《管理毒理學(xué)》PPT課件.ppt

第11章 管理毒理學(xué),1 概述 2 全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度 3 安全性評(píng)價(jià) 4 危險(xiǎn)性分析 5 毒理學(xué)網(wǎng)絡(luò)信息資源 （自修）,1 概述,1.1 管理毒理組學(xué)的定義 1.2 管理對(duì)毒理學(xué)的影響 法規(guī)毒理學(xué)和GLP 動(dòng)物保護(hù)和3R原則 人體醫(yī)學(xué)科研的倫理要求 1.3 毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的作用,1.1 管理毒理組學(xué)的定義,管理毒理學(xué)(regulatory toxicology)是包括收集、處理和評(píng)價(jià)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、基于毒理學(xué)針對(duì)化學(xué)物有害效應(yīng)保護(hù)健康和環(huán)境的決策的毒理學(xué)分支學(xué)科。 管理毒理學(xué)的目的是通過探討和解釋流行病學(xué)和毒理學(xué)的自然現(xiàn)象，為制定有關(guān)防控和處理中毒事件的決策提供科學(xué)依據(jù)。 注意：管理毒理學(xué)提供的決策依據(jù)會(huì)受到?jīng)Q策者及其他個(gè)人和集團(tuán)利益的干擾。,法規(guī)毒理學(xué)和GLP,由于管理部門法定的權(quán)威性，它通過制定強(qiáng)制性的實(shí)驗(yàn)規(guī)程，并為新的有害物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、檢測(cè)和危險(xiǎn)性評(píng)估提供資金。 通常在任何產(chǎn)品上市銷售之前必須獲得管理部門的許可。很多國(guó)家已頒布了相關(guān)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)或指南，促進(jìn)了毒理學(xué)的發(fā)展。 為確保毒理學(xué)安全性試驗(yàn)科學(xué)規(guī)范、資料真實(shí)可靠，目前被廣泛接受的是GLP。,動(dòng)物保護(hù)和3R原則,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展有重要的貢獻(xiàn)。 所有研究人員要尊重生命，善待實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。 19世紀(jì)以來興起了動(dòng)物保護(hù)主義，各國(guó)成立動(dòng)物保護(hù)組織。 科學(xué)家和大多數(shù)民眾主張對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以規(guī)范，通過立法保障動(dòng)物福利。 我國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例規(guī)定“對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須愛護(hù)，不得戲弄或虐待”。 為此，在研究中提倡3R原則：替代（replacemnet）、減少（reduction）和優(yōu)化（refinement）。,人體醫(yī)學(xué)科研的倫理要求,涉及人體試驗(yàn)應(yīng)遵循世界醫(yī)學(xué)會(huì)的赫爾辛基宣言。 該宣言是于1964年6月在芬蘭的赫爾辛基經(jīng)第18屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)首次采用。 其核心內(nèi)容是：在醫(yī)學(xué)研究中的責(zé)任是保護(hù)人體對(duì)象的生命、健康、隱私和尊嚴(yán)。 為此，世界組織及各國(guó)政府都制定了相應(yīng)的指南和規(guī)范。其中要求建立倫理審查委員會(huì)審查批準(zhǔn)和受試者知情同意。,1.3 毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的作用,參與有關(guān)法律、法規(guī)的制訂，提供技術(shù)支持和咨詢； 在現(xiàn)有化學(xué)物中，提出基于健康和環(huán)境原因需優(yōu)先和嚴(yán)格管理的化學(xué)品（人可能接觸的高毒性、有致癌、致畸、致突變作用，或在環(huán)境中難降解的化學(xué)物質(zhì)）； 對(duì)化學(xué)品分類、分級(jí)、標(biāo)簽管理提供技術(shù)支持和咨詢； 在對(duì)優(yōu)先管理的化學(xué)品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)制訂中，通過動(dòng)物試驗(yàn)、人體研究和流行病調(diào)查等提供科學(xué)依據(jù)； 對(duì)新化學(xué)物和新產(chǎn)品根據(jù)有關(guān)法規(guī)、規(guī)范進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)，并參與其專業(yè)技術(shù)評(píng)審； 對(duì)重要的環(huán)境污染物和化學(xué)品進(jìn)行健康危險(xiǎn)度評(píng)定； 參與化學(xué)事故的應(yīng)急救援。