肢端肥大癥診療指南（2025年版）

肢端肥大癥診療指南（2025年版）概述肢端肥大癥（簡(jiǎn)稱肢大）是由于生長(zhǎng)激素（growthhormone，GH）分泌過(guò)多引起的慢性進(jìn)行性內(nèi)分泌疾病，GH作用于肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1），過(guò)量分泌的GH和IGF-1促進(jìn)全身骨骼和軟組織過(guò)度增生，導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型的肢端肥大癥面容，以及全身多器官多系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，肢端肥大癥的診斷和治療依賴多學(xué)科合作診療模式。病因和流行病學(xué)肢端肥大癥是一種罕見(jiàn)病，研究報(bào)道肢端肥大癥的患病率為（2.8～13.7）/10萬(wàn)，發(fā)病率為（0.2～1.1）/10萬(wàn)。2021年一項(xiàng)來(lái)自意大利的系統(tǒng)綜述和Meta分析指出，肢大患病率為5.9/10萬(wàn)，發(fā)病率為0.38/10萬(wàn)。95%以上的肢端肥大癥是垂體生長(zhǎng)激素（GH）腺瘤引起，還有極罕見(jiàn)的病因包括下丘腦腫瘤引起生長(zhǎng)激素釋放激素（growthhormonereleasinghormone，GHRH）分泌增加、胰腺或支氣管類癌等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤異位分泌GHRH或GH。大多數(shù)垂體生長(zhǎng)激素腺瘤為散發(fā)性。遺傳性垂體生長(zhǎng)激素腺瘤可僅表現(xiàn)為孤立性垂體腺瘤，包括家族性孤立性垂體腺瘤（AIP基因突變）和X染色體連鎖肢端肥大性巨人癥（GPR101基因重復(fù)），也可表現(xiàn)為遺傳綜合征的組分之一，這些遺傳綜合征包括多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（MEN1基因突變）和4型（CDKN1B基因突變）、McCune-Albright綜合征（GNAS基因突變）、Carney復(fù)合征（PRKAR1A基因突變）、副神經(jīng)節(jié)瘤-嗜鉻細(xì)胞瘤-垂體腺瘤綜合征（SDHx基因突變）等。臨床表現(xiàn)肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)包括GH和IGF-1過(guò)量分泌相關(guān)癥狀、其他垂體前葉功能減退、腫瘤壓迫所致癥狀以及部分大腺瘤可出現(xiàn)垂體卒中。1.面容等體征改變過(guò)量的GH和IGF-1促進(jìn)皮膚、軟組織和骨骼增生，導(dǎo)致眉弓和顴骨突出、鼻翼增寬、口唇肥厚、舌體肥大、下頜前突、下頜咬合不正、多汗、手足肥大、皮膚粗糙增厚等。2.糖脂代謝異常過(guò)量GH分泌可導(dǎo)致胰島素抵抗，病程較長(zhǎng)者可出現(xiàn)胰島素分泌不足，進(jìn)而引起糖代謝異常，肢端肥大癥患者糖尿病的患病率為20%～56%；GH可增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平增高，導(dǎo)致高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低等血脂異常，13%～51%肢大患者出現(xiàn)血脂異常。3.心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是肢端肥大癥患者的重要死因之一。肢大患者高血壓患病率約為30%～60%；左室肥厚發(fā)生率約為70%～80%；60%的患者存在心臟舒張功能障礙，不足3%患者進(jìn)展為心肌收縮功能障礙；少數(shù)患者可發(fā)生心律失常，多見(jiàn)于結(jié)構(gòu)性心肌病的患者中，部分患者可出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)。4.呼吸系統(tǒng)口咽部軟組織增生增厚以及上、下頜骨生長(zhǎng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征，發(fā)生率約為60%～80%。5.骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)關(guān)節(jié)軟骨增生和骨贅形成從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙變窄引發(fā)關(guān)節(jié)痛，還可引起皮質(zhì)骨和小梁骨破壞，增加椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，肢端肥大癥患者椎體骨折患病率是正常人群的3～8倍。6.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)骨、軟骨和軟組織增生，壓迫正中神經(jīng)引起腕管綜合征，表現(xiàn)為雙手麻木、疼痛、肌力下降等。7.腫瘤風(fēng)險(xiǎn)肢大患者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率可達(dá)75%，部分患者為甲狀腺癌；發(fā)生結(jié)腸息肉及結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，肢大患者結(jié)腸息肉的患病率為27%～55%，發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增加2～14倍。8.