《徐麗明培訓講座》PPT課件.ppt

動物源性及同種異體生物材料,徐麗明 藥學博士,中檢院醫(yī)療器械檢定所,提 綱,相關標準 法規(guī)要求 法規(guī)解讀 病毒滅活有效性驗證 常用的病毒滅活方法 病毒滅活工藝的驗證 免疫原性風險檢測與評價,相關標準,動物源醫(yī)療器械 第1部分：風險管理應用 動物源醫(yī)療器械 第2部分：來源、收集與處置的控制 動物源醫(yī)療器械 第3 部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認 ISO/TR 22442-4:2010 Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 4:Principles for elimination and/or inactivation of transmissible spongiformencephalopathy (TSE) agents and validation assays for those processes 已經立項轉化此標準 醫(yī)療器械生物學評價 第 20 部分：醫(yī)療器械免疫毒理學試驗原則和方法（ISO/TS10993-20:2006,IDT）,相關標準,動物源醫(yī)療器械 第1部分：風險管理應用。 規(guī)定了鑒別與該類器械相關的危害與危害處境的判定、對所產生的風險的估計和評價、對這些風險的控制以及對控制有效性的監(jiān)視程序。概述了剩余風險可接受性的判斷過程。給出了對采用動物組織或其衍生物制造的醫(yī)療器械有關危害的風險管理的要求和指南，這些危害包括： a) 細菌、霉菌或酵母菌污染； b) 病毒污染； c) 傳播性海綿狀腦?。═SE）因子污染； d) 不希望的熱原、免疫學或毒理學反應方面的材料反應。 寄生蟲或其他未分類的病原體也適用類似的原則。,附錄A：本部分應用指南 適用于動物來源的材料： 豬心臟瓣膜、牛骨、牛韌帶和牛心包； 動物組織衍生物（如從鯊魚中提取的硫酸軟骨素和從動物皮中提取的膠原）和動物血液或血清的衍生物； 動物體內形成的物質，如制造過程中使用的抗體； 原始材料，如牛血清白蛋白、酶、以及用于制備工作細胞庫、儲備細胞庫或母種的培養(yǎng)基，如透明質酸。 適用于第三方供應的材料,相關標準,相關標準,動物源醫(yī)療器械 第2部分：來源、收集與處 置的控制。 規(guī)定了用動物源性材料制造的醫(yī)療器械的動物和組織的來源、收集和處置（包括貯存和運輸）的控制要求。 注1：動物來源選擇對于傳播性海綿狀腦?。═SE）的風險管 理特別重要。 注2：制造商宜關注第3部分中有關病毒和TSE因子消除和 /或滅活確認方面的信息。,相關標準,動物源醫(yī)療器械 第3 部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認 規(guī)定了采用動物組織或來源于動物組織的制品的醫(yī)療器械（不包括體外診斷醫(yī)療器械）在生產中對病毒與傳播性海綿狀腦?。═SE）因子的去除和/或滅活確認的要求。,相關標準,風險管理（第1部分）/來源和生產過程（第2部分） 應確定生產過程以使原材料、中間產品和成品中的病毒和TSE 因子負載降低到最小。 應建立適當?shù)奈募姆桨负统绦蛞源_保在常規(guī)生產過程中使用確認過的過程參數(shù) 有關確認的通用要求 形成文件的程序、人員、校準、設備、試驗系統(tǒng),4 通用要求,相關標準,應按附錄A.doc的規(guī)定進行文獻評審，以識別和分析病毒和TSE 因子去除和/或滅活數(shù)據。 文獻評審結果的應用 文獻評審得到的技術信息應被用于優(yōu)化滅活和/或去除研究的設計。 基于病毒和TSE 因子滅活的任何推斷應得到論證并形成文件 制造商應證實文獻評審是否表明某一滅活和/或去除步驟可能有效。文件評審是進行病毒滅活研究的先決條件。,5 文獻評審,相關標準,如果制造商選擇不進行病毒滅活研究，則應予以論證，并形成文件。 進行去除和/或滅活研究以證實生產中這些所選步驟對選定指示因子的有效性。 如果制造商使用經確認過的細菌、霉菌和酵母菌的滅菌過程，則這些過程還應由病毒和TSE 因子的去除和/或滅活的有關確認數(shù)據予以支持。 附錄B.doc病毒去除和/或滅活研究指南 附錄C.docTSE 因子去除和/或滅活研究指南,6 病毒和TSE 因子的去除和/或滅活研究,6 病毒和TSE 因子的去除和/或滅活研究,6.2 方案 a)已識別的動物組織相關風險（見風險管理應用）； b)相關因子的識別； c)選擇特定指示因子組合的基本原理：去除和/或滅活研究的指示因子應由制造商選擇。指示因子選擇的理由應形成文件； d)對選定的相關病毒和TSE 因子去除和/或滅活生產過程的識別和界定； e)小規(guī)模過程的文件記錄，包括與生產過程對應的小規(guī)模過程的有效性的證實；縮小規(guī)模的指南：附錄D.doc f)降低系數(shù)的計算方法；附錄F.doc g)可行時，降低動力學的估計方法,6 病毒和TSE 因子的去除和/或滅活研究,附錄D:縮小規(guī)模的指南 由于將感染性因子引入生產場所具有危險性，因此去除和/或滅活研究的確認宜在配備用于病毒學研究的獨立實驗室中進行，并由具有專業(yè)技能的適宜人員操作。為便于操作，縮小規(guī)模的過程可能是必要的。 附錄E:病毒滴度和降低系數(shù)的統(tǒng)計學評價及其有效性評定。 