CYP2C19和CYP2C9VKORC1基因多態(tài)性檢測(cè)在臨床中的應(yīng)用.ppt

CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因多態(tài)性檢測(cè)在臨床中的應(yīng)用,陳思洽 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,目錄,CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因介紹 CYP2C19不同等位基因類型及臨床意義 CYP2C9/VKORC1不同等位基因及臨床意義,CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因,CYP2C19：細(xì)胞色素P450酶2C19 CYP2C9：細(xì)胞色素P450酶2C9 VKORC1：維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1 CYP2C19酶可影響氯吡格雷代謝 CYP2C9/VKORC1酶可影響華法林代謝,CYP2C19,CYP2C19酶，是 P450藥物代謝酶家族中的重要一員，存在于肝微粒體中 CYP2C19野生型等位基因：CYP2C191 存在CYP2C192CYP2C1928等多種突變等位基因 CYP2C192和CYP2C193為主要突變體，為功能缺失的等位基因 CYP2C192：外顯子5第681位堿基發(fā)生GA突變（ 681G 681A ） CYP2C193：外顯子4第636位堿基發(fā)生GA突變（ 636G 636A ）,CYP2C19不同等位基因類型,野生型純合子：快代謝型（中國(guó)人占 42.4%） CYP2C191/1：636GG，681GG,1,1,636,681,野生型,突變型,CYP2C19不同等位基因類型,2、野生型基因與突變基因雜合子：中代謝型 （中國(guó)人占 43.4%） CYP2C191/2 ： 636GG，681GA CYP2C191/3 ： 636GA，681GG,681,681,636,636,野生型,突變型,1,2,1,3,1,2,CYP2C19不同等位基因類型,3、突變基因純合子或雜合子：慢代謝型 （中國(guó)人占 14.2%） CYP2C19 22： 636GG，681AA CYP2C19 33： 636AA，681GG CYP2C19 23： 636GA，681GA,野生型,突變型, 2, 2,3, 3, 2,3,636,681,636,681,636,681,1,2,3,Mega等發(fā)現(xiàn)162例健康受試者中，攜帶CYP2C19突變等位基因者與非攜帶者相比，氯吡格雷活性代謝物的濃度水平降低約32.4，血小板抑制率降低約9。 而在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)同樣為氯吡格雷治療，攜帶CYP2C19突變等位基因者與非攜帶者相比，因心腦血管事件死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加53%（12.1% vs 8.0%），支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。,CYP2C19基因檢查結(jié)果,CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷 用藥建議,Scott SA, Sangkuhl K, Gardner EE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):328-32.,Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, et al. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA “boxed warning“: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41.,經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物,CYP2C 1 9參與幾十種藥物代謝 抗血小板藥物：氯吡格雷 抗癲癇藥：美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸； 質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、雷貝拉唑； 抗抑郁藥：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、西酞普蘭； 鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮、去甲地西泮； 抗瘧疾藥：氯胍、氯二胍； 降糖藥：甲苯磺丁脲； 抗真菌藥：伏立康唑； 抗腫瘤藥：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等,CYP2C19基因檢測(cè)的其他 臨床意義,西酞普蘭或艾司西酞普、質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑蘭）主要是藥物原形起作用，快代謝類型者（*1/*1），按常規(guī)給藥劑量可能不足，建議適當(dāng)加量或者換藥。 突變基因攜帶者服用正常劑量伏立康唑可能產(chǎn)生較高血藥濃度導(dǎo)致肝毒性，建議適當(dāng)減量 突變基因攜帶者盡可能避免同時(shí)服用兩種經(jīng)CYP2C19酶代謝藥物,CYP2C9/VKORC1基因,VKORC1,華法林的作用機(jī)制,快代謝CYP2C9 需更多華法林 VKORC1活性高 需更多華法林,CYP2C9/VKORC1基因的等位基因,CYP2C9基因：野生型為CYP2C9*1，存在很多多態(tài)位點(diǎn)，最常見的突變位點(diǎn)是CYP2C9*2（430C430T）和CYP2C9*3（359A 359C ）,構(gòu)成6種等位基因組合 VKORC1基因：只有一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)(-1639GA)，構(gòu)成AA、AG、GG 3種基因型,CYP2C9/VKORC1基因多態(tài)性對(duì)華法林抗凝作用的影響,CYP2C9基因多態(tài)性可解釋約12%(4%-20%)的華法林劑量差異 這些個(gè)體基因差異使患者需要的華法林劑量、出血風(fēng)險(xiǎn)和達(dá)到穩(wěn)定INR所需的時(shí)間不同,CYP2C9/VKORC1基因檢查結(jié)果,黃種人CYP2C9/VKORC1基因多態(tài)性與白種人或黑種人差異較大,基于基因型預(yù)測(cè)華法林每日劑量,鑒于不同人種體重、目標(biāo)INR、突變基因的構(gòu)成比不同，該推薦劑量表劑量用于黃種人 需謹(jǐn)慎！,FDA approves updated warfarin(coumadin)prescribing information