B受體阻滯劑的臨床實(shí)踐.ppt

,重要地位,嚴(yán)重不足 ,？,！,有 關(guān) 基 礎(chǔ),腎上腺髓質(zhì)-腎上腺素 交感神經(jīng)末梢-去甲腎上腺素,兒茶酚胺：腎上腺素 多巴胺,交感神經(jīng)介質(zhì)及相應(yīng)受體,人類心臟腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的 生物學(xué)反應(yīng),腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng),器官 主要受體 生理學(xué)效應(yīng) 心肌 1 2 刺激收縮，加快心率 支氣管平滑肌 2 支氣管擴(kuò)張 血管平滑肌 1 血管收縮 2 血管收縮 2 血管擴(kuò)張 1 血管擴(kuò)張（冠狀動(dòng)脈） 生殖泌尿道平滑肌 1 平滑肌收縮 2 平滑肌松弛 血小板 2 聚集 脂肪組織 2 抑制脂肪分解 2 1 刺激脂肪分解,腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng),-受體阻滯劑的分類,主要分三大類 - 高度心臟選擇性的1 - 受體阻滯劑 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心臟選擇性的 - 受體阻滯劑 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受體阻滯作用的 - 受體阻滯劑 (carvedilol labetalol),-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異,三種主要差異 - 心臟選擇性（1） - 脂溶性 - 內(nèi)在擬交感活性（ISA） 這些差異可表達(dá)為死亡率的高低 - 親脂性 / 心臟選擇性 / 無ISA,部分-阻滯劑的藥理學(xué)特性,-阻滯劑降低死亡率的可能機(jī)制,減慢心率 降低交感神經(jīng)張力 抑制異常、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高 減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常） 提高心室顫動(dòng)閾值 減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積,-阻滯劑在心血管事件鏈的每個(gè)階段 都能發(fā)揮有效的治療作用,危險(xiǎn)因素,動(dòng)脈粥樣硬 化和LVH,心梗,心肌重塑,左室擴(kuò)張,CHF,心臟疾病 終末期,死亡,MAPHY UKPDS,ISIS 1 BHAT ect.,CAPRICON,MERIT-HF CIBIS,COPERNICUS,b-阻滯劑在心血管疾病中的應(yīng)用,冠心病、心肌缺血 慢性收縮性心力衰竭 高血壓 心律失常-室上性、室性 肥厚性心肌病 二尖瓣脫垂 夾層動(dòng)脈瘤 洋地黃中毒 QT延長綜合癥 二尖瓣狹窄并快速房顫,高血壓 早期已有SNS激活,原發(fā)性高血壓交感活性增加,中樞交感活性輸出增加 總體、心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放增加 肌肉交感張力增加 神經(jīng)元去甲腎上腺素重新攝取降低 左心室肥厚程度與心臟交感活性相關(guān) 血管緊張素-II 濃度不增加,研究結(jié)果提示高血壓時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活先于 腎素血管緊張素系統(tǒng)激活,Slaich MP Hypertension 2004;43:169,康忻高血壓治療的一線藥物,JNC 7/ESC/中國高血壓指南: 首選六大類降壓藥物,高血壓治療指南中b阻滯劑適應(yīng)證,冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死、梗死后二級(jí)預(yù)防） 慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭 肥厚性心肌病 高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（甲亢、高原） 原發(fā)性震顫 青少年和妊娠婦女（BP170/110 mmHg） 焦慮等精神壓力增加者 偏頭痛：緩解率高達(dá)60-80% 術(shù)前高血壓,-阻滯劑降壓的最佳人群,全部患者必需 長期應(yīng)用-阻滯劑,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,慢性、穩(wěn)定性 冠心病,ACC/AHA指南：慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療 （2002年版，推薦水平“Class