餐后血糖的新選擇--專家.ppt

平穩(wěn)降糖，安心之選 法 迪餐后血糖新選擇,內(nèi) 容,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病機(jī)制 3. 餐后高血糖的藥物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,n=48431人口（年齡20歲）,全國(guó)14省市糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果（%）,WY YANG, et al. N ENGL J MED.2010,362:12,近80%新診斷糖尿病患者表現(xiàn)為餐后高血糖,糖耐量正常的肥胖者 肥胖的糖耐量異常者 肥胖的2型糖尿病者 糖耐量正常的瘦者,China medical news, 2014,29 (16),時(shí)間,IRI（U/mL） 反應(yīng)性胰島素分泌濃度,2型糖尿病和糖耐量異?；颊邿o(wú)胰島素的早期分泌相,T2DM和IGT患者早相胰島素分泌缺乏,餐后高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)：按口服75克葡萄糖后2小時(shí)血漿葡萄糖測(cè)定結(jié)果 (1) 7.8 mmol/l. 即 140mg/dl a：11.1mmol/l 即200mg/dl) 為糖尿病,WHO/NCD/NCS/99.2,正常人進(jìn)餐后0.5-1小時(shí)血糖達(dá)峰,140mg/dl， 23小時(shí)回復(fù)至餐前水平 2型糖尿病餐后胰島素分泌峰值延遲；餐后血糖持續(xù)升高，2小時(shí)仍明顯增高或達(dá)峰,140mg/dL,正常人,糖尿病病人,IGT,375 350 325 300 275 250 225 200 175 150 125 100 75,血糖濃度（mg/dL）,餐后或糖負(fù)荷后時(shí)間(小時(shí)),1 2 3 4,餐后高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn),2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes,IDF餐后血糖管理指南：餐后高血糖危害大,Guideline for Management of Postmeal Glucose 2007,餐后高血糖的危害,餐前血糖水平 飲食成分(碳水化合物，脂肪，酒精) 胃腸道消化吸收功能 早期相胰島素分泌功能 肌肉、肝臟和脂肪組織的胰島素敏感性 肝糖輸出 胰高糖素的分泌,影響餐后血糖的因素,負(fù)荷后2小時(shí)血糖，而非空腹血糖和HbA1c，與IMT高度相關(guān),RIAD研究： 餐后高血糖可誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn),Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834,Lancet 1999;354:617621.,DECODE研究： 餐后高血糖增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),歐洲13家醫(yī)學(xué)中心，25,364例受試者，平均隨訪7.3年,DECODA(2004)研究： 餐后血糖比空腹更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心血管事件,心血管死亡多變量風(fēng)險(xiǎn)率,Diabetologia 2004;47:38594.,5個(gè)國(guó)家,5項(xiàng)前瞻性研究,6817例受試者，隨訪5-10年 比較空腹血糖和OGTT2h血糖水平在亞洲人群中對(duì)心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用,Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與餐后血糖呈線性關(guān)系,NHANES研究： 視網(wǎng)膜病變與餐后高血糖密切相關(guān),糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率,15 10 5 0,2hPG (mg/dL),34 75 86 94 102 112 120 133 154 195,Diabetes Care,1997,20:1183-1197,Mellen PB et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:189-193.,2小時(shí)餐后血糖（mg/dL）,冠狀動(dòng)脈管腔直徑（mm）,餐后高血糖對(duì)動(dòng)脈管徑的影響,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病機(jī)制 3. 餐后高血糖的藥物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,內(nèi) 容,激活細(xì)胞氧化應(yīng)激水平 激活內(nèi)皮細(xì)胞磷酸激酶（PKC）的活性 增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá) 上調(diào)炎性細(xì)胞整合素分子的表達(dá) 增加內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,餐后高血糖致病機(jī)制,JAMA. 2006;295:1681,8-Iso-PGF2水平（pg/mg）,平均血糖波動(dòng)（mg/dL）,回歸分析顯示：平均血糖波動(dòng)與氧化應(yīng)激呈線性相關(guān),1200 1000 800 600 400 200 0,0 20 40 60 80 100 120 140 160,n21,血糖波動(dòng)增加與氧化應(yīng)激呈正相關(guān),Diabetes 2003；52:2795,蛋白激酶(PKC)活性（%）,培養(yǎng)時(shí)間(人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞),正常血糖 5mM 高血糖 20mM 正常-高血糖交替 5mM/20mM,600 500 400 300 200 100 0,0天 7天 14天,波動(dòng)性高血糖更易激活內(nèi)皮PKC活性,J Thromb Haemost 2004; 2: 1453,靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá),1000 800 600 400 200 0,L=5mmol/L H=20mmol/L H/L=20/ 5mmol/L,VCAM-1 ICAM-1 E-Selectin