治療中樞退行性變藥課件

,牡丹江醫(yī)學(xué)院 藥理 張會(huì)常 2004-8,治療中樞退行性變藥 (P145）,第一節(jié) 抗帕金森病藥,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱震顫麻痹。是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。 原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。,繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。,主要癥狀： 靜止性震顫, 肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。,病因?qū)W說： 1、多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)） 2、 興奮性神經(jīng)毒性說 3、氧自由基學(xué)說 4、線粒體功能障礙學(xué)說,膽堿能神經(jīng),DA神經(jīng),脊髓前角運(yùn)動(dòng)細(xì)胞,病變部位及發(fā)病機(jī)制 基底神經(jīng)節(jié) 黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死（見下頁）,DA（5-HT、 GABA）,錐 體 外 系,相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能,Ach （包括組胺 能神經(jīng)）,（）,（+）,當(dāng) DA Ach 錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）,當(dāng)DA Ach 不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病,根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路： 1、增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 2、 阻斷中樞膽堿受體 除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對(duì)本病也有幫助。,達(dá)到治療帕金森病,研究進(jìn)展 1、外因：近年來認(rèn)為PD與接觸一種甲苯四氫吡啶（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。,MPTP,MPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)變性壞死,且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長(zhǎng)類動(dòng)物（猴）的震顫麻痹病理模型。,MAO-B,2、內(nèi)因變化（應(yīng)激）正常時(shí)，腦內(nèi)交感遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需經(jīng)過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長(zhǎng)（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的，,3、醫(yī)源性：PD病人長(zhǎng)期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。,DA,MAO-B,O2- ，OH 加重震顫麻痹癥狀,導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。,H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+2催化下生成O2-和OH自由基,新的治療思路 以上氧化應(yīng)激自由基學(xué)說，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；,在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。,一、擬多巴胺類 左旋多巴（L-dopa) 藥理作用與機(jī)制 左旋多巴對(duì)大多數(shù)PD具有顯著療效。起病初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺良好，抑制和淡漠癥狀改善，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺口語學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。,作用特點(diǎn) 1）奏效慢，用藥23周后才出現(xiàn)體征的改善，1-6個(gè)月達(dá)高峰。2）對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及年老患者療效差。 3）對(duì)肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩較好，對(duì)震顫差（后出現(xiàn)）。也可改善其他運(yùn)動(dòng)功能，如姿勢(shì)及步態(tài)的協(xié)調(diào)、言語、面部表情、書寫、吞咽。對(duì)癡呆差。,機(jī)制 DA脫羧酶 L-dopa 進(jìn)入中樞 DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。 L-dopa在外周 DA，產(chǎn)生不良反應(yīng)。,體內(nèi)過程 口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1%，而99%在外周經(jīng)脫羧換化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。,臨床應(yīng)用 1帕金森病治療 廣泛用于各種類型PD病人，有效率80%（其中20%恢復(fù)），3-5年內(nèi)療效顯著，可維持7-8年，其后作用減弱至消失。因其無阻止病情發(fā)展作用。因此有人提出左旋多巴用藥原則“細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效”，因腦內(nèi)過多的多巴胺會(huì)使神經(jīng)細(xì)胞退化。