I”）,阿斯匹林（無禁忌證者） -阻滯劑：作為首選抗心絞痛藥（無禁忌證者） ACE抑制劑：用于合并糖尿病和（或）左室收縮功能異常的 確診冠心病患者 降膽固醇藥：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目標(biāo) 100mg/dl） 硝酸甘油舌下或噴霧：用于迅速緩解心絞痛發(fā)作 鈣拮抗劑或長效硝酸鹽：-阻滯劑有禁忌證的患者,-阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病指南 （ESC 2004 -阻滯劑專家共識(shí)）,b阻滯劑治療心絞痛的注意事項(xiàng),禁忌證：肺水腫、支氣管哮喘、低血壓(收縮壓90 mmHg)、 嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩或二、三度AVB等 劑量個(gè)體化，小劑量開始，依癥狀、心率和血壓情況隨時(shí) 調(diào)整，逐步增至滿意療效 一般使心率減慢到50-60次/分，中等量運(yùn)動(dòng)心率增加不超過 20次/分,b阻滯劑治療心絞痛的注意事項(xiàng),盡量避免應(yīng)用有內(nèi)在交感活性的b阻滯劑 長期應(yīng)用b阻滯劑不能突然停藥 注意避免發(fā)生低血糖反應(yīng)，因?yàn)閎阻滯劑掩蓋低血糖癥狀、 延緩血糖的回升 變異型心絞痛不宜應(yīng)用,UA/NSTEMI 指南如何使用-阻滯劑 （ACC/AHA 2002）,若無禁忌證，-阻滯劑應(yīng)早期開始使用( I類推薦 ) 高?；颊咭约俺掷m(xù)胸痛的患者， -阻滯劑先靜脈注射再繼以口服 中、低?；颊呖诜o予-阻滯劑 休息時(shí)的目標(biāo)心率為5060bpm，除非發(fā)生限制性副作用,NSTEMI ACS 應(yīng)盡早開始應(yīng)用 -阻滯劑 ( I B ) 急性期后全部病人均應(yīng)接受 -阻滯劑 ( I A ) 目標(biāo)心率：50-60次/分,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,STEMI -阻滯劑治療 （ACC/AHA Guidelines 2004）, 無禁忌證的患者應(yīng)立即給予-阻滯劑口服治療 不論是否同時(shí)接受溶栓治療或直接 PCI 治療 （I類推薦、A級(jí)證據(jù)） 除非有禁忌證或低危（心室功能正?；蚪咏?、 再灌注成功、沒有明顯室性心律失常），所有 STEMI 后的患者都應(yīng)該接受 -阻滯劑治療。 這種治療是無限期的。（ I 類推薦、 A級(jí)證據(jù)）,AMI: 口服 -阻滯劑適用于全部病人無禁忌癥者(I A） i.v. -阻滯劑亦可應(yīng)用（I B） MI后長期預(yù)防： 口服 -阻滯劑適用于全部病人無禁忌癥者( I A ） 無限期使用?？筛纳粕媛?、防止再梗、猝死 效益可見于并用再灌注治療、ACE-I者 高危病人受益更大： 大的、前壁梗死；糖尿病、心梗后缺血、遲發(fā)室律失常、 Q波與非Q波心梗、老年人 下列情況效益大于危險(xiǎn)： I 型糖尿病、COPD、嚴(yán)重外周血管病、PR間期達(dá)0.24秒,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004,-阻滯劑與心肌梗死,二級(jí)預(yù)防： -阻滯劑的受益人群 （ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ）,接受或未接受再灌注治療的患者 病程早期或較遲開始接受-阻滯劑治療的患者 所有各種年齡組的患者 高?；颊叩靡孀畲螅ㄋ劳雎式档停鹤笫夜δ墚惓?、室性心律失常、 未接受再灌注治療的患者 已經(jīng)接受冠狀動(dòng)脈重建治療（介入或搭橋手術(shù)）的患者，仍然需要長 期-阻滯劑治療；因?yàn)?阻滯劑能夠進(jìn)一步降低死亡率。,心肌梗死后的二級(jí)預(yù)防 -阻滯劑治療（ESC 2004 -阻滯劑專家共識(shí)）,-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用 從治療指南到臨床實(shí)踐(全部I類推薦),穩(wěn)定性心絞痛 不穩(wěn)定性心絞痛 急性心肌梗死患者 心肌梗死后患者 相對(duì)禁忌證患者也應(yīng)積極考慮使用 因?yàn)榈靡娉^危險(xiǎn) 冠心病二級(jí)預(yù)防,STEMI：-阻滯劑的相對(duì)禁忌證 （ACC/AHA Guidelines 2004）,現(xiàn)有證據(jù)提示： -阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實(shí)際上超過其危險(xiǎn)，包括非活動(dòng)期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、COPD、嚴(yán)重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰竭的患者。 