娠期和哺乳期用藥的目的：有效地治療孕、產(chǎn)婦的疾病盡可能得減少藥物對胎兒和新生兒的影響減少藥物所導(dǎo)致的出生缺陷妊娠期用藥胎兒的發(fā)育階段與藥物敏感性受精后1～14天內(nèi)，受精卵尚未種植于子宮內(nèi)膜或剛種植于子宮內(nèi)膜，胚層尚未分化，藥物的影響除致流產(chǎn)外，并不致畸；妊娠期用藥胎兒的發(fā)育階段與藥物敏感性全或無的效應(yīng)“全”：藥物損害全部或部分胚胎細胞，致使胚胎早期死亡“無”：藥物對胚胎不損害或損害少量細胞，因細胞具有潛在多向性，可以補償或修復(fù)受損害的細胞，胚胎仍可繼續(xù)發(fā)育，一般不會產(chǎn)生畸形。妊娠期用藥胎兒的發(fā)育階段與藥物敏感性受精后3～8周是胚胎發(fā)育的重要階段，各器官的萌芽都在這階段內(nèi)分化發(fā)育，最易受藥物和外界環(huán)境的影響而致畸。妊娠期用藥各種畸形發(fā)生時間與胎齡關(guān)系胎齡

第3周第4周第5周第6周

第7周

第8周畸

型心異位臍膨出氣管食瘺腿短小先天心臟病

先天心臟病臍膨出缺肢畸形半脊椎腕或踝脫臼室間隔缺損短頭缺肢畸形氣管食管瘺白內(nèi)障兔唇、無下頜肺動脈狹窄短手指并腿畸形半脊椎腿短小白內(nèi)障指脫臼鼻骨發(fā)骨不全顔面裂先天心臟病腭裂、小下頜腕或踝脫臼主動脈異常短頭妊娠期用藥

受精57天至足月，多數(shù)器官已分化完成，功能逐漸完善，藥物不大可能引起明顯的先天畸形。此期如有有害藥物影響，可以影響胎兒以后的生長發(fā)育和器官、組織正常功能的形成。主要導(dǎo)致功能缺陷和發(fā)育遲緩。胎兒的發(fā)育階段與藥物敏感性妊娠期用藥畸胎學(xué)的一般原理致畸原引起的胚胎發(fā)育異常存在劑量-效應(yīng)的關(guān)系大多數(shù)有致畸的閾作用劑量，在一定的劑量范圍內(nèi)，胚胎毒性反應(yīng)隨接觸劑量增大而呈正比增加不同給藥方式也影響致畸性致畸原的特性決定著對胎兒的影響大小妊娠期用藥畸胎學(xué)的一般原理多數(shù)畸形是由遺傳和環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致對胎兒有害的藥物不一定對母體有害嚴(yán)格意義上，沒有一種藥物對胎兒是絕對安全的給孕婦用藥時必須權(quán)衡利弊妊娠期用藥母親服用的藥量以及藥物吸收速度或靜脈注射速度；在母親肝臟內(nèi)可能進行生物轉(zhuǎn)化；母體內(nèi)藥物分布和排除的動力學(xué)；藥物通過胎盤的來回轉(zhuǎn)運速度；在胎盤和胎兒肝臟內(nèi)可能進行生物轉(zhuǎn)化；胎兒體內(nèi)藥物分布和排除的動力學(xué)胎兒接觸藥物時的藥物動力學(xué)妊娠期用藥孕婦藥物代謝特點—吸收激素影響胃腸道蠕動慢

口服藥物吸收速度減慢血藥峰值出現(xiàn)慢、低肺吸收

每分鐘呼氣量增加50%

孕婦吸入麻醉時劑量減少皮膚吸收肌肉吸收下肢妊娠期用藥孕婦藥物代謝特點—分布藥物需要量高于非孕期-血容量增加，藥物頒布容積增加，吸收后稀釋度增加用藥效率增加-妊娠期間藥物與白蛋白結(jié)合能力明顯下降孕期脂肪增加約3~4kg，可能為脂溶性藥物的儲存庫妊娠期用藥孕婦藥物代謝特點—代謝肝臟是藥物代謝的重要場所脂溶性藥物經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為水溶性，再經(jīng)腎臟排除肝臟對藥物的代謝取決于肝酶量、肝血流量和血漿游離藥物濃度等因素雌激素增高膽汁肝內(nèi)淤積藥物肝膽廓清速度減慢妊娠期用藥孕婦藥物代謝特點—排泄藥物排泄速度加快—腎臟血流增加35%，腎小球過率增加50%，腎臟廓清率增加藥物排泄經(jīng)過三個過程腎小球濾過，腎小管主動分泌和被動重吸收水溶性藥物主要是通過腎小球濾過脂溶性藥物不易經(jīng)腎小球濾過，主要是經(jīng)腎小管重吸收妊娠期用藥胎兒藥代動力學(xué)特點吸收吞噬羊水、胃腸道、皮膚分布與血循環(huán)分配一致蛋白結(jié)合能力低，胎兒越小，結(jié)合能力越低一種藥物與白蛋白結(jié)合后，可妨礙與其他藥物或內(nèi)源性物質(zhì)的結(jié)合（如磺胺藥）妊娠期用藥胎兒藥代動力學(xué)特點藥物代謝

