腫瘤發(fā)病機制研究

腫瘤發(fā)病機制研究演講人：日期:目錄01020304基因突變驅動機制信號通路異常調控表觀遺傳學改變腫瘤微環(huán)境影響0506免疫逃逸機制代謝重編程特征01基因突變驅動機制原癌基因激活機制原癌基因通過基因擴增的方式增加拷貝數(shù)，導致表達產(chǎn)物增加，細胞增殖失控。擴增染色體易位點突變甲基化原癌基因與其他基因發(fā)生染色體易位，形成融合基因，導致表達異常。原癌基因發(fā)生點突變，導致其編碼的蛋白質結構改變，功能異常。原癌基因啟動子區(qū)域甲基化導致基因沉默，進而在特定條件下被異常激活。抑癌基因失活機制缺失抑癌基因在染色體上發(fā)生大片段缺失，導致基因表達產(chǎn)物減少或完全缺失。01點突變抑癌基因發(fā)生點突變，導致其編碼的蛋白質功能失活。02甲基化抑癌基因啟動子區(qū)域甲基化導致基因沉默。03蛋白質降解抑癌基因編碼的蛋白質被特異性降解，失去抑癌功能。04DNA修復缺陷機制DNA復制過程中堿基錯配不能被及時識別和修復，導致基因突變。堿基錯配修復缺陷DNA復制過程中摻入堿基類似物，導致DNA鏈結構異常。DNA復制過程中復制叉停滯，導致DNA復制不完整。堿基類似物摻入DNA雙鏈斷裂后不能正確修復，導致染色體結構不穩(wěn)定。DNA鏈斷裂修復缺陷01020403復制叉停滯02信號通路異常調控生長因子是細胞增殖和生存的重要信號，其過度表達會導致細胞增殖失控。生長因子信號失控生長因子過度表達生長因子受體異常包括受體過表達、突變等，會導致細胞對生長因子信號的過度響應。生長因子受體異常生長因子信號通路中的信號轉導蛋白異常，如磷酸化、甲基化等修飾改變，會導致信號傳遞受阻或失控。信號轉導蛋白異常細胞凋亡通路抑制凋亡相關基因突變凋亡相關基因如p53、Bcl-2等發(fā)生突變，會導致細胞凋亡通路受阻，細胞無法正常凋亡。01凋亡抑制因子過表達凋亡抑制因子如IAP家族蛋白等過表達，會抑制凋亡通路的激活，導致細胞凋亡受阻。02凋亡信號傳導異常凋亡信號傳導通路中的關鍵分子異常，如caspase家族蛋白激活受阻，會導致凋亡信號無法傳遞。03細胞周期調控紊亂細胞周期蛋白異常細胞周期檢查點失調細胞周期抑制因子失活細胞周期蛋白如cyclin、CDK等異常表達或功能失調，會導致細胞周期失控，細胞增殖過度。細胞周期抑制因子如p21、p27等失活或表達下降，會失去對細胞周期的抑制作用，導致細胞增殖過度。細胞周期檢查點如G1/S、G2/M等失調，會導致細胞在未完成DNA修復或復制的情況下進入下一個細胞周期，增加基因組不穩(wěn)定性和細胞癌變風險。03表觀遺傳學改變在腫瘤中，一些抑癌基因的CpG島發(fā)生高甲基化，導致基因沉默，影響腫瘤抑制功能。抑癌基因高甲基化基因組整體甲基化水平降低，導致染色體不穩(wěn)定，增加基因突變的概率?；蚪M整體低甲基化DNA甲基轉移酶在腫瘤中異常表達，導致DNA甲基化模式異常。甲基化轉移酶異常表達DNA甲基化異常組蛋白修飾失調組蛋白乙?；惓＝M蛋白乙?；缴呋蚪档途鶗绊懟虮磉_，導致腫瘤發(fā)生。組蛋白甲基化異常組蛋白去乙?；敢种苿┙M蛋白甲基化狀態(tài)的異常也會導致基因表達的紊亂，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關。一些組蛋白去乙?；敢种苿┠軌蛞种颇[瘤細胞的增殖和分化，成為潛在的治療藥物。123非編碼RNA調控異常microRNA異常表達microRNA在腫瘤中異常表達，可以調控原癌基因和抑癌基因的表達，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。01lncRNA功能失調lncRNA在腫瘤中扮演著重要角色，其異常表達或功能失調會導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。02環(huán)狀RNA與腫瘤環(huán)狀RNA在腫瘤中具有特殊的功能和調控機制，可能成為腫瘤診斷和治療的新靶點。0304腫瘤微環(huán)境影響血管內皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管新生的關鍵調節(jié)因子，通過激活血管內皮細胞增殖、遷移和通透性增加等機制促進血管新生。