上述患者使用-阻滯劑時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，避免發(fā)生不良反應(yīng)。 大多數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的 1-阻滯劑。,阻滯劑開拓了心力衰竭 生物學(xué)治療的新紀(jì)元,b受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉(zhuǎn)而成為常規(guī)治療的一部分，就是因?yàn)樽叱隽恕岸唐凇薄八幚韺W(xué)”治療的誤區(qū)，認(rèn)識(shí)到了長期治療的“生物學(xué)效應(yīng)”，這也就是近年來心衰治療概念發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變的依據(jù)，即： 修復(fù)性策略-改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。,新 理 念,b阻滯劑治療CHF可能機(jī)制,防止去甲腎上腺素的毒性作用，直接保護(hù)心 防止或減輕心室重塑 抗心律失常作用 減慢心率，延長舒張期時(shí)間，改善心內(nèi)膜供血 上調(diào)心肌b受體密度與活性，增強(qiáng)心肌對(duì)正性肌力藥 的反應(yīng),n=10135，22個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (不包括COPERNICUS和BEST) 總死亡率的危險(xiǎn)比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF 41% (P=0.002) CIBIS II 44% (P=0.001),b 阻滯劑治療心力衰竭薈萃分析 (Brophy JM et al. Ann Intern Med 2001),慢性心衰的治療目標(biāo),慢性心衰,治療原發(fā)病,緩解癥狀,減緩進(jìn)展,預(yù)防猝死,逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),受體阻滯劑的獨(dú)特之處,-受體阻滯劑慢性心衰 的一 線治療,改善生存 降低住院率 改善 NYHA 心功能分級(jí)和生活質(zhì)量 預(yù)防猝死,Endorsed by ESC, AHA, ACC,II, B-受體阻滯劑: 所有伴交感神經(jīng)興奮且能誘發(fā)和促成心衰,降壓治療 改善心肌缺血 抗心律失常,無癥狀性心衰 癥狀性心衰 猝死,慢性心衰治療中經(jīng)證實(shí)的三種-受體阻滯劑 比索洛爾 美托洛爾 卡維地洛,并非所有-受體阻滯劑 !,b阻滯劑治療CHF的要點(diǎn),慢性收縮性心力衰竭NYHA心功能-III級(jí)，LVEF40%，病情穩(wěn)定者,均必須應(yīng)用B阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受 應(yīng)告知患者：癥狀改善常在治療23個(gè)月才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長期用藥 b阻滯劑不能用于“搶救”急性心力衰竭患者，也不能用于難治性 心力衰竭需靜脈給藥者,b阻滯劑治療CHF的要點(diǎn),NYHA心功能級(jí)，需病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥、已無液體潴留、體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用 在ACEI和利尿劑應(yīng)用基礎(chǔ)上加用B阻滯劑，地高辛亦可應(yīng)用 b阻滯劑的禁忌證：支氣管痙攣性疾病，心動(dòng)過緩（心率60bpm）,二度及二度以上房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝起搏器），明顯液體潴留,需大劑量利尿者,起始治療前患者已無明顯體液潴留，體重恒定，利尿劑已維持在 最合適劑量 b阻滯劑必須從小劑量開始（比索洛爾1.25mg/d等），24周劑量倍增 達(dá)到最大耐受劑量或目標(biāo)劑量后長期維持，不按照患者的 治療反應(yīng)來確定劑量,b阻滯劑治療CHF的要點(diǎn),b阻滯劑的起始和維持治療,何時(shí)開始治療 ?,如何開始治療 ? 如何維持用藥 ?,為什么?,誤區(qū)?,應(yīng)用于何種病人?,受體阻滯劑在慢性心(CHF)中的應(yīng)用,心理社會(huì)應(yīng)激為觸發(fā)因素,猝 死,靜息心率 冠心病病殘率、死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素, 靜息心率增快與心血管病死亡率和病殘率成正相 關(guān),獨(dú)立于動(dòng)脈粥樣硬化其他危險(xiǎn)因素。 