胰島素及口服降血糖藥INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS.ppt

胰島素及口服降血糖藥,INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS,熟悉雙胍類、胰島素增敏藥的藥理作用和臨床應(yīng)用。,了解其它口服降糖藥的作用及應(yīng)用。,掌握胰島素的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)，以及磺酰脲類的藥理作用、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。,目的和要求,發(fā)病率和死亡率 最高的5種疾病之一,2型：NIDDM，90%以上,糖尿病,Diabetes melitus,1型：IDDM,口服降血糖藥,糖尿病的藥物治療,雙胍類和其它,胰島素,胰島細(xì)胞受損,胰島素抵抗：獲得性（1型）和遺傳性（2型）,磺酰脲類,胰島素增敏藥,其它問題,酸性蛋白質(zhì)，A、B鏈各含21和30個(gè)氨基酸，兩個(gè)二硫鍵共價(jià)相連,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白質(zhì)、脂肪、糖原合成，生長基因表達(dá),胰島素,（insulin）,基因重組、人工合成,豬或牛胰腺中提取,藥用胰島素,1965年，人工合成胰島素,（豬胰島素B鏈30位丙 氨酸以蘇氨酸替代獲人胰島素）,胰島素（insulin）,胰島素 基本特征,單組分胰島素（McI）：純度99% 。,速效類：正規(guī)胰島素（RI）。,中效類：低精蛋白鋅胰島素（NPH）、 珠蛋白鋅胰島素（GZI）。,長效類：精蛋白鋅胰島素（PZI），近中 性、不能靜脈注射。,體內(nèi)過程,胰島素 體內(nèi)過程,常以前臂外側(cè)或腹壁皮下行注射。,肝中經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵、再由 蛋白水解酶水解后隨尿排出，另經(jīng)胰島素 酶直接水解，10%以原形經(jīng)尿排出。,普通胰島素t1/2約10min、作用維持68h ，中、長效類維持1824h或2436h 。,胰島素 基本特征,藥理作用,胰島素 藥理作用,促脂肪合成，減少游離脂肪酸及酮體。,增加脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，促糖原合成 和貯存，加速葡萄糖氧化及酵解、抑制 糖原分解和異生。,促氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)及核酸和蛋白質(zhì)合成、抑 制分解，另加快心率、加強(qiáng)心肌收縮 、 減少腎血流。,作 用 機(jī) 制,胰島素 作用機(jī)制,臨床應(yīng)用,胰島素 臨床應(yīng)用,IDDM和飲食控制或口服降糖藥未能控制 的NIDDM 。,急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者如酮癥酸中毒和非酮 癥高滲透性昏迷，后者不宜大劑量、否則 加重腦水腫。,重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng) 傷和手術(shù)，與葡萄糖合用糾正胞內(nèi)缺鉀。,不良反應(yīng),胰島素 不良反應(yīng),低血糖癥：應(yīng)鑒別低血糖昏迷及酮癥酸 中毒性和非酮癥性糖尿病昏迷，可補(bǔ)糖 或靜注50%葡萄糖。,過敏反應(yīng)：一般較多見、偶見過敏性休克 ，涉及結(jié)構(gòu)差異及制劑中雜質(zhì)。,脂肪萎縮：見于注射部位，以女性居多。,不良反應(yīng),胰島素 不良反應(yīng),急性胰島素抵抗：血中胰島素拮抗物增多 、pH值降低影響與受體結(jié)合、大量游離 脂肪酸及酮體妨礙葡萄糖攝取和利用，并 發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)多見。,慢性胰島素抵抗：見于日用量200U以上且 無并發(fā)癥者，涉及胰島素抗體產(chǎn)生、受體 下調(diào)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及某些酶失常。