酶系統(tǒng)發(fā)育不完善藥物排泄腎臟發(fā)育不全，排泄忌日，胎體內(nèi)藥物半衰期長，藥物蓄積羊水-腸肝再循環(huán)經(jīng)臍動脈回到母體，通過母體排泄藥物起效主要決定于胎體內(nèi)是否存在受體妊娠期用藥胎兒藥代動力學(xué)特點血腦屏障滲透性高，藥物容易在腦中蓄積，如嗎啡和巴比妥類藥物易在腦中積聚。胎兒體內(nèi)水分多，水溶性藥物易蓄積藥物對器官的特殊親和力，如四環(huán)素在牙齒和骨骼內(nèi)等胎兒肝臟中缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，不能將代謝過程中的氧化物與葡萄糖醛酸結(jié)合，使之從尿中排出以解毒，因而對氯霉素、磺胺類的解毒功能不足。妊娠期用藥藥物影響胎兒的作用原理改變細胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)酶的作用：抑制或促進對細胞膜的作用參與或干擾細胞物質(zhì)或生物合成的過程改變生理遞質(zhì)的釋放及其受體的反應(yīng)妊娠期用藥藥物影響胎兒的影響因素藥物本身的特性（生化、物理性質(zhì)、毒理作用等）用藥時間、種類、劑量、途徑孕婦的代謝狀況胎兒因素胎兒器官的各種不同的受體在不同胎齡產(chǎn)生。故在某一時期，有些藥物可能對胎兒起作用，有些則無。其他妊娠期用藥胎盤在藥物轉(zhuǎn)運中的作用藥物通過胎盤傳遞給胎兒轉(zhuǎn)運部位——血管合體膜-絨毛膜和母體直接接觸的面積約有10㎡-血管合體厚度與藥物交換的速度呈負(fù)相關(guān)晚期妊娠時厚度為早孕的十分之一。妊娠期用藥胎盤在藥物轉(zhuǎn)運中的作用胎盤對藥代的影響胎盤中的酶（主要是P-450系統(tǒng)）起很重要的作用，對藥物具有合成和降解的功能有些活性增加，有些減低。舉例組織胺經(jīng)胎盤的組織胺酶破壞后，可保護胎兒免受有毒的雙胺類損傷。單胺氧化酶可使兒茶酚胺類去胺氧化而失去活性。妊娠期用藥胎盤對藥物的轉(zhuǎn)運妊娠28周后幾乎所有藥物均可能雙向通過胎盤轉(zhuǎn)運的形式簡單擴散易化擴散如糖類主動轉(zhuǎn)運如氨基酸特殊轉(zhuǎn)運如VitC等代謝功能酶參與藥物失活等妊娠期用藥胎盤對藥物的代謝作用使胎兒的一些物質(zhì)易于向母體排泄胎盤的酶可使某些藥物失去活性妊娠期用藥藥物通過胎盤的影響因素藥物脂溶性（強）藥物非離子化程度（高）藥物與血漿白蛋白的結(jié)合率(低)藥物分子量（<500）妊娠期用藥澳大利亞、瑞典、瑞士和丹麥等國家均已制定了適合各國情的孕期用藥分類法。最早實行妊娠期用藥的分級制度的國家為瑞典，時間1978年。稍后美國于1979年引入了該制度，澳大利亞參考瑞典和美國，于1989年建立了這種制度；歐洲許多國家如荷蘭、瑞士、德國、丹麥等也先后引入了妊娠期用藥分級制度。妊娠期用藥FDA分類（1979）A級以證實對人類胎兒無不良影響，最安全B級尚無對人類危害證據(jù)的充分研究，動物實驗對胎仔有害或缺乏研究C級不能除外危害性，動物實驗可能對胎仔有害（致畸或殺死胚胎）但并未在人類充分研究，或無人類與動物的并行研究，但對孕婦的益處大于對胎兒的危害妊娠期用藥FDA分類（1979）D級有對人胎危害的明確證據(jù)，但治療孕婦疾病的效益明顯超過藥物危害，如孕婦病情嚴(yán)重威脅生命的時候應(yīng)用其它藥物雖然安全，但無效時需用X級在動物實驗或人類研究表現(xiàn)可使胎兒異常，或根據(jù)經(jīng)驗認(rèn)為在人、或在人及動物都是有害的，孕婦用此類藥雖然無益，屬妊娠期間禁忌藥物，禁用與妊娠或即將妊娠的婦女。妊娠期用藥1.疼痛解除劑或精神治療多數(shù)為Ｃ或Ｄ級。2.神經(jīng)系統(tǒng)藥物與代謝營養(yǎng)劑多數(shù)為Ｂ或Ｃ級。3.心臟血管用藥、血液治療劑、感冒及呼吸道藥物及疫苗多數(shù)為Ｃ級。4.荷爾蒙差異最大，從Ａ級到Ｘ級都有。5.抗組織胺藥物與胃腸道藥多數(shù)為Ｂ級，抗微生物劑多數(shù)為Ｂ級，其次為Ｃ級。6.外用藥如果使用方法正確一般不會進入人體造成傷害。妊娠期用藥服用藥物一定致畸？用藥時間劑量用藥時限妊娠期用藥孕婦有病是否因怕致畸而不治療？答案顯而易見但要考慮對母兒的危害一概拒用任何藥物，這也是不妥當(dāng)?shù)模衅谟屑膊〔粌H影響孕婦本身健康，也可直接或間接影響胎兒妊娠期用藥妊娠期間用藥原則孕前積極治療基礎(chǔ)疾病育齡婦女用藥前仔細詢問月經(jīng)史，除外妊娠可能孕期不隨便用藥，尤其是妊娠12周內(nèi)需要用藥時要嚴(yán)格掌握藥物的用法和劑量，盡量縮短用藥時間A類藥物安全，B類藥物可用，C類慎用，D類藥物只在無其他藥物選擇的情況下選用，交代清楚