靜息心率80-85bpm是正常和異常心率的分割水平 心率80bpm被證實(shí)易于使冠狀動(dòng)脈斑快破裂,-阻 滯劑有保護(hù)作用。 大量證據(jù)證明心動(dòng)過速不僅是其他心血管危險(xiǎn)因素 的一個(gè)“marker”，而且可導(dǎo)致額外的心血管系統(tǒng)的 損害。 應(yīng)將靜息心率作為心血管病人危險(xiǎn)因素分層的參 數(shù)，預(yù)防性治療可使病人獲得更大的益處。,Paolo Palatini. European Heart Journal(2005)26, 943-945,應(yīng)激事件 防御反應(yīng),1.導(dǎo)致迷走抑制 2. 增加交感張力 (中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟),b1,增加猝死發(fā)生的危險(xiǎn)性,降低心臟電穩(wěn)定性,心率 收縮力 收縮壓 缺血發(fā)生,Wikstrand 17:165A,猝死(ESC 2004 -阻滯劑專家共識(shí)),疾病 指征 類別 證據(jù)水平 AMI 一級(jí)預(yù)防 I A AMI后 一級(jí)預(yù)防 I A 心衰 一級(jí)、二級(jí)預(yù)防 I A 擴(kuò)張性心肌病 一級(jí)、二級(jí)預(yù)防 I A 長QT綜合征 一級(jí)預(yù)防 I B,-阻滯劑的作用機(jī)制, 降低血壓 緩解心肌缺血(減少心肌耗氧、冠脈血流有利的重分配） 改善心肌重構(gòu),降低交感神經(jīng)張力 防止兒茶酚胺的心臟毒性作用 抑制異常、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高 和 RAS 間的相互作用: 降低血壓 緩解心肌缺血(減少心肌耗氧、冠脈血流有利的重分配） 改善心肌重構(gòu) 減慢心率 減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常 ) 提高心室顫動(dòng)閾 降低猝死,心 律 失 常, 室上性心律失常 I 竇速、房速、房撲（控制室率） 房顫 預(yù)防（AMI 后、手術(shù)后、復(fù)律后等） I A 慢性控制室率 I B 急性控制室率 I A 轉(zhuǎn)復(fù)竇律 IIa B 室律失常 交感激活、應(yīng)激、AMI、圍術(shù)期、心衰等誘發(fā) I A 各種情況下防止室律失常發(fā)展成猝死非常有效 I A,心律失常 （ESC 2004 -阻滯劑專家共識(shí)）,糖 尿 病,這類人群常常不用或少用受體阻滯劑 實(shí)際上糖尿病患者應(yīng)用受體阻滯劑 受益更大,對(duì)II型糖尿病的顧慮,治療II型糖尿病時(shí)對(duì)使用 受體阻滯劑的顧慮,是否增加嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)性 是否需要增加胰島素的劑量 是否會(huì)加重外周循環(huán)惡化,選擇性1受體阻滯劑不增加糖尿病的危險(xiǎn),1型和2型糖尿病患者死亡原因,Sawicki PT J Intern Med 1998;243:49,隨訪期間死亡原因,1型糖尿病患者伴糖尿病腎病(%),2型糖尿病患者 (%),心血管事件 52 46,腦血管事件 18 15,敗血癥 9 11,惡性腫瘤 0 8,低血糖血癥 6 0,其他 15 20,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11, 受體阻滯劑治療缺血性心臟病 合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受體阻滯劑降低早期死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)性降低，%）,哥德堡美托洛爾試驗(yàn) 36 58,MIAMI研究 12 50,ISIS研究 15 22,Malmberg et al. 29 69,急性心肌梗死使用受體阻滯劑降低長期死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)性降低，%）,Gundersen et al. 34 63,Kjekshus et al. 49 56,BHAT研究 25 35,Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in hypertensives n=1235 隨訪35周 均與ACE-I或ARB合用 Carvedilol 6.25 25 mg bid 平均17.5mg bid(35mg/日) Metoprolol tartrate 50 200 mg bid 平均128mg bid(256mg/日) 一級(jí)終點(diǎn): 治療5個(gè)月時(shí)平均 HbA1c C組較好 二組有顯著差別: 0.13% (95%CI 0.220.04, p=0.004) 二級(jí)終點(diǎn) : 