IL-6,波動(dòng)性高血糖增加靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá),Cardiovascular Diabetology 2009, 8:23,*:P0.05,* P0.001(相對(duì)基線) ：P0.05, P0.001(相比糖耐量正常者) ：P0.05(相比糖耐量受損者),糖耐量正常 n=12 糖耐量受損 n=9 餐后高血糖 n=11,糖耐量正常 n=12 糖耐量受損 n=9 餐后高血糖 n=11,餐后高血糖導(dǎo)致炎性細(xì)胞整合素分子表達(dá),Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281: E924E930,波動(dòng)性高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,Am J Physiol Endocrinol Metab 2001,281:E924,細(xì)胞凋亡率%,5mM,20mM,5/20mM,30 20 10 0,16,19,24,波動(dòng)性高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(%),European Heart Journal (2004) 25, 1016,0 -20 -40 -60 -80 -100,控制餐后高血糖可降低T2DM心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),91% p=0.0226,癥狀性心肌梗塞,34% p=0.0059,新發(fā)高血壓,49% p=0.0326,任一心血管事件,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,控制餐后高血糖可降低IGT人群心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病機(jī)制 3. 餐后高血糖的口服藥物控制 4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,內(nèi) 容,2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes, Postmeal plasma glucose should be measured 1-2 hours after a meal The target for postmeal glucose is 9.0 mmol/l (160 mg/dl) as long as hypoglycaemia is avoided.,餐后血糖管理：餐后血糖控制目標(biāo),2013 IDF Managing older people with type 2 diabetes global guideline,對(duì)于老年人血糖目標(biāo)適度放寬，以提高T2DM長(zhǎng)期治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比,IDF老年病治療指南：對(duì)于血糖目標(biāo)適度放寬,UKPDS：早期血糖控制帶來(lái)長(zhǎng)久收益,1.Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 8815.,糖化血紅蛋白8.5以下，餐后血糖貢獻(xiàn)超過(guò)50,HbA1c在達(dá)到8.5%前，控制PPG更有利于達(dá)標(biāo),After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,3.UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,DECODA：早期控制PPG使冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)更低,3,1,2,2.Diabetologia 2004;47:38594.,早期干預(yù)餐后血糖的價(jià)值,S. Del Prato et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,保守治療（A）vs. 積極治療（B） 證據(jù)表明，即使短時(shí)間內(nèi)高血糖，也可以增加微血管和大血管并發(fā)癥。 采用傳統(tǒng)階梯治療會(huì)導(dǎo)致患者在升級(jí)治療方案前，會(huì)有長(zhǎng)時(shí)間處于高血糖狀態(tài),早期聯(lián)合治療可使更多患者達(dá)標(biāo),- 格列奈類（速效胰島素促泌劑） -糖苷酶抑制劑 DPP-4抑制劑 其它制劑,2013版中國(guó)糖尿病防治指南,法迪vs阿卡波糖,法迪vs瑞格列奈,2013版,可用于控制餐后高血糖的藥物,餐后血糖合理用藥、個(gè)體化治療,改善胰島素分泌,減少不良反應(yīng),提高患者 依從性,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值高,餐后血糖控制理想藥物,1. 餐后高血糖及其危害 2. 餐后高血糖的致病機(jī)制 3. 餐后高血糖的藥物控制 4. 法迪：餐后高血糖新選擇,內(nèi) 容,瑞格列奈,米格列奈,那格列奈,Malaisse WJ. Treat Endocrinol 2003;2(6):401-404,最新一代格列奈類降糖藥,法 迪 “體外胰腺”,米格列奈作用機(jī)理：促進(jìn)胰島素釋放,KATP 通道除了分布于胰島胰島細(xì)胞，也大量分布于心臟和血管之中，發(fā)揮著重要的生理調(diào)節(jié)作用 胰島素促泌劑對(duì)心臟及血管平滑肌中KATP 通道的抑制作用會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生不良的后果,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548；,米格列奈選擇性作用于胰腺細(xì)胞Kir6.2/ SUR1,K離子通道,對(duì)細(xì)胞受體結(jié)合位點(diǎn)的選擇性比較： 米格列奈為高選擇性(1000)；長(zhǎng)效磺脲類為中等選擇性(10-20) 瑞格列奈為非選擇性(2),米格列奈：K+通道受體選擇性更高,更安全,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548；,米格列奈改善餐后高血糖，降低患者CVD風(fēng)險(xiǎn),Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 10513,糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)，改善餐后高血糖可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)；法迪作為最新一代格列奈藥物，因其受體選擇性高，不額外增加CVD風(fēng)險(xiǎn)，是伴有CVD風(fēng)險(xiǎn)患者的新選擇,米格列奈可以顯著改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),Diabetologia (2005) 48: 19191924,在意大利開(kāi)展的雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉對(duì)照的2期臨床研究中，米格列奈治療后顯著改善患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),Cardiovasc Diabetol. 