為了明確一項研究的可靠性，有必要對病毒滴定及由此而計算出的降低系數(shù)的精確度、以及分析的有效性進行評定。統(tǒng)計學評價的目的是確定研究是否已進行到病毒學專業(yè)方面的可接受水平。,提 綱,相關標準 法規(guī)要求 法規(guī)解讀 病毒滅活有效性驗證 常用的病毒滅活方法 病毒滅活工藝的驗證 免疫原性風險檢測與評價,法規(guī)文件,關于印發(fā)血液制品去除滅活病毒技術方法及驗證指導原則的通知 （國藥監(jiān)注2002160號） 各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局： 為防止肝炎、艾滋病等血源性傳播疾病隨血液制品的應用而傳播，保證臨床使用安全，我局組織有關單位和專家制定了血液制品去除滅活病毒技術方法及驗證指導原則，現(xiàn)予印發(fā)，請遵照執(zhí)行并轉發(fā)至轄區(qū)內各有關單位。 國家藥品監(jiān)督管理局 二二年五月九日,法規(guī)文件,關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告 （國食藥監(jiān)械2006407號） 為防止牛海綿狀腦?。ㄒ韵潞喎Q瘋牛?。┩ㄟ^使用醫(yī)療器械途徑傳入我國，國家藥品監(jiān)督管理局曾于2002年3月22日發(fā)布關于禁止從發(fā)生瘋牛病的國家或者地區(qū)進口和銷售含有牛羊組織的醫(yī)療器械產品的公告（國藥監(jiān)械2002112號），對含有牛羊組織的醫(yī)療器械產品進口和銷售問題作出了規(guī)定。為進一步明確含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械的注冊，現(xiàn)對有關事宜公告如下：- 國家藥品監(jiān)督管理局 二六年八月二日,法規(guī)文件,關于發(fā)布部分高風險醫(yī)療器械品種的通知 （食藥監(jiān)辦械2009131號） 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）： 根據國家局關于印發(fā)醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范檢查管理辦法（試行）的通知（國食藥監(jiān)械2009834號），現(xiàn)確定部分高風險第三類醫(yī)療器械品種為：心臟起搏器、人工心臟瓣膜、血管內支架及導管、一次性使用塑料血袋、動物源醫(yī)療器械和同種異體醫(yī)療器械。 國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室 二九年十二月二十二日,法規(guī)文件,關于印發(fā)無源植入性和動物源性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則的通知 （食藥監(jiān)辦械函2009519號） 各有關單位： 為加強對醫(yī)療器械注冊工作的監(jiān)督和指導，全面提高注冊工作水平和審查質量，國家局組織制定了無源植入性和動物源性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則?，F(xiàn)印發(fā)給你們，供醫(yī)療器械注冊相關機構和人員參考。 國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室 二九年十二月三十日,提 綱,相關標準 法規(guī)要求 法規(guī)解讀 病毒滅活有效性驗證 常用的病毒滅活方法 病毒滅活工藝的驗證 免疫原性風險檢測與評價,法規(guī)解讀,動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則 一、概述 適用范圍： 本指導原則適用于所有采用無生命的動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。本指導原則同樣適用于采用了動物組織的衍生物或由動物體自然獲取的物質（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。,法規(guī)解讀,主要內容 本指導原則僅是針對申報資料中有關技術性文件（產品技術報告、產品風險分析報告、產品標準及產品說明書）撰寫時在滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫(yī)療器械產品的特點需特別關注和增加論述的內容，對于其他注冊申報資料的要求，申請者應按照醫(yī)療器械注冊管理辦法的相關要求并參照醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定、醫(yī)療器械標準管理辦法(試行)、醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定、關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告（國食藥監(jiān)械2006407號）、無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則等其它相關法規(guī)文件的要求，并根據所申報醫(yī)療器械的自身特點進行準備。,二、境內醫(yī)療器械注冊申報資料 需增加的內容,（一）產品技術報告 對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。 