胰島素抗性改善以C 組較好 新發(fā)微量白蛋白尿以M 組較多 副作用: 二組相似 心動(dòng)過緩發(fā)生率以 M 組較多 Dr.Thomas Giles 評(píng)論: 阻滯劑可安全地用于糖尿病患者 二組劑量無可比性: M 組心率較慢 AHA 2004,GEMINI trial,圍 手 術(shù) 期 的 使用,圍手術(shù)期使用-阻滯劑的臨床問題,Which - 高度選擇性的1-受體阻滯劑 - 中樞2-受體激動(dòng)劑 Which - 高危病人（非心血管術(shù)者/心血管術(shù)者） - 麻醉插管的病人 Which 術(shù)前/術(shù)中/術(shù)后,JAMA,2002; 287: 1435-1444,圍手術(shù)期使用-阻滯劑的高危對(duì)象,缺血性心臟病 心肌梗死、心絞痛、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性、舌下含服硝 甘油、ECG Q 波、PCI、CABG等病史 腦血管病 TIA、卒中發(fā)作病史 需胰島素治療的糖尿病 慢性腎功能不全（血肌酐2.0mg/Dl, 177mol/L） 外科高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（腹膜內(nèi)動(dòng)脈等手術(shù)）,JAMA,2002; 287: 1435-1444,圍手術(shù)期如何使用-阻滯劑,術(shù)前 - 沒有長期服用1-受體阻滯劑 術(shù)前數(shù)天或術(shù)周口服美托洛爾50-100mg/天, 將靜息心率逐漸控制在55-65次/分或50-60次/分 - 已經(jīng)長期口服1-受體阻滯劑 繼續(xù)服藥，必要時(shí)調(diào)整劑量使心率達(dá)到靶目標(biāo),JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,圍手術(shù)期如何使用-阻滯劑,術(shù)中 - 無論是否長期服用1-受體阻滯劑 麻醉前30：HR 55次/分, SBP 100mmHg， 無心功能不全，III AVB，支氣管哮喘 用法： 緩慢靜推5mg 美托洛爾(5min)觀察 (5min) 各指標(biāo)不變?cè)凫o推5mg (5min)美托洛爾 心率： 達(dá)靶心率 JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,圍手術(shù)期如何使用-阻滯劑,術(shù)后 - 若病人不能口服藥物 血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定: 每天2次靜脈注射5-10mg美托洛爾心率達(dá)標(biāo) 血?jiǎng)訉W(xué)不穩(wěn)定: 可用艾司洛爾, 500g/kg(1min) 50-200g/kg/min持續(xù)靜點(diǎn)心率達(dá)標(biāo) - 若病人可用口服藥物 無長期用藥指征者：住院期間或最長1個(gè)月口服治療， 劑量遞減直至停藥。 有長期用藥指征者：按照目標(biāo)心率調(diào)整劑量持續(xù)治療。 JAMA,2002; 287: 1435-1444 和 ACC/AHA GULIDELINES,圍手術(shù)期使用-受體阻滯劑：結(jié)論,圍手術(shù)期中預(yù)防性使用-受體阻滯劑能減少心肌缺血、 心肌梗死和總死亡率，冠心病和高?；颊咝Ч绕涿黠@ 擇期手術(shù)的高?；颊?，術(shù)前應(yīng)盡早使用-受體阻滯劑 調(diào)整劑量使靜息心率維持在5060次/分 術(shù)中如有需要，應(yīng)在誘導(dǎo)麻醉前靜脈給藥，控制心率 術(shù)后繼續(xù)使用至少7天至1月（不能口服者應(yīng)靜脈給藥） 只要沒有禁忌證，冠心病患者應(yīng)無限期使用-受體阻滯劑,-受體阻滯劑臨床使用的誤區(qū)？,不同疾病治療策略是否相同（AMI、CHF）？ 種族差異，還是個(gè)體差異？ 使用劑量是否充分？ 如何看待用藥后的血壓、心率變化？ 是否與藥物劑量呈線性相關(guān)？ 如何對(duì)待藥物治療的正、副作用的平衡？,心梗后用-阻滯劑的安全問題,問題 觀點(diǎn) 急性期 主要考慮威脅生命的嚴(yán)重副作用，安全性良好 長期用 須考慮各種副作用，實(shí)行個(gè)體化治療 考慮改善生存率的可能得益 選用在臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效的1-阻滯劑 禁忌證 由于得益風(fēng)險(xiǎn)比合理，相對(duì)禁忌證趨向于放寬 老年、糖尿病、心力衰竭患者絕對(duì)得益更多 哮喘病史、一般COPD屬于相對(duì)禁忌證 仍然存在絕對(duì)禁忌證 ！,AMI后-阻滯劑相對(duì)禁忌證的新認(rèn)識(shí),MI后-阻滯劑使用不足的重要原因是原相對(duì)禁忌證中多數(shù)患者屬于能夠從-阻滯劑治療中得益最多的人群（例如老年、糖尿