,胰島素增敏藥,口服降血糖藥 胰島素增敏藥：基本特征,羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮 （pioglitazone），為具2，4-二酮噻唑烷結(jié) 構(gòu)的噻唑烷酮類化合物。,能改善胰島細(xì)胞功能和胰島素抵抗及相 關(guān)代謝紊亂，對(duì)2型尤佳。,藥理作用,口服降血糖藥 胰島素增敏藥：藥理作用,改善胰島素抵抗、降低高血糖，改善脂肪 代謝、防治2型血管并發(fā)癥。,改善胰島細(xì)胞功能：增加胰島面積、密 度和胰島素含量而分泌無減少，抗細(xì)胞凋 亡，降低血漿胰島素及游離脂肪酸量。,作用機(jī)制,口服降血糖藥 胰島素增敏藥：作用機(jī)制,競爭性激活過氧化物酶增殖體受體、調(diào) 節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄。,促脂肪細(xì)胞向小脂肪細(xì)胞分化以增加細(xì)胞 總量、提高和改善胰島素敏感性，增強(qiáng)胰 島素信號(hào)傳遞并增加受體數(shù)量。,改善胰島細(xì)胞功能，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 轉(zhuǎn)錄及葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。,臨床應(yīng)用和不良反應(yīng),口服降血糖藥 胰島素增敏藥：臨床應(yīng)用和不良反應(yīng),主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病。,安全性和耐受性均良好、低血糖反應(yīng)率 較低，可見嗜睡、肌肉及骨骼痛、頭痛 、消化道癥狀等。,曲格列酮對(duì)極少數(shù)高敏人群具肝毒性，可 致肝功能衰竭乃至死亡。,磺酰脲類,口服降血糖藥 磺酰脲類：基本特征,甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）。,第二代：格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖） 、格列吡嗪，作用增加數(shù)十至上百倍。,第三代：格列齊特（gliclazide，達(dá)美康） ，在磺酰脲的尿素部分有二環(huán)雜環(huán)，既降 血糖也改善血小板功能。,體內(nèi)過程,口服降血糖藥 磺酰脲類：體內(nèi)過程,口服吸收良好、血漿蛋白結(jié)合率高，肝中 氧化為羥基化合物隨尿排出。,甲苯磺丁脲35h達(dá)峰、t1/2約8h、維持6 12h、代謝物使尿蛋白測定呈假陰性。,格列本脲26h達(dá)峰、維持15h ，格列齊 特吸收因人而異、t1/2約10h。,口服降血糖藥 磺酰脲類：體內(nèi)過程,藥理作用,口服降血糖藥 磺酰脲類：藥理作用,降血糖作用：經(jīng)受體介導(dǎo)促胰島細(xì)胞釋 放胰島素、降低血清糖原水平、增加胰島 素受體數(shù)目及與靶組織結(jié)合力。,抗利尿作用：促ADH分泌而不降低腎小球 濾過率，如格列本脲、氯磺丙脲。,對(duì)凝血功能的影響：抑制血小板聚集、促 纖溶酶原合成，如格列齊特。,口服降血糖藥 磺酰脲類：藥理作用,臨床應(yīng)用和不良反應(yīng),口服降血糖藥 磺酰脲類：臨床應(yīng)用和不良反應(yīng),用于胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲 食控制無效者，氯磺丙脲尚用于尿崩癥。,常見皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡、神經(jīng)痛 ，氯磺丙脲多見肝功損害，偶見白細(xì)胞、 血小板減少和溶血性貧血，嚴(yán)重時(shí)見持久 性低血糖癥、但新型藥物較少。,藥物相互作用,口服降血糖藥 磺酰脲類：藥物相互作用,保泰松、青霉素、雙香豆素等，消耗性病 人血漿蛋白低、黃疸病人血漿膽紅素高， 均競爭血漿蛋白結(jié)合。,乙醇抑制糖原異生和肝葡萄糖輸出，可誘 發(fā)低血糖。,氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口 服避孕藥可降低磺酰脲類降糖作用。