對于感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。 對于動物源性材料帶來的免疫原性風險的降低，一般采用在生產工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質變性等物理的和/或化學的處理步驟，生產企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。,1、動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述； 2、對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類，提供與動物定點飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質證明；如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關供貨協(xié)議及資質證明； 3、對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供生產者與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明； 4、對所執(zhí)行的檢疫標準的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等； 5、生產者對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。） 6、對生產過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據或相關資料。 7、對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數(shù)據或相關資料。,在產品技術報告中至少需增加以下內容：,（二） 產品風險分析報告 需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。 在產品風險分析報告中需至少增加以下內容： 1、使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其它材料替代，或者動物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢； 2、對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳目刂拼胧?3、對取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施； 4、對產品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施； 5、對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。,二、境內醫(yī)療器械注冊申報資料 需增加的內容,（三） 產品標準 作為產品的重要技術信息，所取材動物的種類和部位需在產品標準中予以明確。當產品的免疫原性風險很大程度上取決于生產過程控制時，需在產品標準中規(guī)定出產品免疫原性或相關性能的控制指標。這些控制指標可能是通過生物化學方法測定的免疫學指標，也可能是通過物理的或化學的方法測定的能夠間接地反映產品免疫原性可得到有效控制的產品技術指標（例如殘留細胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。產品標準的編制說明中需給出這些具體指標及檢測方法制定的科學依據以證明產品的免疫原性可控制在可接受范圍。,二、境內醫(yī)療器械注冊申報資料 需增加的內容,國標2010版，第三部：附錄 B外源性DNA殘留量測定法 行業(yè)標準（報批）：動物源性生物材料DNA殘留量測定法：熒光染色法,（四） 產品說明書 出于對患者知情權的考慮，需在產品說明書中明示出產品取材于何種動物的何種組織。,二、境內醫(yī)療器械注冊申報資料 需增加的內容,境外動物源性醫(yī)療器械應用于人體的風險同境內動物原性醫(yī)療器械相一致，因此新增的技術內容可參照境內動物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產國對于動物源性醫(yī)療器械管理要求不同，導致相關技術資料的撰寫格式不盡相同，因此對技術資料的撰寫格式和編排順序可以不遵循本指導原則，但對技術內容需全部涵蓋，若有不適用的條款需逐條闡述不適用的理由及科學依據。,三、境外醫(yī)療器械注冊申報資料 增加內容,為了提高動物源醫(yī)療器械的安全性，生產過程中需有特定的滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝。因此，在境內和境外醫(yī)療器械注冊申報資料中需增加對生產過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據或相關資料。