運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用。,對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無效。病人長(zhǎng)期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。 應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加。現(xiàn)已很少單獨(dú)應(yīng)用。多用其復(fù)方制劑。,2肝昏迷輔助治療 肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶作用生成苯乙醇胺和 鱆胺（偽遞質(zhì)），取代了正常遞質(zhì)NA，防障正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。,不良反應(yīng) 大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。 1胃腸道反應(yīng) 發(fā)生率80%，厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。飯后服可減輕。是由于DA興奮延腦嘔吐中樞D2、刺激胃腸所致，應(yīng)用脫羧酶抑制劑可減輕；D2受體阻斷劑多潘立酮（嗎丁林）可對(duì)抗。,繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕。氯丙嗪也可對(duì)抗。 2心血管反應(yīng) 治療初期部分病人（30%）可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，其原因可能是DA作用于交感神經(jīng)末梢突觸前膜，負(fù)反饋抑制末梢釋放NA，同時(shí),DA作用于血管上DA受體，使血管擴(kuò)。張表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟1受體所致）,3長(zhǎng)期反應(yīng) 1）運(yùn)動(dòng)過度（不自主異常運(yùn)動(dòng)） 如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作，發(fā)生于用藥半-兩年，發(fā)生率約4080%，,多在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，表明L-dopa已達(dá)最大耐受。主要是由于DA補(bǔ)充過度有關(guān)，須減量。 2）開-關(guān)現(xiàn)象，少數(shù)病人在長(zhǎng)期用藥后可出現(xiàn)，可在幾分鐘內(nèi)，面部、口部、肢體突然多動(dòng)不安（開），如開電閘。而后突然轉(zhuǎn)為全身強(qiáng)直不動(dòng)狀態(tài)（關(guān)）持續(xù)數(shù)分-1h，如拉開電閘。,開-關(guān)現(xiàn)象的另種解釋： 開：為活動(dòng)正常 關(guān)：出現(xiàn)帕金森癥狀,二者交替出現(xiàn)。機(jī)制尚無完滿解釋。減量可減輕。合用單胺氧化酶B抑制劑可使開關(guān)現(xiàn)象消失。 4精神障礙 幻覺、妄想、抑郁、躁狂、焦慮等.其機(jī)制與DA過度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。,藥物相互作用 1 VitB6可增強(qiáng)多巴脫羧酶活性,故左旋多巴與VitB6合用其外周不良反應(yīng)增強(qiáng). 2 與外周多巴脫羧酶抑制劑-甲基多巴肼或芐絲肼合用可增加療效. 3 抗精神病藥(如吩噻嗪類,丁酰苯類)禁與左旋多巴合用,因前者阻斷DA受體.,二 、左旋多巴增效劑 一）多巴脫羧酶抑制劑 外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑減少L-dopa在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)镈A，使外周DA減少，L-dopa進(jìn)入中樞增加而增強(qiáng)L-dopa的療效。用量減少75%。 1、卡比多巴（a-甲基多巴）,信尼麥（sinemet,心寧美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：芐絲肼=41（100mg25mg）,聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn) 1、提高左旋多巴療效（增效） 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量（7080%）,二）、單胺氧化酶B抑制藥（MAOBI） 司來吉蘭（Selegiline） 為特異性MAOBI。MAO 共同參與酪胺和DA的降解。 近年研究發(fā)現(xiàn)：MAOB在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。甲苯四氫吡啶 （神經(jīng)毒性）,引起神經(jīng)元變性壞死；長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA含量增高，,A型 （外周腸道）,B型（中樞）,MAO-B,因此，早期應(yīng)用MAOBI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。,在 MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基。也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。,本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應(yīng)激過程中OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。