垂體前葉功能減退女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)，男性患者出現(xiàn)性功能減退、勃起障礙；出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥時(shí)可表現(xiàn)為淡漠、畏寒、便秘、浮腫，但早期階段臨床表現(xiàn)通常不特異；腎上腺皮質(zhì)功能減退可引起乏力、納差、惡心、嘔吐等，感染等應(yīng)激狀態(tài)下可引發(fā)腎上腺危象。9.腫瘤壓迫癥狀可引起頭痛、視力下降、顳側(cè)視野缺損；腫瘤侵犯海綿竇時(shí)可累及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對(duì)顱神經(jīng)，出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、眼瞼下垂、對(duì)光反射遲鈍、復(fù)視等；腫瘤侵犯鞍底骨質(zhì)可引起腦脊液鼻漏。10.垂體卒中腫瘤體積較大時(shí)可出現(xiàn)垂體卒中，發(fā)生率約為2%～12%，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈的頭痛、視力下降、顱神經(jīng)麻痹，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)障礙。11.混合型垂體GH腺瘤生長(zhǎng)激素/促甲狀腺激素（GH/TSH）混合型腺瘤患者可出現(xiàn)怕熱、心悸、多汗、體重下降等甲亢相關(guān)高代謝癥狀；生長(zhǎng)激素/泌乳素（GH/PRL）混合型腺瘤患者可出現(xiàn)自發(fā)或觸發(fā)性泌乳，男性出現(xiàn)性功能減退、勃起功能障礙，女性表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、不孕等。輔助檢查1.GH和IGF-1通過(guò)測(cè)定空腹或隨機(jī)GH、IGF-1對(duì)疑診肢大患者進(jìn)行初步篩查，如空腹或隨機(jī)GH＜1μg/L且IGF-1在同年齡同性別正常范圍內(nèi)可除外活動(dòng)性肢大；由于GH測(cè)定受應(yīng)激、低血糖等多種因素影響，單純空腹或隨機(jī)GH升高時(shí)并不能診斷肢大，須進(jìn)一步行葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)。2.葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)（oralglucosetolerancetest-growthhormone，OGTT-GH）口服75g無(wú)水葡萄糖粉，分別在服糖前和服糖后30、60、90和120分鐘采血測(cè)定血糖及GH。目前國(guó)內(nèi)采用服糖后GH谷值≥1μg/L作為診斷肢端肥大癥的界值。3.其他垂體前葉功能包括垂體激素及相關(guān)靶腺激素測(cè)定，如促腎上腺皮質(zhì)激素、血皮質(zhì)醇、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇、睪酮、泌乳素、血清游離或總甲狀腺素、游離或總?cè)饧谞钕僭彼帷⒋偌谞钕偌に亍?.影像學(xué)檢查首選鞍區(qū)磁共振成像評(píng)估垂體GH腺瘤的形態(tài)及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，垂體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)核磁、垂體高分辨核磁可提高垂體微腺瘤的檢出率；如存在核磁檢查禁忌可行鞍區(qū)增強(qiáng)CT；如鞍區(qū)核磁未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤可行生長(zhǎng)抑素標(biāo)記的核素顯像和胸腹盆增強(qiáng)CT以尋找異位分泌GHRH或GH的腫瘤。5.視功能檢查推薦測(cè)定最佳矯正視力和視野，必要時(shí)選擇光學(xué)相干斷層掃描（opticalcoherencetomography，OCT）、視覺(jué)誘發(fā)電位（visualevokedpotential，VEP）等評(píng)估視神經(jīng)纖維損傷程度和視路傳導(dǎo)情況。6.并發(fā)癥評(píng)估建議完善糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、空腹及餐后2小時(shí)血糖、尿微量白蛋白、血脂、血壓等評(píng)估代謝相關(guān)并發(fā)癥；完善心電圖、心肌酶、心臟彩超評(píng)估心功能，如懷疑存在心肌病可完善心肌核磁；如患者存在睡眠打鼾，建議完善多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行血?dú)夂头喂δ?；完善血清骨代謝指標(biāo)（鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺素、25-OH維生素D、β-膠原降解產(chǎn)物、總1型膠原氨基酸延長(zhǎng)肽）、24小時(shí)尿鈣、骨密度、骨關(guān)節(jié)影像學(xué)、高分辨外周定量CT等評(píng)估骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥；完善大便潛血、血清腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺超聲或穿刺活檢、結(jié)腸鏡篩查潛在腫瘤。診斷和鑒別診斷對(duì)于存在肢端肥大癥典型體貌改變的患者，推薦測(cè)定血清IGF-1作為初步篩查。對(duì)于肢大臨床表現(xiàn)不典型的患者，如存在以下兩種及兩種以上癥狀，也應(yīng)懷疑肢大并推薦測(cè)定IGF-1，這些癥狀包括：新發(fā)糖尿病、多關(guān)節(jié)痛、新發(fā)或難以控制的高血壓、心臟疾?。