,2 全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度,GHS的來由 GHS的目的 GHS的范圍 GHS的內(nèi)容 GHS關(guān)于危險(xiǎn)化學(xué)品的分類 GHS標(biāo)簽所需要的信息 GHS物料安全數(shù)據(jù)單,GHS的來由,Globally Harmonised System of Classification and labeling of Chemicals（GHS）是于1992年在巴西里約熱內(nèi)盧舉行的聯(lián)合國(guó)環(huán)境發(fā)展會(huì)議（UNCED）通過21世紀(jì)議程，建議各國(guó)應(yīng)展開國(guó)際間化學(xué)品分類與標(biāo)示協(xié)調(diào)工作。 2002年12月在聯(lián)合國(guó)危險(xiǎn)貨物運(yùn)輸和全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度專家委員會(huì)第一屆會(huì)議上核準(zhǔn)了GHS文件（第一版），2003年由聯(lián)合國(guó)正式出版。因其封面為紫色，被稱為“紫皮書”。 2002年9月，在約翰內(nèi)斯堡召開的“聯(lián)合國(guó)可持續(xù)發(fā)展世界首腦會(huì)議”上，聯(lián)合國(guó)要求所有國(guó)家從2008年開始實(shí)施GHS 。 2004年12月，專家委員會(huì)第二屆會(huì)議通過了對(duì)GHS文件的修改，形成了第一修訂版。,GHS的目的,通過提供一種國(guó)際綜合性的危險(xiǎn)公示制度，加大對(duì)人類健康和環(huán)境的保護(hù)； 為尚未制定制度的那些國(guó)家提供一個(gè)公認(rèn)的框架； 減少試驗(yàn)和評(píng)價(jià)化學(xué)品的必要性； 促進(jìn)其危險(xiǎn)度已在國(guó)際上得到恰當(dāng)評(píng)估和認(rèn)定的化學(xué)品的國(guó)際貿(mào)易。,GHS的范圍,要素：按其健康、環(huán)境和物理危險(xiǎn)對(duì)物質(zhì)和混合物進(jìn)行分類的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；統(tǒng)一危險(xiǎn)公示要素，包括標(biāo)簽和安全數(shù)據(jù)單的要求。 參數(shù)： 1 全球統(tǒng)一制度涵蓋所有危險(xiǎn)化學(xué)品。全球統(tǒng)一制度危險(xiǎn)公示各部分（例如，標(biāo)簽、安全數(shù)據(jù)單）的適用方式可能因產(chǎn)品類別或生命周期的階段而互不相同。全球統(tǒng)一制度的目標(biāo)對(duì)象包括消費(fèi)者、工人、運(yùn)輸工人和應(yīng)急人員。 2 制定全球統(tǒng)一制度的任務(wù)不包括確定統(tǒng)一的試驗(yàn)方法或提倡進(jìn)一步的試驗(yàn)以處理不利的健康后果。 3 除了動(dòng)物數(shù)據(jù)和有效的體外試驗(yàn)外，人類經(jīng)驗(yàn)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)等也提供在適用全球統(tǒng)一制度時(shí)應(yīng)加以考慮的重要信息。,GHS的內(nèi)容,正文：第1部分 導(dǎo)言 第2部分 物理危險(xiǎn) 第3部分 健康危險(xiǎn) 第4部分 環(huán)境危險(xiǎn) 附件： 附件1 標(biāo)簽要素的分配 附件2 分類和標(biāo)簽匯總表 附件3 防范說明和防范象形圖 附件4 編制安全數(shù)據(jù)單指導(dǎo) 附件5 基于傷害可能性的消費(fèi)產(chǎn)品標(biāo)簽 附件6 可理解性測(cè)試方法 附件7 全球統(tǒng)一制度標(biāo)簽要素安排樣例 附件8 全球統(tǒng)一制度分類實(shí)例 附件9 水生環(huán)境危害指導(dǎo) 附件10 金屬和金屬化合物在水生介質(zhì)中的轉(zhuǎn)化/溶解指導(dǎo),GHS關(guān)于危險(xiǎn)化學(xué)品的分類,按物理危險(xiǎn)進(jìn)行分類，分為16類：爆炸物；易燃?xì)怏w；易燃?xì)馊苣z；氧化性氣體；高壓氣體；易燃液體；易燃固體；自反應(yīng)物質(zhì)和混合物；發(fā)火液體；發(fā)火固體；自熱物質(zhì)和混合物；遇水放出易燃?xì)怏w的物質(zhì)和混合物；氧化性液體；氧化性固體；有機(jī)過氧化物；金屬腐蝕劑。 按健康危險(xiǎn)進(jìn)行分類，分為10類（P229-230表11-1）：急性毒性；皮膚腐蝕/刺激；嚴(yán)重眼損傷/眼刺激；呼吸道或皮膚過敏；生殖細(xì)胞致突變性；致癌性；生殖毒性及哺乳期影響的危害；特定目標(biāo)器官系統(tǒng)毒性單次接觸；特定目標(biāo)器官系統(tǒng)毒性重復(fù)接觸；吸入危險(xiǎn)。 