,三）COMP抑制劑 Ldopa的 降解 1、多巴脫羧酶 L-dopa DA 2、COMP L-dopa 3-o-甲基 多巴 競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 影響L-dopa 吸收和入腦 COMP抑制劑 結(jié)果 L-dopa降解減少、中樞 競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收 增強(qiáng)療效,COMP抑制劑藥物： 托卡朋 抑制外周、中樞COMP，作用強(qiáng) 三）、DA受體激動(dòng)劑 溴隱亭：中樞，興奮D2，部分抑制D1，也較弱的興奮外周D1、a（表現(xiàn)副作用）。小劑量：其他作用-激動(dòng)垂體D2，抑制催乳素、生長(zhǎng)激素分泌，大劑量：激動(dòng)黑-紋系統(tǒng)D2。,本藥易進(jìn)中樞，不受酶影響，T1/2=68H。對(duì)重癥較好，對(duì)于對(duì)L-dopa或L-dopa+外周脫羧酶抑制劑療效減低，出現(xiàn)開-關(guān)現(xiàn)象者，可減少上述藥物用量。 為減少外周不良反應(yīng)，可從小劑量開始。 小劑量用于回乳、催乳素分泌過多、肢端肥大癥。,。四）、促DA釋放藥 金剛烷胺（amantadine） 機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA、抑制再攝取、直接興奮DA等，尚有抗膽堿作用。 作用快、維持時(shí)間短。連用48周作用逐漸減弱。作用Ldopa，而抗膽堿藥，合用增強(qiáng)療效。,二、中樞骯膽堿藥 苯海索（benzhexol,安坦) 機(jī)制：中樞抗膽堿作用選擇性較高，外周抗膽堿弱，用于各種帕金森病，對(duì)震顫好，對(duì)僵直、運(yùn)動(dòng)障礙較差，也減少流涎。但總體療效不高?？捎糜跀M多巴胺類藥物不耐受、或療效不佳時(shí)。可用于抗精神病藥引起的錐體外系癥狀（帕金森綜合癥）。,帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià) 帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展，目前尚無預(yù)防或根治此病的公認(rèn)的辦法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時(shí)間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。,長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴類藥，特別在劑量過大時(shí)，腦內(nèi)DA升高，在MAOB催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經(jīng)科臨床醫(yī)師中有人主張：,在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應(yīng)用左旋多巴的時(shí)間，在應(yīng)用中應(yīng)注意掌握劑量、療效與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，達(dá)到一定程度的療效即可，不宜追求所謂“最大療效”，更宜嚴(yán)防超量。 抗氧化治療雖然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)展的目的，但經(jīng)驗(yàn)尚待總結(jié)確認(rèn)。醫(yī)生必須根據(jù)病人病情選擇藥物，并隨時(shí)調(diào)整。,第二節(jié) 抗阿爾茨海墨病藥 老年性癡呆： 1）原發(fā)性，即阿??； 2）血管性。 阿病表現(xiàn)為，記憶、判斷、思維能力進(jìn)行性減退乃至喪失。占老年癡呆總數(shù)的70%，65歲以上發(fā)病率為6.9%，95歲后達(dá)90%。阿病完全不同于正常老化，其發(fā)病機(jī)制不清，可能為：,海馬、前腦基底部神經(jīng)原脫失，表現(xiàn)為該部位細(xì)胞外“淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原內(nèi)纖維纏結(jié)”，使神經(jīng)原功能發(fā)生障礙。僅從遺傳性癡呆的研究（片面）見：淀粉樣蛋白沉積和淀粉樣蛋白前體（APP )的變性等有關(guān)，,APP 基因在b -分泌酶減切下成為b -淀粉樣蛋白（bA ），后者可誘發(fā)膽堿能神經(jīng)功能低下，尤其海馬皮質(zhì)層。它是一種乙酰膽堿釋放抑制因子；bA還可破壞神經(jīng)原鈣穩(wěn)定，導(dǎo)致神經(jīng)原鈣超負(fù)荷，導(dǎo)致?lián)p傷。,抗阿病思路 b -分泌酶抑制劑 雌激素 b A 疫苗 神經(jīng)生長(zhǎng)因子 非甾體抗炎藥 擬膽堿藥 氧自由基清除劑,研究發(fā)現(xiàn)，自由基引起的細(xì)胞凋外亡、炎癥反應(yīng)、海馬組織萎縮導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能障礙和膽堿能受體減少、都可能參與本病形成。,膽堿酯酶抑制劑 他克林（tacrine ) 體內(nèi)過程 個(gè)體差異大，口服受食物影響，脂溶性高，分布廣。 作用、機(jī)制 1、抑制膽堿酯酶，使ACH ；2、（+）M-R、N-R（Ach釋放）；3、間接增加5-HT、NMDA（興奮性天門冬氨酸）；,應(yīng)用 目前最有效的藥物（綜合的結(jié)果）。與卵磷脂合用，延緩病程6-12個(gè)月，提高病人認(rèn)知和自理能力。 不良反應(yīng) 肝毒性（25%），雖停藥后肝功和恢復(fù)，但再次用藥肝毒性出現(xiàn)更快；大劑量見膽堿癥狀；而限制應(yīng)用,4、促進(jìn)組織對(duì)糖的利用,。 多奈哌齊 作用特點(diǎn) 為第二代。F100%，T1/2長(zhǎng)(70H),不受食物影響.與他克林比,中樞選擇性高,外周反應(yīng)少. 加蘭他敏 作用特點(diǎn) 為二代.對(duì)神經(jīng)原膽堿酯酶選擇性高,療效似他克林,無肝毒性,用藥6-8周療效明顯,是重要的治療藥物.,美曲磷酯(敵百蟲) 作用特點(diǎn) 為一代.尚能使DA和NA ,提高病人認(rèn)知和行為能力，也可改善情感癥狀.不良反應(yīng)少而輕. 二、M受體激動(dòng)劑 占諾美林 特點(diǎn) 對(duì)M1-R（中樞、神經(jīng)原）高度選擇性，而對(duì)M2、3、4、,作用弱，腦濃度高，口服量大反應(yīng)多，多為為皮膚用藥。 帕金森病治療小結(jié) 1、改善