p室肥厚/舒張或收縮功能障礙）、頭痛、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停、多汗、進(jìn)行性的下頜咬合不良。如IGF-1水平高于同年齡同性別參考人群的正常參考范圍上限，建議進(jìn)一步行OGTT-GH抑制試驗(yàn)，如葡萄糖生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)中GH谷值≥1μg/L可確診肢端肥大癥；如GH＜1μg/L，仍需要密切觀察，警惕疾病早期。治療肢端肥大癥的治療目標(biāo)包括：1.GH和IGF-1水平的生化緩解：（1）血清GH下降至空腹或隨機(jī)GH＜1.0μg/L，或OGTT-GH抑制試驗(yàn)中GH谷值＜1.0μg/L；（2）血清IGF-1下降至與年齡和性別匹配的正常范圍。2.腫瘤消除或腫瘤體積縮小。3.肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)特別是心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥得到改善。手術(shù)治療是肢端肥大癥的一線治療，可選擇經(jīng)鼻蝶入路傳統(tǒng)顯微鏡手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)，必要時(shí)選擇開(kāi)顱手術(shù)。影響手術(shù)緩解率的主要因素包括腫瘤大小、海綿竇侵犯情況、術(shù)前血清GH水平、外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等，在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心，垂體微腺瘤的緩解率約為80%～90%，大腺瘤的緩解率約為50%～75%。手術(shù)治療也可用作預(yù)期無(wú)法完全切除的大腺瘤患者，可先進(jìn)行減瘤手術(shù)降低腫瘤負(fù)荷，以提高后續(xù)藥物治療和放射治療的療效。手術(shù)的并發(fā)癥主要包括腺垂體功能減退、暫時(shí)或永久性尿崩癥、腦脊液鼻漏、顱神經(jīng)損傷、視力下降、顱內(nèi)感染等。藥物治療主要用于術(shù)前因心血管或呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥無(wú)法耐受手術(shù)的患者，手術(shù)后未緩解的患者，腫瘤侵犯海綿竇預(yù)期無(wú)法完全切除的患者以及放療后等待放療起效的患者，主要包括生長(zhǎng)抑素受體配體（somatostatinreceptorligands，SRLs）、多巴胺受體激動(dòng)劑（dopamineagonists，DAs）和生長(zhǎng)激素受體拮抗劑（growthhormonereceptorantagonist，GHRA）。①SRLs是一線的治療藥物，約有30%～55%的患者長(zhǎng)期使用SRLs后可達(dá)到生化緩解，約半數(shù)患者SRLs治療后腫瘤體積可縮?。?0%。SRLs的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、腹脹、惡心等消化道癥狀，部分患者可出現(xiàn)膽囊結(jié)石，長(zhǎng)期使用SRLs可能出現(xiàn)糖代謝異常。②DAs：包括溴隱亭和卡麥角林，DAs通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面的多巴胺受體D2結(jié)合抑制GH合成和分泌，DAs單藥治療可使10%～35%的IGF-1輕度升高的肢大患者達(dá)到生化緩解。DAs的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、鼻塞、體位性低血壓，大劑量使用DAs警惕腹膜后纖維化和心臟瓣膜病。③GHRA：培維索孟通過(guò)阻斷GH與GH受體結(jié)合而發(fā)揮作用，可使超過(guò)半數(shù)肢大患者血清IGF-1恢復(fù)正常，相較于其他藥物改善糖代謝的效果更顯著，可用于合并糖尿病的患者，但目前并未在國(guó)內(nèi)上市。放射治療由于起效慢，可能引起垂體功能減退，多用于手術(shù)后未緩解或無(wú)法耐受手術(shù)的患者，或藥物治療效果不佳的患者?，F(xiàn)代精準(zhǔn)放療技術(shù)如三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療相較于傳統(tǒng)放療可減少對(duì)周圍腦組織的損傷，尤其適用于不規(guī)則生長(zhǎng)的、侵襲性腺瘤及鄰近視交叉的垂體腺瘤。垂體功能減退是放療最常見(jiàn)的并發(fā)癥，放療后5年內(nèi)發(fā)生垂體功能減退的比例約為25%～50%，其他并發(fā)癥還包括放射野繼發(fā)腦血管病、惡性腫瘤、視力下降、腦神經(jīng)麻痹等。治療后隨訪1.手術(shù)后隨訪術(shù)后第1日及出院前測(cè)定GH和IGF-1水平，同時(shí)評(píng)價(jià)垂體功能，如存在垂體功能減退給予靶腺激素替代治療；術(shù)后3個(gè)月測(cè)定空腹或隨機(jī)GH和IGF-1水平，如GH＜1.0μg/L且IGF-1水平在同年齡同性別的參考范圍內(nèi)，可不行OGTT-GH抑制試驗(yàn)；如GH和IGF-1水平不匹配，需密切隨訪評(píng)估；同時(shí)評(píng)估腺垂體功能、垂體增強(qiáng)MRI及并發(fā)癥；術(shù)后6個(gè)月選擇性評(píng)估GH和IGF-1水平、垂體MRI；術(shù)后每年復(fù)查空腹或隨機(jī)GH、IGF-1，必要時(shí)行OGTT-GH抑制試驗(yàn)、垂體MRI、評(píng)估并發(fā)癥及視力視