按環(huán)境危險(xiǎn)進(jìn)行分類，分為1類：危害水生環(huán)境。,GHS標(biāo)簽所需要的信息,信號(hào)詞：指標(biāo)簽上用來表明危險(xiǎn)的相對(duì)嚴(yán)重程度和提醒讀者注意潛在危險(xiǎn)的單詞。GHS使用的信號(hào)詞是“危險(xiǎn)”和“警告”?！拔ｋU(xiǎn)”用于較為嚴(yán)重的危險(xiǎn)類別，而“警告”用于較輕的類別。GHS文件中對(duì)于每個(gè)危險(xiǎn)種類均以圖表詳細(xì)列出了分配給每個(gè)危險(xiǎn)類別的信號(hào)詞。 危險(xiǎn)說明：指分配給一個(gè)危險(xiǎn)種類和類別的短語，用來描述產(chǎn)品的危險(xiǎn)性質(zhì)。GHS文件中詳細(xì)列出了分配給每個(gè)危險(xiǎn)類別的危險(xiǎn)說明。 防范說明和象形圖：防范說明指一個(gè)短語（和（或）象形圖），說明建議采取的措施，以最大限度地減少或防止因接觸某種危險(xiǎn)物質(zhì)或因?qū)λ鎯?chǔ)或搬運(yùn)不當(dāng)而產(chǎn)生的不利效應(yīng)。 產(chǎn)品標(biāo)識(shí)符：應(yīng)與安全數(shù)據(jù)單上的產(chǎn)品標(biāo)識(shí)符相一致。 供應(yīng)商標(biāo)識(shí)：應(yīng)提供產(chǎn)品生產(chǎn)商或供應(yīng)商的名稱、地址和電話號(hào)碼。,GHS物料安全數(shù)據(jù)單,物質(zhì)及制造商資料； 危險(xiǎn)警告，識(shí)別標(biāo)記； 產(chǎn)品成分資料； 急救措施； 消防措施； 意外泄露處理； 產(chǎn)品管理及貯存； 產(chǎn)品暴露后的處理及個(gè)人保護(hù)措施； 物理與化學(xué)性質(zhì)； 穩(wěn)定性及化學(xué)活性； 毒性資料； 生態(tài)資料； 棄置須知； 運(yùn)輸資料； 監(jiān)管條例； 其他資料。,3 安全性評(píng)價(jià),3.1 安全性和安全性評(píng)價(jià)的概念 3.2 毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容 3.2.1毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作 2.2.2不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目 3.2.3人群暴露資料 3.3 安全性評(píng)價(jià)需注意的問題,3.1 安全性和安全性評(píng)價(jià)的概念,安全性（safety）：是在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。 安全性評(píng)價(jià)（safety evaluation）：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。由于安全性難以確切定量，因此近年來用危險(xiǎn)度評(píng)定得到了迅速發(fā)展。,3.2 毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容,人類暴露的化學(xué)物質(zhì)的使用方式、暴露途徑和程度的不同，對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的程序和內(nèi)容也有所側(cè)重。各國(guó)政府相關(guān)部門常根據(jù)化學(xué)物質(zhì)的種類和用途制定安全性評(píng)價(jià)的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則。 毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)遵循分階段試驗(yàn)的原則，因?yàn)楦鞫纠韺W(xué)試驗(yàn)之間是有關(guān)聯(lián)的，前期試驗(yàn)往往是后期試驗(yàn)的基礎(chǔ)，這可盡量減少資源的消耗。為此，對(duì)于試驗(yàn)周期短、費(fèi)用低、預(yù)測(cè)價(jià)值高的試驗(yàn)應(yīng)予以優(yōu)先安排。,3.2.1毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作,在進(jìn)行毒性鑒定之前，必須盡可能地收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。這是進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。 要求受試樣品必須是配方組成和工藝流程固定、成分穩(wěn)定、純度一致的定型產(chǎn)品。 待測(cè)樣品一次提供足夠?qū)嶒?yàn)用的數(shù)量。