-最小有效量和最短有效療程為原則

-局部用藥的安全性高于全身用藥妊娠期用藥妊娠期間用藥原則如果需要治療胎兒疾患（其是由母體疾病引起的），則盡量選擇母胎血藥濃度相近的藥物禁止孕婦自服藥物防止濫用中藥或中成藥妊娠期用藥孕期用藥的咨詢藥物的種類用藥的時間藥物的安全性（致畸？）對胎兒及新生兒的潛在風(fēng)險對孕產(chǎn)婦的風(fēng)險除所用藥物以外，影響胎兒及新生兒的其他重要風(fēng)險因素，要強調(diào)背景風(fēng)險查詢有關(guān)藥物的藥物說明和最新研究資料咨詢告之已知信息，但缺乏相關(guān)資料并不能排除風(fēng)險妊娠期用藥產(chǎn)程中用藥注意事項不同于非孕期和孕期無致畸作用原則上還是應(yīng)該減少不必要的藥物干預(yù)必須考慮對新生兒的后續(xù)作用妊娠期用藥哺乳期間用藥注意事項幾乎所有能通過胎盤的藥物均能通過乳汁排泄,從而進入新生兒體內(nèi)用藥的原則也應(yīng)該是一樣的妊娠期用藥哺乳期間用藥注意事項乳汁中藥物濃度的決定因素

-乳腺因素乳腺血流量乳汁中脂肪含量乳腺的組織成分、乳汁成分、乳汁的產(chǎn)生速度乳汁PH值

-藥物因素分子量藥物解離度與蛋白的結(jié)合程度妊娠期用藥哺乳期間用藥注意事項用藥時間避開血藥濃度的高峰-濃度高：抗甲狀腺藥物、碘制劑、抗凝劑、異煙肼等-濃度低，但影響?。阂葝u素、安定、地高辛等-濃度低，但有危害：類固醇激素、避孕藥、利尿劑、磺胺類、抗組織胺類等妊娠期用藥一、給藥途徑通過不同途徑給藥，母血中藥物峰值的時間不同，減少的速度也慢于血漿中藥物消散的速度。乳汁中峰值比血漿種藥物峰值晚出現(xiàn)30-120分鐘二、藥物的pH值母血的pH值為7.35-7.45，乳汁pH值為6.35-7.30。弱堿性的藥物易于通過血漿-乳汁屏障。用藥后乳汁濃度可與血漿相同。如紅霉素、林可霉素、異煙肼等。弱堿性藥物不易通過血漿乳汁屏障，乳汁中的藥物濃度常低于血漿中的濃度如青霉素、磺胺等藥物。三、藥物的溶解因素脂溶性強的藥物易溶于母乳的脂肪中。脂溶性低的藥物常難于向乳汁中轉(zhuǎn)運。四、血漿蛋白結(jié)合率的影響藥物與血漿蛋白結(jié)合后，難于通過生物膜。如蛋白結(jié)合律較高的磺胺類藥物、苯唑西林鈉等難以進入乳汁。五、藥物分子量的大小某些分子量小于200的藥物，通過擴散作用即可進入乳汁，如酒精、嗎啡、四環(huán)素等。而分子量較高的藥物如肝素】胰島素則不易進入乳汁。妊娠期用藥美國兒科學(xué)會建議哺乳期間禁用藥物

-溴隱亭、環(huán)磷酰胺、阿霉素、