,四、病毒滅活有效性驗證資料,對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，需至少遵循以下原則： （一）指示病毒的選擇 首先，需要選擇與生產過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其理化性質盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質需有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需10*6/ml）。,四、病毒滅活有效性驗證資料,表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例：表1-已用于病毒清除研究的病毒舉例.doc 表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據生產工藝研究情況，對物理化學處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關，只有在了解病毒生物特性和生產工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結果會隨著處理情況的變化而變化。,四、病毒滅活有效性驗證資料,（二）效果的判定 驗證的目的是為了確定生產工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產全過程中估計去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量1 log則不需將其計算在總量中。原則上病毒降低量（log10）4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量4 logs時，需盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的滅活病毒工藝。,四、病毒滅活有效性驗證資料,（三）關于朊蛋白 由于目前尚沒有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制?；谀壳皩﹄玫鞍诇缁罟に囼炞C的認知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，我們可以接受按照四（一）、（二）規(guī)定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，我們的要求也將隨時調整。,四、病毒滅活有效性驗證資料,（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報企業(yè)需作相應說明，闡述不適用的理由。 （二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產的，可提供藥品生產企業(yè)的相關資質證明文件（如藥品生產許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應的資料。 -,五、其它需要注意的問題,常用的病毒滅活方法：可參考 血液制品去除滅活病毒技術方法及驗證指導原則,法規(guī)文件,同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則（） 本指導原則是對同種異體植入性醫(yī)療器械生產過程中特定病毒滅活工藝的效果進行驗證的一般要求，申請人/生產企業(yè)應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，如采用的病毒滅活工藝及相關參數(shù)等，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。 國家藥品監(jiān)督管理局,同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則 （一）常用的病毒滅活方法：常用的病毒滅活方法.doc 多種方法可用于同種異體植入性醫(yī)療器械的病毒滅活，此處僅對常用的病毒滅活方法進行簡要敘述。企業(yè)應根據產品的特性選擇合適的病毒滅活工藝。無論采用何種工藝，均應綜合考慮以下問題，包括病毒滅活效果的驗證；病毒滅活工藝對產品的影響；病毒滅活工藝本身的公認性、可靠性、重現(xiàn)性、易放大性及經濟性。,法規(guī)解讀和風險控制,同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則 （二）病毒滅活工藝的驗證 病毒滅活工藝的驗證.doc 5其他需考慮的問題 （1）病毒滅活驗證研究應在具有相應資質的單位完成。 （2）如果樣品必須做進一步處理，或不同時間取出的樣品要在同一時間進行測定，應考慮這些處理方法對病毒檢測結果的影響。 （3）模擬的生產工藝參數(shù)應盡可能與實際的生產工藝相一致，如pH、溫度、反應時間等。應分析生產工藝中各種參數(shù)的偏差對病毒滅活效果的影響。 （4）病毒滅活工藝對不同類型病毒滅活的選擇性。,法規(guī)解讀和風險控制,法規(guī)解讀和風險控制,同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則 （三）病毒滅活工藝的再驗證 生產過程發(fā)生改變且可能影響特定病毒滅活工藝的效果時；被滅活前產品的組成或pH值發(fā)生改變時，均需對病毒滅活工藝的效果進行再驗證。,提 綱,相關標準 法規(guī)要求 法規(guī)解讀 病毒滅活有效性驗證 常用的病毒滅活方法 病毒滅活工藝的驗證 免疫原性風險檢測與評價