,3.2.2 不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目,現(xiàn)有毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序中，一般將毒理學(xué)安全性試驗(yàn)分為4個(gè)階段試驗(yàn)： 第一階段試驗(yàn) 第二階段試驗(yàn) 第三階段試驗(yàn) 第四階段試驗(yàn),第一階段試驗(yàn),包括急毒試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)。 主要測(cè)定LD50/LC50或其近似值，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官，并對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)。 實(shí)驗(yàn)常要求使用兩種動(dòng)物，染毒途徑應(yīng)為與人體的可能暴露途徑。 有可能與皮膚、眼、粘膜接觸的化學(xué)物質(zhì)還要求進(jìn)行皮膚、粘膜和眼刺激試驗(yàn)、皮膚致敏試驗(yàn)、皮膚光毒和光致敏反應(yīng)試驗(yàn)等局部毒性試驗(yàn)。,第二階段試驗(yàn),包括重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)。 本階段試驗(yàn)的目的是了解受試物與機(jī)體多次暴露后可能造成的潛在危害，并研究受試物是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性。 遺傳毒性試驗(yàn)包括原核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、真核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)和染色體畸變?cè)囼?yàn)、微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析等，需要幾個(gè)試驗(yàn)成組使用，以觀察不同的遺傳學(xué)終點(diǎn)，提高預(yù)測(cè)遺傳危害和致癌危害的可能性。 發(fā)育毒性試驗(yàn)主要是傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。,第三階段試驗(yàn),包括亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。 亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)重復(fù)暴露受試物所引起的毒效應(yīng)的強(qiáng)度、性質(zhì)、靶器官及可逆性，得到亞慢性暴露的LOAEL和NOAEL，預(yù)測(cè)對(duì)人體健康的危害性，并可為慢毒試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。 生殖毒性試驗(yàn)用于觀察受試物對(duì)生殖過程的有害影響。 毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)是為了檢測(cè)受試物或其代謝物的體內(nèi)過程、相關(guān)代謝酶及外源化學(xué)物對(duì)代謝酶的影響。,第四階段試驗(yàn),包括慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。 慢性毒性試驗(yàn)的目的是檢測(cè)受試物與機(jī)體長(zhǎng)期暴露所致的一般毒性作用，確定靶器官，獲得慢性暴露的NOAEL和LOAEL。 致癌試驗(yàn)是檢查受試物的致癌作用。 由于本階段的上述兩個(gè)試驗(yàn)周期長(zhǎng)、耗費(fèi)資源多，因此通常將其結(jié)合進(jìn)行。,3.2.3人群暴露資料,將毒理學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗(yàn)可直接反映受試物對(duì)人體造成的損害作用，具有決定性意義。 因此，在可能的情況下，應(yīng)努力收集這些流行病學(xué)資料，包括對(duì)職業(yè)性暴露人群的監(jiān)測(cè)、對(duì)環(huán)境污染區(qū)居民的調(diào)查、對(duì)新藥的臨床試驗(yàn)、對(duì)藥物毒性的臨床觀察、對(duì)中毒事故原因的追查等。,3.3 安全性評(píng)價(jià)需注意的問題,1 安全性評(píng)價(jià)是管理毒理學(xué)的一部分,應(yīng)按有關(guān)法規(guī)、規(guī)范和指南進(jìn)行。 2 安全性評(píng)價(jià)應(yīng)有質(zhì)量控制，執(zhí)行GLP。 3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)遵循3R原則。 4 試驗(yàn)主要是對(duì)受試物的毒效應(yīng)篩選，必要時(shí)進(jìn)行靶器官毒理學(xué)研究，進(jìn)一步進(jìn)行毒作用模式和機(jī)制研究。 5 結(jié)果可得到受試物毒作用的LOAEL和NOAEL，并以NOAEL得出安全限值（NOAEL/安全系數(shù)）。安全系數(shù)一般采用100，即物種差異10和個(gè)體差異10兩個(gè)安全系數(shù)的乘積。 