臨床試驗中常用統(tǒng)計分析方法

臨床試驗中常用統(tǒng)計分析方法

---統(tǒng)計分析的質(zhì)量是與臨床試驗的設計、實施和數(shù)據(jù)管理密切相

關的。就統(tǒng)計分析本身而言,其指導思想是使偏差最小和避免I類錯誤

的增大。

定性資料的統(tǒng)計分析方法

統(tǒng)計學試驗設計：包括確定樣本量的大小、試驗設計方法（盲法/

開放）（具體見有關章節(jié)）

1.定性資料的概念：

--統(tǒng)計資料中按品質(zhì)和屬性分組計數(shù)所得的資料，由定性變量和

頻數(shù)兩部分組成。定性變量可分為名義變量（如治療方法分甲、乙、丙

等）和有序變量（如療效結(jié)果分治愈、顯效、有效、無效）。

---新藥臨床研究中，定性資料常用的統(tǒng)計檢驗方法有卡方檢驗、

校正的卡方檢驗、Fisher精確檢驗及Ridit檢驗、秩和檢驗。

2.定性資料的統(tǒng)計描述計算率、比等指標，如試驗組和對照組的

有效率，并可用各種統(tǒng)計圖來表示。

3.x2檢驗

一一一治療前年齡、性別、病程、病情等一般情況組間均衡性比較，

治療后計數(shù)資料的改善情況比較均為雙向無序RxC

表資料，用x2檢驗。當表中理論頻數(shù)小于5的格子數(shù)超過

全部格子數(shù)的1/5時，應用Fisher精確檢驗。

…如果為2x2表資料，當總樣本含量n>40,且理論頻數(shù)T均大

于5時，用x2檢驗；當總樣本含量n>40,單有理論頻數(shù)滿足1WT<

5時，用校正的x2險驗；當總樣本含量n<40或有理論頻數(shù)<IE寸，

用Fisher精確檢驗。

--目前，各種計算機統(tǒng)計軟件的應用（如SAS）使統(tǒng)計學分析中復

雜得運算過程簡單化，有條件將雙向無序RxC表資料均進行Fisher精

確檢驗。

4.秩和檢驗

--進行組間療效比較或?qū)α炕陌Y狀、體征的改善進行組間比較

以及考察療效與年齡、性別等相關性分析時，這些資料屬于單向有序

RxC表資料，應采用與“有序性”有聯(lián)系的秩和檢驗或Ridit檢驗。

-一秩和檢驗的優(yōu)勢在于它不僅可判斷各組間是否有顯著性差異，

而且可說明對比各組的效果優(yōu)劣和強弱是x2檢驗無法做到的。

…對于單向有序RxC表資料，Ridit檢驗和秩和檢驗的意義完全

相同，根據(jù)試驗者的習慣及熟練程度選一種即可。

5.定性資料統(tǒng)計分析注意事項

(1)不可用x2檢驗分析一切列聯(lián)表資料，要根據(jù)列聯(lián)表中定性變

量的性質(zhì)決定統(tǒng)計分析方法。

(2)x2檢驗中資料要滿足公式的要求，不可盲目套用。

定量資料的統(tǒng)計分析

1.定量資料的概念：

---定量資料是指對觀察對象測量一項或多項指標的數(shù)值大小所得

的資料。

2.定量資料的統(tǒng)計描述

---計算定量指標的均數(shù)、標準差、中位數(shù)、最大值、最小值等。

用直方圖和累計頻數(shù)分布圖等統(tǒng)計圖來表示。

3.定量資料假設檢驗的選擇：

(1)根據(jù)數(shù)據(jù)的分布決定選用參數(shù)檢驗還是非參數(shù)檢驗。

---若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，且滿足方差齊性(即兩組或多組總體方差

相等)，一般選擇參數(shù)檢驗，如t檢驗、U檢驗、方差分析；若數(shù)據(jù)分

布類型不明確，或不滿足參數(shù)檢驗的前提條件，可選用非參數(shù)檢驗，

如秩和檢驗等；若數(shù)據(jù)經(jīng)某種變量變換后滿足參數(shù)檢驗的前提條件，

可對變換后的數(shù)據(jù)進行參數(shù)檢驗。

(2)選用參數(shù)檢驗時，要根據(jù)試驗因素的個數(shù)和水平?jīng)Q定是采用t

檢驗還是方差檢驗。若資料為單因素兩水平，用t檢驗，若屬單因素K

水平(K>3)或兩個及兩個以上因素的設計，必須用方差檢驗。

4.t檢驗：

—II.III期新藥臨床試驗中，定量資料的分析基木用t檢驗。

(1)成組設計定量資料：如比較試驗組與對照組某項定量指標治療

情況，為成組設計定量資料，用t檢驗。

---但當資料符合正態(tài)分布而方差不齊時，用t'檢驗，若樣本數(shù)n

較大時，用U檢驗。

(2)配對設計定量資料：如比較試驗組或?qū)φ战M各組中某項指標治

