臨床試驗(yàn)中常用統(tǒng)計(jì)分析方法

臨床試驗(yàn)中常用統(tǒng)計(jì)分析方法

---統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量是與臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和數(shù)據(jù)管理密切相

關(guān)的。就統(tǒng)計(jì)分析本身而言,其指導(dǎo)思想是使偏差最小和避免I類錯(cuò)誤

的增大。

定性資料的統(tǒng)計(jì)分析方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：包括確定樣本量的大小、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法（盲法/

開放）（具體見有關(guān)章節(jié)）

1.定性資料的概念：

--統(tǒng)計(jì)資料中按品質(zhì)和屬性分組計(jì)數(shù)所得的資料，由定性變量和

頻數(shù)兩部分組成。定性變量可分為名義變量（如治療方法分甲、乙、丙

等）和有序變量（如療效結(jié)果分治愈、顯效、有效、無(wú)效）。

---新藥臨床研究中，定性資料常用的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法有卡方檢驗(yàn)、

校正的卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)及Ridit檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2.定性資料的統(tǒng)計(jì)描述計(jì)算率、比等指標(biāo)，如試驗(yàn)組和對(duì)照組的

有效率，并可用各種統(tǒng)計(jì)圖來表示。

3.x2檢驗(yàn)

一一一治療前年齡、性別、病程、病情等一般情況組間均衡性比較，

治療后計(jì)數(shù)資料的改善情況比較均為雙向無(wú)序RxC

表資料，用x2檢驗(yàn)。當(dāng)表中理論頻數(shù)小于5的格子數(shù)超過

全部格子數(shù)的1/5時(shí)，應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)。

…如果為2x2表資料，當(dāng)總樣本含量n>40,且理論頻數(shù)T均大

于5時(shí)，用x2檢驗(yàn)；當(dāng)總樣本含量n>40,單有理論頻數(shù)滿足1WT<

5時(shí)，用校正的x2險(xiǎn)驗(yàn)；當(dāng)總樣本含量n<40或有理論頻數(shù)<IE寸，

用Fisher精確檢驗(yàn)。

--目前，各種計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件的應(yīng)用（如SAS）使統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中復(fù)

雜得運(yùn)算過程簡(jiǎn)單化，有條件將雙向無(wú)序RxC表資料均進(jìn)行Fisher精

確檢驗(yàn)。

4.秩和檢驗(yàn)

--進(jìn)行組間療效比較或?qū)α炕陌Y狀、體征的改善進(jìn)行組間比較

以及考察療效與年齡、性別等相關(guān)性分析時(shí)，這些資料屬于單向有序

RxC表資料，應(yīng)采用與“有序性”有聯(lián)系的秩和檢驗(yàn)或Ridit檢驗(yàn)。

-一秩和檢驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)在于它不僅可判斷各組間是否有顯著性差異，

而且可說明對(duì)比各組的效果優(yōu)劣和強(qiáng)弱是x2檢驗(yàn)無(wú)法做到的。

…對(duì)于單向有序RxC表資料，Ridit檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)的意義完全

相同，根據(jù)試驗(yàn)者的習(xí)慣及熟練程度選一種即可。

5.定性資料統(tǒng)計(jì)分析注意事項(xiàng)

(1)不可用x2檢驗(yàn)分析一切列聯(lián)表資料，要根據(jù)列聯(lián)表中定性變

量的性質(zhì)決定統(tǒng)計(jì)分析方法。

(2)x2檢驗(yàn)中資料要滿足公式的要求，不可盲目套用。

定量資料的統(tǒng)計(jì)分析

1.定量資料的概念：

---定量資料是指對(duì)觀察對(duì)象測(cè)量一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)值大小所得

的資料。

2.定量資料的統(tǒng)計(jì)描述

---計(jì)算定量指標(biāo)的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最大值、最小值等。