物種差異為毒效學(xué)差異100.4與毒動(dòng)學(xué)差異100.6的乘積。 個(gè)體差異為毒效學(xué)差異100.5與毒動(dòng)學(xué)差異100.5的乘積 。,4 危險(xiǎn)性分析,4.1 危險(xiǎn)性分析基本概念 4.2 危害識(shí)別 4.3 危害表征 4.4 暴露評(píng)定 4.5 危險(xiǎn)度表征 4.6 危險(xiǎn)性管理 4.7 危險(xiǎn)性交流,4.1 危險(xiǎn)性分析基本概念,危害（hazard）：當(dāng)機(jī)體、系統(tǒng)或人群暴露時(shí)可能產(chǎn)生有害作用的某種因子或場(chǎng)景的固有性質(zhì)。 危險(xiǎn)度（risk）：在具體的暴露條件下，某種因素對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或人群產(chǎn)生有害作用的概率。 危險(xiǎn)性分析（sisk analysis）：對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或人群產(chǎn)可能暴露于某一危害的控制過程。包括危險(xiǎn)度評(píng)定、危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)性交流。 危險(xiǎn)度評(píng)定（risk assessment）：特定的靶機(jī)體、系統(tǒng)或人群暴露于某一危害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計(jì)算或估計(jì)預(yù)期的危險(xiǎn)的過程。其包括四步過程：危害識(shí)別、危害表征、暴露評(píng)定、危險(xiǎn)性表征。 可接受的危險(xiǎn)度（acceptable risk）:是在特定社會(huì)環(huán)境下公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度。 實(shí)際安全劑量（virtually safe dose,VSD）：對(duì)應(yīng)可接受的危險(xiǎn)度的外源性化學(xué)物暴露劑量。,4.2 危害識(shí)別,危害識(shí)別（hazard identification）：是識(shí)別具有引起機(jī)體、系統(tǒng)或人群固有能力因素的有害作用的種類和性質(zhì)。 危害識(shí)別是危險(xiǎn)度評(píng)定的第一階段，其基于已知的資料和作用模式來評(píng)價(jià)對(duì)人有害作用的證據(jù)。 危害識(shí)別的目的：確定人體暴露化學(xué)物的潛在有害作用，這種有害作用產(chǎn)生的可能性及產(chǎn)生這種有害作用的確定性和不確定性。 危害識(shí)別的方法：采用證據(jù)權(quán)重法。即按流行病學(xué)研究、動(dòng)物毒理學(xué)研究、體外試驗(yàn)及定量構(gòu)-效關(guān)系研究的權(quán)重順序，對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)資料、文獻(xiàn)資料及未公開發(fā)表的研究報(bào)告進(jìn)行評(píng)議。,4.3 危害表征,危害表征（hazard characterization）:定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性質(zhì)。其是危險(xiǎn)度評(píng)定的第二階段。 危害性效應(yīng)的分類 有閾值化學(xué)毒物的量-效關(guān)系評(píng)價(jià) 無閾值化學(xué)毒物量-效關(guān)系評(píng)價(jià),危害性效應(yīng)的分類,有閾值效應(yīng)：是對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的一般毒效應(yīng)，其只有達(dá)到某一劑量水平才能發(fā)生。如細(xì)胞死亡、功能改變、畸形等。 無閾值效應(yīng)：是在零以上任何劑量水平均可發(fā)生的效應(yīng)。如致突變、致癌作用。,有閾值化學(xué)毒物的量-效關(guān)系評(píng)價(jià),參考劑量（RfD）和基準(zhǔn)劑量（BMD） 不確定系數(shù)/安全系數(shù)（UF/SF） RfD的計(jì)算,參考劑量（RfD）和基準(zhǔn)劑量（BMD）,RfD是預(yù)期人群一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出程度的終生日接觸劑量水平。 BMD是一個(gè)可使化學(xué)毒物有害效應(yīng)的反應(yīng)率稍有升高（通常5%）的劑量的95%可信限下限值。其優(yōu)點(diǎn)是求RfD的可靠性與準(zhǔn)確性較NOAEL或LOAEL的高。,不確定系數(shù)/安全系數(shù)（UF/SF）,UF：是為排除動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推至人時(shí)造成的誤差以確保安全而縮小NOAEL或LOAEL的倍數(shù)。 UF包括標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)（UFs）和校正系數(shù)（MF）。 