2012 Jun 29;11:79,米格列奈可以顯著改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,經(jīng)過(guò)12周的米格列奈聯(lián)合治療，以動(dòng)脈末梢充血張力測(cè)定法(RH-PAT)評(píng)估患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，米格列奈聯(lián)合組得以顯著改善：1.6 0.3 vs 2.1 0.5 (P = 0.0373，n=8 ）,葡萄糖濃度：2.8mM,British Journal of Pharmacology (1996) 117, 1702-1706,米格列奈按需促泌,葡萄糖濃度：5.6mM,葡萄糖濃度：16.7mM,-10 0 10,基礎(chǔ)分泌,第一時(shí)相,胰島素分泌,時(shí)間（分鐘）,生理性胰島素分泌 米格列奈促進(jìn)胰島素分泌,米格列奈更符合生理性胰島素分泌,Diabetes 2004,53(suppl.3):s156 ,European Journal of Pharmacology 456 (2002) 141147;法迪產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)；諾和龍產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),米格列奈(1uM),法迪的Tmax=15min 瑞格列奈要延遲到60min，法迪起效更快，促進(jìn)第一時(shí)相胰島素分泌，且對(duì)第二時(shí)相無(wú)過(guò)度誘導(dǎo)，相比瑞格列奈可避免低血糖風(fēng)險(xiǎn),米格列奈：降低血糖日間波動(dòng),Clin Drug Investig (2013) 33:563570,對(duì)象：2型糖尿病患者，n24例 用藥：米格列奈10mg tid，若8周未控制，可增至20mg tid，療程16周 指標(biāo)：血糖(SMBG-7點(diǎn))及波動(dòng)，氧化應(yīng)激指標(biāo)等,米格列奈與瑞格列奈對(duì)照研究：每組各入組45例T2DM，患者口服二甲雙胍500mg bid，米格列奈 10 mg tid/瑞格列奈1mg tid；米格列奈組血糖波動(dòng)（5.11.6mmol/L）顯著低于瑞格列奈組(7.02.3mmol/L) (P 0.05)且餐后1h血糖（7.81.5mmol/L）也顯著低于瑞格列奈組(9.22.1mmol/L)（ P 0.05）,（mmol/L）,第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,35（3）:260-263,米格列奈改善血糖波動(dòng)幅度，且顯著降低餐后1h血糖,對(duì)比阿卡波糖，米格列奈降HbA1c及餐后血糖的療效更佳,對(duì)象：2型糖尿病患者，n40例，隨機(jī)分組：米格列奈組 20例，阿卡波糖組 20例 用藥：米格列奈10mg tid；阿卡波糖 50mg tid ，療程3個(gè)月 指標(biāo)：治療前及治療3個(gè)月后空腹及餐后血糖改變，HbA1c及空腹胰島素水平等,Jiang x y，Chinese Journal of Modern Drug Application. 2010, 4（12）: 154155,國(guó)內(nèi)研究亦表明：服用阿卡波糖患者中有44%患者有胃腸道不良反應(yīng)，而且10%以上因?yàn)椴荒褪芏Ｖ怪委?，該藥不良反?yīng)與劑量相關(guān)。,13.8%,36.7%,*,米格列奈可作為AGIs胃腸道不適患者的新選擇,國(guó)外研究表明：因副作用而退出治療的患者中，阿卡波糖組較高，與安慰劑對(duì)照組有顯著性差異。大部分是因?yàn)橛绊懳改c系統(tǒng)而退出，如腹脹 (44.3% 比 3.3%)，腹痛 (13.1% 比3.3%), 腹瀉(19.7% 比 1.7%),1,2,1. Diabetes Metab Res Rev 2008; 24: 611616.,2 Hebei Medical Journal,2011,33(17):2682-2683,3.CFDA米格列奈申報(bào)研究,米格列奈安全性高，肝P450代謝少于25,達(dá)峰時(shí)間：15分鐘 半衰期：72分鐘 代謝：肝、腎，葡萄糖醛酸化 排泄：腎臟及膽汁,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548,米格列奈的肝臟安全性高：藥物之間相互作用少,Current Drug Metabolism, 2011, 12, 57-69,1,米格列奈的腎臟安全性,米格列奈可用于腎功能不全及血透患者,米格列奈：可用于慢性腎病和腎病透析糖尿病患者,Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 317325,米格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑相近,安慰劑對(duì)照雙盲平行組間比較試驗(yàn)，米格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑相近。,Mitiglinide Calcium Tablets introduction from CFDA,N=190例,限制攝入熱量的情況下，應(yīng)用米格列奈的患者的體重、腰圍和BMI降低明顯,J Atheroscler Thromb. 2009;16:63-66.,米格列奈不增加患者體重,米格列奈聯(lián)合用藥療效更佳,Diabetes Ther (2014) 5:97111.,DPP-4抑制劑或雙胍聯(lián)用米格列奈療效更佳,米格列奈與-糖苷酶抑制劑聯(lián)合用藥療效更佳,Diabetes Ther (2014) 5:97111.,米格列奈與-糖苷酶抑制劑聯(lián)用,可以更好的調(diào)控血糖,Baseline period( 8 weeks) :Acarbose 50/100 mg tid Treatment period I (4 weeks):Acarbose 50/100 mg tid