用直方圖和累計(jì)頻數(shù)分布圖等統(tǒng)計(jì)圖來表示。

3.定量資料假設(shè)檢驗(yàn)的選擇：

(1)根據(jù)數(shù)據(jù)的分布決定選用參數(shù)檢驗(yàn)還是非參數(shù)檢驗(yàn)。

---若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，且滿足方差齊性(即兩組或多組總體方差

相等)，一般選擇參數(shù)檢驗(yàn)，如t檢驗(yàn)、U檢驗(yàn)、方差分析；若數(shù)據(jù)分

布類型不明確，或不滿足參數(shù)檢驗(yàn)的前提條件，可選用非參數(shù)檢驗(yàn)，

如秩和檢驗(yàn)等；若數(shù)據(jù)經(jīng)某種變量變換后滿足參數(shù)檢驗(yàn)的前提條件，

可對(duì)變換后的數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)檢驗(yàn)。

(2)選用參數(shù)檢驗(yàn)時(shí)，要根據(jù)試驗(yàn)因素的個(gè)數(shù)和水平?jīng)Q定是采用t

檢驗(yàn)還是方差檢驗(yàn)。若資料為單因素兩水平，用t檢驗(yàn)，若屬單因素K

水平(K>3)或兩個(gè)及兩個(gè)以上因素的設(shè)計(jì)，必須用方差檢驗(yàn)。

4.t檢驗(yàn)：

—II.III期新藥臨床試驗(yàn)中，定量資料的分析基木用t檢驗(yàn)。

(1)成組設(shè)計(jì)定量資料：如比較試驗(yàn)組與對(duì)照組某項(xiàng)定量指標(biāo)治療

情況，為成組設(shè)計(jì)定量資料，用t檢驗(yàn)。

---但當(dāng)資料符合正態(tài)分布而方差不齊時(shí)，用t'檢驗(yàn)，若樣本數(shù)n

較大時(shí)，用U檢驗(yàn)。

(2)配對(duì)設(shè)計(jì)定量資料：如比較試驗(yàn)組或?qū)φ战M各組中某項(xiàng)指標(biāo)治

療前后的改善情況，即為配對(duì)設(shè)計(jì)定量資料，用配對(duì)的t檢驗(yàn)。

(3)單組設(shè)計(jì)定量資料：在［臨床試驗(yàn)研究中少用。

5.方差分析：

一I期臨床試驗(yàn)中分析受試者用藥后各觀察時(shí)點(diǎn)的體溫、血壓、呼

吸、心率等指標(biāo)的變化有無(wú)顯著性差異，這種資料為方差分析中配伍

組設(shè)計(jì)類型，需選擇方差分析。若各時(shí)間點(diǎn)總體均數(shù)之間的差別有顯

著性時(shí)，再用q檢驗(yàn)等進(jìn)行多個(gè)均數(shù)之間的兩兩比較。

6.定量資料統(tǒng)計(jì)分析中注意事項(xiàng)

(1)不可忽視t檢驗(yàn)和方差分析的前提條件；進(jìn)行t檢驗(yàn)時(shí)，資料

一定要服從正態(tài)分布并滿足方差齊性。這是因?yàn)楸仨氃谶@樣的前提下

所計(jì)算出的t統(tǒng)計(jì)量才服從t分布。而t檢險(xiǎn)正是以t分布作為其理論

依據(jù)的檢驗(yàn)方法。

---方差分析與t檢驗(yàn)的前提條件相同。

(2)根據(jù)不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型選擇相應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量：

---若資料為單因素兩水平，就有配對(duì)設(shè)計(jì)和成組設(shè)計(jì)之分，

相應(yīng)地其t檢驗(yàn)的公式也不同，而單因素K水平的設(shè)計(jì)(K>3)、隨

機(jī)化區(qū)組設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)、拉丁方設(shè)計(jì)等均有與其相應(yīng)的

方差分析模型，要正確選用。

(3)不可用t檢驗(yàn)代替方差分析：

---若錯(cuò)誤地用t檢驗(yàn)代替方差分析，不僅無(wú)法分析因素之間交互

作用的大小，而且由于選用的數(shù)學(xué)模型與設(shè)計(jì)類型不匹配，易得出錯(cuò)