以NOAEL 求RfD ：若從一般人群推至敏感人群或個(gè)體，在毒動(dòng)學(xué)與毒效學(xué)差異相等時(shí)，毒動(dòng)學(xué)和毒效學(xué)UFs均取3.2；在毒動(dòng)學(xué)差異大于毒效學(xué)差異時(shí)，毒動(dòng)學(xué)UFs取4，毒效學(xué)UFs取2.5。若從亞慢毒試驗(yàn)結(jié)果推至慢毒試驗(yàn)結(jié)果， UFs最大取10。 以LOAEL求RfD和試驗(yàn)資料不完整時(shí)： UFs最大取10。 MF取10，由專家確定。若不確定因素能用UFs充分估計(jì)，則取1。,RfD的計(jì)算,RfD=NOAEL/（UFsMF） RfD=LOAEL/ （UFsMF） RfD= BMD /（UFsMF）,無閾值化學(xué)毒物量-效關(guān)系評(píng)價(jià),其關(guān)鍵是確定低劑量范圍內(nèi)的量-效關(guān)系，在此基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)危險(xiǎn)。 其主要依靠毒理學(xué)鑒定程序來認(rèn)定。為在數(shù)量有限的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中、在較短時(shí)間內(nèi)觀察到明顯的效應(yīng)發(fā)生，使用的劑量要明顯高于人群實(shí)際接觸劑量。 注意：毒效應(yīng)相同的物質(zhì)，在低劑量區(qū)域的量-效曲線有超線性、線性、次線性等情況，而毒理學(xué)試驗(yàn)往往不能提供這部分資料。因種屬差異，引起的反應(yīng)性差異和代謝的差異，使試驗(yàn)結(jié)果也不一定與人接觸的結(jié)果完全相符。,4.4 暴露評(píng)定,4.4.1 暴露評(píng)定的有關(guān)概念 4.4.2 暴露評(píng)定的基本要素 4.4.3 暴露劑量的計(jì)算 4.4.4 暴露表征,4.4.1 暴露評(píng)定的有關(guān)概念,暴露評(píng)定（exposure assessment）：指對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或人群暴露于一種因子（和其衍生物）的評(píng)價(jià)。其是危險(xiǎn)度評(píng)定的第三階段。 暴露（exposure ）：某種因子在確定的期間以特定的頻率到達(dá)靶機(jī)體、系統(tǒng)或人群的濃度或量。其相關(guān)劑量見P239表11-5。 暴露場(chǎng)景（exposure scenario）：在某一情況下用于評(píng)價(jià)和定量暴露的關(guān)于來源、暴露路徑、環(huán)境因子的量或濃度、受暴露的對(duì)象（數(shù)量、特征、習(xí)慣）的一組條件或假定。,4.4.2 暴露評(píng)定的基本要素,暴露評(píng)定的基本要素包括：在關(guān)注的時(shí)期內(nèi)暴露于特定濃度的人數(shù)；暴露劑量；重要來源、路徑和行為對(duì)暴露和劑量的貢獻(xiàn)。 綜合暴露評(píng)定的內(nèi)容可能包括：暴露（途徑和頻率關(guān)注的期間、分布、重要的亞人群、個(gè)體）、劑量（與暴露的關(guān)系、分布、重要的亞人群、個(gè)體）、原因（重要來源和重要暴露途徑的相對(duì)貢獻(xiàn)）、變異（個(gè)體內(nèi)、個(gè)體間、人群間、時(shí)間間、空間間暴露或劑量的差異）和不確定性（缺乏數(shù)據(jù)、缺乏理解）。詳見P240。,4.4.3 暴露劑量的計(jì)算,環(huán)境濃度的檢測(cè) 人體攝入量的計(jì)算 估算多介質(zhì)和多途徑的暴露量 亞人群暴露量估計(jì) 內(nèi)劑量和生物有效劑量的計(jì)算,環(huán)境濃度的檢測(cè),基本原則： 準(zhǔn)確測(cè)定出各種環(huán)境介質(zhì)中的有害因子的濃度，采樣點(diǎn)的位置，采樣時(shí)間、次數(shù)和季節(jié)等都應(yīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)，保證所采樣本的結(jié)果具有代表性、可比性和準(zhǔn)確性； 應(yīng)同時(shí)測(cè)定有關(guān)的其他干擾因子，以進(jìn)一步確定有害因子與暴露人群健康效應(yīng)之間的因果關(guān)系； 測(cè)定方法應(yīng)執(zhí)行質(zhì)量控制。有條件時(shí)應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制。,人體攝入量的計(jì)算,非致癌生物效應(yīng)的計(jì)算：日均暴露劑量（ADD）=（CIRED）（BWAT） 致癌生物效應(yīng)的計(jì)算：終身日均暴露劑量（LADD）=（CIRED）（BWLT）。 C：環(huán)境介質(zhì)中暴露物質(zhì)的濃度； IR：每日環(huán)境介質(zhì)攝入量； ED：暴露持續(xù)時(shí)間（日）； BW：平均體重（公斤）； AT：劑量平均持續(xù)時(shí)間（日）； LT：平均預(yù)期壽命（日）。 