血管新生誘導機制VEGF信號通路在缺氧和營養(yǎng)不足的情況下，腫瘤細胞可以通過模仿血管生成的方式，形成類似血管的管道，以獲取氧氣和營養(yǎng)物質。血管生成擬態(tài)腫瘤相關炎癥可以刺激血管新生，并通過釋放促炎因子、生長因子和趨化因子等機制，促進腫瘤細胞的生長和轉移。炎癥反應腫瘤細胞與間質細胞（如成纖維細胞、免疫細胞等）之間的相互作用可以影響腫瘤的生長、侵襲和轉移?；|細胞交互作用腫瘤-間質細胞相互作用腫瘤細胞可以分泌多種酶類，降解和重構細胞外基質，從而促進腫瘤細胞的侵襲和遷移。細胞外基質重構基質細胞可以分泌多種生長因子和信號通路調節(jié)因子，如TGF-β、IGF、HGF等，影響腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。生長因子和信號通路缺氧應激反應機制HIF信號通路自由基產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)糖酵解作用缺氧誘導因子（HIF）是腫瘤細胞在缺氧條件下維持生存和適應的重要調節(jié)因子，通過激活一系列基因表達，如VEGF、EPO等，促進血管新生和紅細胞生成。在缺氧條件下，腫瘤細胞可以通過增加糖酵解作用來獲取能量，同時產(chǎn)生大量乳酸和酸性環(huán)境，有利于腫瘤細胞的侵襲和轉移。缺氧條件下，腫瘤細胞內自由基產(chǎn)生增加，同時抗氧化系統(tǒng)減弱，導致DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性增加，從而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。05免疫逃逸機制免疫檢查點分子抑制CTLA-4是T細胞表面的一種免疫檢查點分子，與CD28競爭性結合B7配體，抑制T細胞活化，從而阻止免疫應答。CTLA-4抑制PD-1是T細胞表面的一種免疫檢查點受體，與其配體PD-L1結合后可抑制T細胞的功能，使腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。PD-1/PD-L1抑制TIM-3是一種表達在T細胞表面的免疫檢查點分子，與半乳糖凝集素-9（Gal-9）結合后，可誘導T細胞耗竭，從而促進腫瘤免疫逃逸。TIM-3抑制抗原呈遞功能缺陷腫瘤細胞抗原缺失腫瘤細胞表面的MHC分子表達下調或缺失，導致抗原呈遞功能缺陷，使T細胞無法識別并攻擊腫瘤細胞?？乖蔬f細胞功能障礙抗原呈遞通路受阻樹突狀細胞、巨噬細胞等抗原呈遞細胞在腫瘤微環(huán)境中功能受損，無法將腫瘤抗原有效呈遞給T細胞，導致免疫應答減弱。腫瘤細胞通過分泌免疫抑制性因子或改變微環(huán)境，使抗原呈遞通路受阻，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。123免疫抑制性細胞浸潤腫瘤組織內浸潤有大量的免疫抑制性細胞，如調節(jié)性T細胞（Tregs）、髓源性抑制細胞（MDSCs）等，這些細胞可抑制免疫應答，促進腫瘤生長。免疫抑制性細胞因子分泌腫瘤細胞和免疫抑制性細胞可分泌多種免疫抑制性細胞因子，如TGF-β、IL-10等，這些因子可抑制免疫細胞的活化和功能，從而構建免疫抑制微環(huán)境。代謝途徑改變腫瘤細胞通過改變代謝途徑，如產(chǎn)生乳酸等代謝產(chǎn)物，可抑制免疫細胞的活性和功能，從而進一步促進腫瘤免疫逃逸。免疫抑制微環(huán)境構建06代謝重編程特征瓦氏效應與糖代謝異常瓦氏效應與糖代謝異常瓦氏效應葡萄糖轉運體糖代謝異常糖化作用癌細胞在缺氧環(huán)境下仍能進行有氧糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸，此現(xiàn)象稱為瓦氏效應。癌細胞糖代謝途徑異常，糖酵解速率增加，氧化磷酸化降低，導致乳酸生成增多。癌細胞膜上葡萄糖轉運體表達增加，促進葡萄糖的攝取和利用。癌細胞表面糖鏈結構異常，導致細胞黏附、信號傳導等功能發(fā)生改變。脂代謝重塑機制脂肪酸合成增加癌細胞脂肪酸合成能力增強，以脂類為主要能源物質。脂滴形成與利用癌細胞內脂滴數(shù)量增多，用于能量儲存和細胞膜合成。脂代謝相關酶癌細胞脂代謝相關酶活性異常，影響脂類合成與分解的平衡。脂代謝與信號傳導脂代謝產(chǎn)生的信號分子如花生四烯酸等參與癌細胞信號傳導和調控。呼吸鏈缺