誤結(jié)論。

統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量控制

--統(tǒng)計(jì)資料的質(zhì)量是進(jìn)行正確的統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)，直接關(guān)系到統(tǒng)

計(jì)推斷的科學(xué)性和可靠性。

1.資料的完整性和準(zhǔn)確性

--嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)得臨床試驗(yàn)方案、完善得臨床試驗(yàn)觀察表格以及良

好的臨床試驗(yàn)監(jiān)督和質(zhì)量控制是保證資料完整、準(zhǔn)確的前提，資料統(tǒng)

計(jì)階段科學(xué)、妥善地處理數(shù)據(jù)是保證資料完整和準(zhǔn)確的關(guān)鍵。

(1)缺失值和異常值的處理：

---當(dāng)數(shù)據(jù)過分地偏大或偏小時(shí)，不可盲目舍棄，要查明原因，如

果屬于過失誤差，立即校正，若非過失誤差，可用統(tǒng)計(jì)方法(X±3S)檢

查，決定是否應(yīng)當(dāng)舍棄。用統(tǒng)計(jì)方法舍棄數(shù)據(jù)的前提是該指標(biāo)的取值

在總體中呈正態(tài)分布，且樣本數(shù)

n>10e

---若原始記錄中數(shù)據(jù)有遺漏，要如實(shí)反應(yīng)，不可隨意添加。

(2)不可任意取舍病例：

一一要嚴(yán)格按病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)判斷病例是否納入統(tǒng)計(jì)，不

得根據(jù)研究結(jié)果是否符合研究者的主觀愿望而取舍病例。對(duì)于失訪病

例，要查明原因，判斷是否與藥物的有效性及安全性有關(guān)。

2.組間均衡性的考察：

--組間均衡性是指試驗(yàn)組與對(duì)照組除處理因素外，其它與疾病有

關(guān)的重要臨床特征及可能影M向疾病轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的因素保持一致，這

是用統(tǒng)計(jì)方法分析、比較試驗(yàn)藥與對(duì)照藥療效和安全性優(yōu)劣的前提。

因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性檢驗(yàn)是建立在樣本的隨機(jī)性和資料的均衡性的基

礎(chǔ)上的。在對(duì)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析時(shí)，必須進(jìn)

行療前均衡性的比較。所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法要根據(jù)分析變量是定性

資料還是定量資料來確定，方法同前述。

3.統(tǒng)計(jì)結(jié)果的解釋與表達(dá)要準(zhǔn)確：

(1)了解P<0.01與P<0.05的真正含義：

---統(tǒng)計(jì)學(xué)上根據(jù)假設(shè)檢驗(yàn)原理推算出來的P值，表示拒絕特定的

零假設(shè)可能犯陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率的理論值，它的大小不反映對(duì)比的兩者

之間差別的程度大小。如比較甲、乙兩種藥物的療效時(shí)(假定甲優(yōu)于乙)，

若得到P<0.0L則認(rèn)為甲藥非常顯著地優(yōu)于乙藥，若得到P<0.05,

則認(rèn)為甲藥顯著地優(yōu)于乙藥，這是錯(cuò)誤的。

(2)選擇標(biāo)準(zhǔn)差⑸還是標(biāo)準(zhǔn)誤(Sx)

-一當(dāng)資料符合正態(tài)分布時(shí)，X土S或X土Sx均可表達(dá)定量資料的

結(jié)果，但含義是不同的。X±S反映觀察值在樣本均值附近波動(dòng)的大

小，而x土Sx即可信區(qū)間反映樣本均值于整體均值的接近程度，并且

隱含著總體均值會(huì)以一定的概率落入x±Sx的范圍。當(dāng)資料服從偏態(tài)

分布時(shí)，為了使結(jié)果看起來誤差較小，特意選用X±Sx是不對(duì)的。

(3)表達(dá)假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果的正確方法：

■--完整地表達(dá)假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果的正確方法包括所選用的統(tǒng)計(jì)方法，

統(tǒng)計(jì)量的具體值及自由度，假設(shè)檢驗(yàn)的具體P值及統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論、臨床

意義。這樣統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果才完