注意：因現(xiàn)場(chǎng)暴露情況是復(fù)雜的，應(yīng)從現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況出發(fā)，對(duì)計(jì)算公式補(bǔ)充適當(dāng)?shù)膮?shù)，并作必要的修正。,估算多介質(zhì)和多途徑的暴露量,在實(shí)際情況中，往往在多個(gè)介質(zhì)中都存在某種有害因子，在計(jì)算總暴露量時(shí)必須對(duì)每個(gè)含該因子的介質(zhì)都先分別計(jì)算出暴露量，然后再相加，得出總暴露量。,亞人群暴露量估計(jì),在實(shí)際情況中，人的年齡、性別、職業(yè)、時(shí)空等因素會(huì)造成暴露量有明顯差異，應(yīng)分別計(jì)算各亞人群的暴露量。,內(nèi)劑量和生物有效劑量的計(jì)算,由于各種條件限制，常不能直接對(duì)人群內(nèi)劑量進(jìn)行測(cè)量。 為對(duì)人群的實(shí)際暴露和劑量-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)，可根據(jù)公式推算內(nèi)劑量或經(jīng)驗(yàn)證的生物學(xué)標(biāo)志推算內(nèi)劑量，以生理毒動(dòng)學(xué)（PBTK）模型推算生物有效劑量。,4.4.4 暴露表征,暴露表征包括： 應(yīng)提供包括暴露來源、路徑和途徑的完整描述。 也應(yīng)該包括對(duì)評(píng)定人群的完整描述。尤其是應(yīng)當(dāng)討論高暴露或易感人群或易感生命階段暴露。 不確定性的討論是暴露表征的一個(gè)關(guān)鍵的組成部分。,4.5 危險(xiǎn)度表征,危險(xiǎn)度表征（risk characterization）：在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率及其伴隨的不確定性。是危險(xiǎn)度評(píng)定的第四階段。 有閾值效應(yīng)化學(xué)物危險(xiǎn)度表征 無閾值效應(yīng)化學(xué)物危險(xiǎn)度表征 危險(xiǎn)度表征摘要內(nèi)容 不確定性和變異性,有閾值效應(yīng)化學(xué)物危險(xiǎn)度表征,計(jì)算接觸人群的終身危險(xiǎn)度：R=(EED/RfD)10-6 R:發(fā)生某健康危害的終身危險(xiǎn)度； EED：人群總接觸量估計(jì)值； 10-6：與RfD對(duì)應(yīng)的可接受危險(xiǎn)度水平。,無閾值效應(yīng)化學(xué)物危險(xiǎn)度表征,終生超額危險(xiǎn)度：R=1-exp-q1*（人）D R：有害效應(yīng)的終生概率；q1*：致癌強(qiáng)度系數(shù)；D：個(gè)體日均接觸劑量。 人均年超額危險(xiǎn)度：R (py) = R/70 特定人群年超額病例數(shù): EC= R(py)（A G/70Pn AG：標(biāo)準(zhǔn)人群平均年齡； Pn ：平均年齡為n的年齡組人數(shù)。,危險(xiǎn)度表征摘要內(nèi)容,有關(guān)危害、劑量-反應(yīng)和暴露的主要結(jié)論； 關(guān)鍵性支持信息和分析方法的性質(zhì)； 危險(xiǎn)估計(jì)和伴隨的不確定性； 利用線性外推，對(duì)低于起始點(diǎn)（POD，即NOAEL或BMD）的危險(xiǎn)度近似暴露乘斜率因子；對(duì)高于POD的危險(xiǎn)度用劑量-反應(yīng)模型描述； 利用非線性外推，用危害商 (hazard quotient, HQ)來描述危險(xiǎn)度。HQ=暴露/（RfD或RfC）； 從觀察數(shù)據(jù)到關(guān)注的暴露水平的危險(xiǎn)估計(jì)的外推暴露范圍（MOE=POD/暴露）的陳述，在定量危險(xiǎn)度相關(guān)的確定性或不確定性； 數(shù)據(jù)和分析的重要優(yōu)點(diǎn)和確定； 與美國(guó)環(huán)境保護(hù)署 （EPA）相似的危險(xiǎn)性分析或與人們通常熟悉的危險(xiǎn)的進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋容^； 與其他有相同問題的適當(dāng)?shù)脑u(píng)定進(jìn)行比較。,不確定性和變異性,不確定性（uncertainty）是危險(xiǎn)性表征的重要組成部分，它定量地估計(jì)了一個(gè)結(jié)果的數(shù)值范圍。該范圍來源于數(shù)據(jù)的變異性和不確定性，以及用來判定暴露與有害健康作用之間關(guān)系的模型的結(jié)構(gòu)的不確定性。 在危險(xiǎn)性表征時(shí)，必須說明危險(xiǎn)度評(píng)定過程中每一步所涉及的不確定性。 危險(xiǎn)性表征中的不確定性應(yīng)反映前幾個(gè)階段評(píng)價(jià)中的不確定性。 在分析不確定性時(shí)，一個(gè)必須解決的問題是如何辨別變異性（不一致性）和真正的不確定性對(duì)預(yù)測(cè)人群危險(xiǎn)性的相對(duì)影響。