,雙胍類,口服降血糖藥 雙胍類：基本特征,二甲雙胍（metformin，甲福明）和苯乙 雙胍（phenformin）。 促脂肪組織攝取葡萄糖、減少葡萄糖腸吸 收及糖原異生、抑制胰高血糖素釋放等， 對(duì)正常人血糖無影響。,臨床應(yīng)用,口服降血糖藥 雙胍類：基本特征,用于肥胖及單用飲食控制無效的輕癥糖尿 病等。 可見乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴(yán)重不良反 應(yīng)，消化道反應(yīng)、低血糖癥發(fā)生率高。,阿卡波糖（acarbose）,口服降血糖藥 其它藥物：基本特征,為新型的-葡萄糖苷酶抑制藥。 在小腸上皮刷狀緣與糖類競爭糖苷水解酶 、減慢糖類水解及葡萄糖吸收。 可單用或與它藥合用。,瑞格列奈（repaglinide）,口服降血糖藥 其它藥物：基本特征,為“第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥”。 模仿胰島素生理性分泌而促胰島素分泌。 用于2型糖尿病及老年、糖尿病腎病和對(duì) 磺酰脲類過敏者,其他新型降血糖藥,以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點(diǎn)的藥物 依克那肽（exenatide）以依賴于血糖增高的方式發(fā)揮其作用。 Sitagliptin Phosphate 抑制GLP-1的分解，不適用于GLP-1分泌有障礙的患者。 胰淀粉樣多肽類似物 醋酸普蘭林肽(pramlintide acetate),依克那肽（Axenatide）,全新類型的糖尿病治療藥物，是腸降血糖素類似物。 在血糖升高的情況下，通過刺激胰高血糖素類肽受體，依克那肽刺激胰島素分泌，抑制餐后胰高血糖素釋放，減緩胃排空速度和養(yǎng)分循環(huán)吸收，減少食物攝取，從而降低血糖。 臨床研究證實(shí)，該藥能在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病，適宜飲食控制和口服其他降糖藥物達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的。,醋酸普蘭林肽（pramlintide acetate）,胰淀粉樣多肽（Amylin，淀粉不溶素）的合成類似物，也是繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療型糖尿病的藥物。 延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動(dòng)頻率和波動(dòng)幅度，改善總體血糖控制的作用。 用作型和型糖尿病的輔助治療藥物，主要用于單用胰島素，以及聯(lián)合應(yīng)用胰島素和磺脲類藥物和或二甲雙胍仍無法取得預(yù)期療效的糖尿病患者。普蘭林肽可與胰島素合用，但不能取代胰島素。,注意事項(xiàng),不可用于胰島素治療依從性差的患者、自我監(jiān)測血糖依從性差的患者以及糖尿病病情控制較差的患者（糖基化血紅蛋白）。 應(yīng)用過程中出現(xiàn)以下情況，應(yīng)停藥，其中包括：反復(fù)出現(xiàn)不明原因低血糖而需醫(yī)療救助；自我監(jiān)測血糖依從性差；胰島素劑量需作調(diào)整等等 由于普蘭林肽能減慢胃排空速度，因此，罹患胃輕癱或需要使用刺激胃腸蠕動(dòng)的藥物時(shí)，則不可應(yīng)用普蘭林肽 應(yīng)用后，應(yīng)注意采取措施，以降低胰島素引起嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，其中包括：增加監(jiān)測血糖的次數(shù)，降低餐時(shí)胰島素給藥劑量等等。,胰島素是臨床常用的抗糖尿病藥。 胰島素的降血糖作用強(qiáng)，主要用于重型糖尿病，特別是幼年型糖尿病的治療，但胰島素有多種不良反應(yīng)，特別是低血糖反應(yīng)最為危險(xiǎn)。常用的口服降血糖藥為優(yōu)降糖、甲磺丁脲和氯磺丙脲，它們主要是刺激細(xì)胞釋放內(nèi)源性胰島素而降低血糖。作用雖較胰島素弱，但口服是其優(yōu)點(diǎn)，適用于成年型，不能單用飲食療法或飲食治療無效又不