療前后的改善情況，即為配對設計定量資料，用配對的t檢驗。

(3)單組設計定量資料：在［臨床試驗研究中少用。

5.方差分析：

一I期臨床試驗中分析受試者用藥后各觀察時點的體溫、血壓、呼

吸、心率等指標的變化有無顯著性差異，這種資料為方差分析中配伍

組設計類型，需選擇方差分析。若各時間點總體均數(shù)之間的差別有顯

著性時，再用q檢驗等進行多個均數(shù)之間的兩兩比較。

6.定量資料統(tǒng)計分析中注意事項

(1)不可忽視t檢驗和方差分析的前提條件；進行t檢驗時，資料

一定要服從正態(tài)分布并滿足方差齊性。這是因為必須在這樣的前提下

所計算出的t統(tǒng)計量才服從t分布。而t檢險正是以t分布作為其理論

依據(jù)的檢驗方法。

---方差分析與t檢驗的前提條件相同。

(2)根據(jù)不同的試驗設計類型選擇相應的檢驗統(tǒng)計量：

---若資料為單因素兩水平，就有配對設計和成組設計之分，

相應地其t檢驗的公式也不同，而單因素K水平的設計(K>3)、隨

機化區(qū)組設計、析因設計、正交設計、拉丁方設計等均有與其相應的

方差分析模型，要正確選用。

(3)不可用t檢驗代替方差分析：

---若錯誤地用t檢驗代替方差分析，不僅無法分析因素之間交互

作用的大小，而且由于選用的數(shù)學模型與設計類型不匹配，易得出錯

誤結(jié)論。

統(tǒng)計分析的質(zhì)量控制

--統(tǒng)計資料的質(zhì)量是進行正確的統(tǒng)計分析的基礎，直接關系到統(tǒng)

計推斷的科學性和可靠性。

1.資料的完整性和準確性

--嚴謹、科學得臨床試驗方案、完善得臨床試驗觀察表格以及良

好的臨床試驗監(jiān)督和質(zhì)量控制是保證資料完整、準確的前提，資料統(tǒng)

計階段科學、妥善地處理數(shù)據(jù)是保證資料完整和準確的關鍵。

(1)缺失值和異常值的處理：

---當數(shù)據(jù)過分地偏大或偏小時，不可盲目舍棄，要查明原因，如

果屬于過失誤差，立即校正，若非過失誤差，可用統(tǒng)計方法(X±3S)檢

查，決定是否應當舍棄。用統(tǒng)計方法舍棄數(shù)據(jù)的前提是該指標的取值

在總體中呈正態(tài)分布，且樣本數(shù)

n>10e

---若原始記錄中數(shù)據(jù)有遺漏，要如實反應，不可隨意添加。

(2)不可任意取舍病例：

一一要嚴格按病例納入標準和排除標準判斷病例是否納入統(tǒng)計，不

得根據(jù)研究結(jié)果是否符合研究者的主觀愿望而取舍病例。對于失訪病

例，要查明原因，判斷是否與藥物的有效性及安全性有關。

2.組間均衡性的考察：

--組間均衡性是指試驗組與對照組除處理因素外，其它與疾病有

關的重要臨床特征及可能影M向疾病轉(zhuǎn)歸和預后的因素保持一致，這

是用統(tǒng)計方法分析、比較試驗藥與對照藥療效和安全性優(yōu)劣的前提。

因為統(tǒng)計學的顯著性檢驗是建立在樣本的隨機性和資料的均衡性的基

礎上的。在對試驗藥與對照藥的療效進行統(tǒng)計學處理分析時，必須進

行療前均衡性的比較。所采用的統(tǒng)計分析方法要根據(jù)分析變量是定性

資料還是定量資料來確定，方法同前述。

3.統(tǒng)計結(jié)果的解釋與表達要準確：

(1)了解P<0.01與P<0.05的真正含義：

---統(tǒng)計學上根據(jù)假設檢驗原理推算出來的P值，表示拒絕特定的

零假設可能犯陽性錯誤的概率的理論值，它的大小不反映對比的兩者

之間差別的程度大小。如比較甲、乙兩種藥物的療效時(假定甲優(yōu)于乙)，

若得到P<0.0L則認為甲藥非常顯著地優(yōu)于乙藥，若得到P<0.05,

則認為甲藥顯著地優(yōu)于乙藥，這是錯誤的。

(2)選擇標準差⑸還是標準誤(Sx)

-一當資料符合正態(tài)分布時，X土S或X土Sx均可表達定量資料的

結(jié)果，但含義是不同的。X±S反映觀察值在樣本均值附近波動的大

小，而x土Sx即可信區(qū)間反映樣本均值于整體均值的接近程度，并且

隱含著總體均值會以一定的概率落入x±Sx的范圍。當資料服從偏態(tài)

分布時，為了使結(jié)果看起來誤差較小，特意選用X±Sx是不對的。

(3)表達假設檢驗結(jié)果的正確方法：

■--完整地表達假設檢驗結(jié)果的正確方法包括所選用的統(tǒng)計方法，

統(tǒng)計量的具體值及自由度，假設檢驗的具體P值及統(tǒng)計學結(jié)論、臨床

意義。這樣統(tǒng)計分析結(jié)果才完