,4.6 危險(xiǎn)性管理,危險(xiǎn)性管理（risk management）：依據(jù)危險(xiǎn)性評(píng)估的結(jié)果，權(quán)衡出管理決策的過程，必要時(shí)選擇并實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，包括制定法?guī)等措施。 危險(xiǎn)性管理要素：危險(xiǎn)度評(píng)定（risk evaluation，危險(xiǎn)-效益評(píng)價(jià)）、擴(kuò)散和暴露控制（emision and exposure control）、危險(xiǎn)性監(jiān)測(cè)（risk monitoring）。 4.6.1 化學(xué)物危險(xiǎn)性管理的原則 4.6.2 危險(xiǎn)性管理方案 4.6.3 化學(xué)物或產(chǎn)品管理程序 4.6.4 中國(guó)有關(guān)化學(xué)品的法規(guī),4.6.1 化學(xué)物危險(xiǎn)性管理的原則,應(yīng)遵循結(jié)構(gòu)化方法原則； 決策中首要考慮的是保護(hù)人類健康； 決策和實(shí)施應(yīng)透明； 評(píng)定策略的確定應(yīng)作為特殊組成部分； 應(yīng)通過危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)度評(píng)定的功能獨(dú)立性，以保證其過程的科學(xué)完整性； 決策應(yīng)考慮到危險(xiǎn)度評(píng)定結(jié)果的不確定性； 在整個(gè)過程的各方面應(yīng)保持與消費(fèi)者和其他有關(guān)組織之間進(jìn)行透明的和相互的信息交流； 應(yīng)是一個(gè)連續(xù)的過程，應(yīng)不斷地參考決策評(píng)價(jià)和過程中產(chǎn)生的新資料。,4.6.2 危險(xiǎn)性管理方案,危險(xiǎn)性管理的目標(biāo)是將危險(xiǎn)降至最小的實(shí)踐行動(dòng)。其管理方法包括： 零危險(xiǎn)度的要求 傳統(tǒng)使用的物質(zhì)要求 推薦容許量 可忽略的危險(xiǎn)度及法規(guī)閾值 效益-危險(xiǎn)分析,零危險(xiǎn)度的要求,通常管理法令都要求通過一個(gè)嚴(yán)格的無危險(xiǎn)的方法進(jìn)行管理。 如美國(guó)食品、藥品和化妝品法中的德萊尼條款中規(guī)定：任何食品添加劑須在認(rèn)為安全的條件下經(jīng)FDA批準(zhǔn)才能使用，如對(duì)人或動(dòng)物有致癌作用則不應(yīng)批準(zhǔn)使用。 對(duì)科技產(chǎn)品在進(jìn)行動(dòng)物致癌試驗(yàn)外推到人具有不確定性，根據(jù)機(jī)制研究和風(fēng)險(xiǎn)-效益分析等管理策略，目前對(duì)食品、藥品、殺蟲劑、食品添加劑、工業(yè)化學(xué)物質(zhì)和其他的消費(fèi)品等物質(zhì)都應(yīng)達(dá)到可忽略的危險(xiǎn)度的要求。,傳統(tǒng)使用的物質(zhì)要求,世界各國(guó)的管理中認(rèn)可了那些在人類傳統(tǒng)中應(yīng)用了很長(zhǎng)時(shí)間的物質(zhì)的固有安全性，特別是食物和普通的飲食成分。其在美國(guó)稱為通常認(rèn)為安全物質(zhì)（GRAS）。 但認(rèn)可的安全性是特指?jìng)鹘y(tǒng)應(yīng)用而不包括特殊用途，因此一種GRAS物質(zhì)可在傳統(tǒng)用途中自由使用，但不能用于其他用途。,推薦容許量,推薦容許量是關(guān)于有害作用具有閾值的化學(xué)物質(zhì)的管理。其先用動(dòng)物測(cè)定NOAEL，再用特定公式外推到人，最后以NOAEL/安全系數(shù)（10-10000的不確定范圍）得到安全限值。 最終的選擇是依靠不確定性、效益-危險(xiǎn)分析和管理者的判斷來決定。 食品：采用日容許攝入量（ADD）； 職業(yè)暴露：采用閾限值（TLV），峰暴露的容許暴露閾限值（PEL），短期暴露的短期暴露閾限值（STEL）、時(shí)間加權(quán)平均值（TWA），職業(yè)報(bào)警劑量的立即危及生命或健康的水平（IDLH）； 環(huán)境：各種最高容許濃度（MAC）。,可忽略的危險(xiǎn)度及法規(guī)閾值,可忽略的危險(xiǎn)度：是即使對(duì)人有致癌作用的物質(zhì)，當(dāng)接觸水平降低到不致構(gòu)成真正的危害時(shí)的危險(xiǎn)度。目前定義為整個(gè)生命周期暴露水平不產(chǎn)生大于百萬分之一的超額癌癥危險(xiǎn)度。 法規(guī)閾值：是1995年美國(guó)FDA提出的概念，即如果食品添加劑每日攝取總量不超過0.5納克（ng）,可以不進(jìn)行管理或可自由使用。,效益-危險(xiǎn)分析,這類方法的共同特征是要求管理機(jī)構(gòu)除了考慮化學(xué)物對(duì)健康和環(huán)境的危害之外，還要綜合考慮一些其他因素，主要是效益和費(fèi)用方面的因素。 在實(shí)際管理中，效益-危險(xiǎn)分析常常是最后的決定因素。,4.6.3 化學(xué)物或產(chǎn)品管理程序,目前，對(duì)化學(xué)品的管理世界各國(guó)基本都采用用途分類管理的方法，即不同用途的化學(xué)品用不同