（有機化學專業(yè)論文）氟烷基疊氮化合物的反應研究.pdf

摘要 本碩士學位論文主要研究了結構為r f c h 2 n 3 的氟烷基疊氮化合物的合成與反應 全 文共分為三部分 第一部分主要內(nèi)容是合成氟烷基疊氮化合物 以三氟乙醇 四氟丙醇為起始原料 合成了一系列的結構為r c h 2 n 3 的氟烷基疊氮化合物 第二部主要敘述了開展研究的氟烷基疊氮化合物反應及其結果 研究了含氟膦亞 胺氮雜 w i t t i g 試劑制備以及與羰基化合物的反應 同時還研究了氟烷基疊氮化合物 r f c h 2 n 3 與烯烴的1 3 一偶極環(huán)加成反應 以及1 3 一偶極環(huán)加成的重排反應 第三部分內(nèi)容與1 2 一吡喃并 3 4 d 一連三氮唑化合物合成有關 疊氮化合物與炔 發(fā)生s o n o g a s h i r a 反應給出碘代連三氮唑1 6 后者再與炔烴發(fā)生偶聯(lián)反應生成5 一炔基 一1 儼連三氮唑一4 一羧甲酸化合物1 9 在a 9 2 c 0 3 催化下 1 9 環(huán)化給出1 2 吡喃并 3 4 口l 一連三氮唑化合物 2 0 對其生理活性也做了初步測試 關鍵詞 氟烷基疊氮化合物 氮雜 w i t t i g 反應 1 3 偶極環(huán)加成反應 1 肛 1 2 3 卜三 氮唑 氟烷基三唑啉 氟烷基毗唑啉 重氮離子中間體 a b s t r a c t m ym a s t e rd i s s e r t a t i o ni sf o c u s e do nt h es t u d yo fs y n t h e s i sa n dr e a c t i o n so f f l u o r o a l k y la z i d e sr f c h 2 n 3 a n dc o n s i s t so ft h r e ep a r t so fc o n t e n t s t h ef i r s tp a r to fd i s s e r t a t i o nf o c u s e do nt h es y n t h e s i so ft h ef l u o r o a l k y l a z i d e ss t a r t i n gf r o m2 2 2 一t r i f l u o r o e t h a n o la n d2 2 3 3 一t e t r a f l u o r o p r o p a n 1 0 1 t h er e a c t i o no f f l u o r o a l k y l a z i d e sa n dr e l a t e df u o r i n e c o n t a i n i n g c o m p o u n d sw e r ep r e s e n t e di n t h es e c o n dp a r t i tc o n t a i n e dt h er e a c t i o no f 1 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o no ff l u o r o a k y la z i d e sa n dt h er e a c t i o no ft h ef l u o r i n e c o n t a i n i n ga z a w i t t i gr e a g e n t sn f l u o r o a l k y l i m i n op h o s p h o r a n e sd e r i v e df r o m f l u o r o a k y la z i d e s t h ea p p l i c a t i o no f1 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o no ff l u o r o a k y l a z i d e si nt h es y n t h e s i so ff l u o r o a l k y l t r i a z o l i n ea n df l u o r o a l k y l p y r a z o l i n e sw a s a l s od i s c u s s e di nt h i sp a r t t h e t h i r d p a r t r e l a t e dt ot h e s y n t h e s i s o f 1 h p r a n o 3 4 一d 1 2 3 t r i a z o l 4 o n e s w h i c h w e r e s y n t h e s i z e d f r o m 5 a l k y n e 1 1 2 3 t f i a z o l e 4 一c a r b o x y l i ca c i dv aa 9 2 c 0 3 一c a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a rc y c l i z a t i o n a n d t h e i rp h y s i o l o g i c a la c t i v i t i e sw e r et e s t e d k e y w o r d s f l u o m a l k y l a z i d e s a z a w i t t i gr e a c t i o n 1 3 d i p o l a rc y c l o a d d t i o n 1 h 1 2 3 t r i a z o l i n e f l u o r o a l k y lt r i a z o l i n e s f l u o r o a l k y lp y r a z o l i n e s d i a z o i n t e r m e d i a t e 2 論文獨創(chuàng)性聲明 本論文是我個人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果 論文中除 了特別加以標注和致謝的地方外 不包含其他人或機構已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究 成果 其他同志對本研究的啟發(fā)和所做的貢獻均已在論文中做了明確的聲明并表 示了謝意 儲虢瓣即期 論文使用授權聲明 嘲 n 本人完全了解上海師范大學有關保留 使用學位論文的規(guī)定 即 學校有權 保留送交論文的復印件 允許論文被查閱和借閱 學?？梢怨颊撐牡娜炕虿?分內(nèi)容 可以采用影印 縮印或其它手段保存論文 保密的論文在解密后遵守此 規(guī)定 作者簽名 導師簽名 日期 r j c 刖吾 1 7 6 4 年 八s m a r g g r a f 用硫酸和螢石合成氫氟酸 1 8 8 6 年 h m o i s s a n 電解h f k f 合成元素氟 對氟及其化合物的研究從此開始 1 8 9 6 年 比利時化學家s w a r t s 通過高 價金屬化合物制各出了第一個有機氟化合物 氟代乙酸乙酯 標志著有機氟化學的開 始 經(jīng)過一百多年的發(fā)展 有機氟化學已逐漸發(fā)展成為有機化學中一具有旺盛生命力的 分支 目前正隨著有機化學領域中各方面的發(fā)展而蓬勃發(fā)展 l l o 1 9 5 7 年 s p e r o 等在研究可的松的一系列含氟衍生物時發(fā)現(xiàn) 和不含氟化合物相比 含氟可的松衍生物作為糖皮質(zhì)激素有更好的活性和更高的抗腫瘤活性 從而揭開了人們 系統(tǒng)研究具有生理活性含氟有機化合物的序幕 2 1 人們通過對含氟有機化合物的性質(zhì) 特別是生理活性 的研究發(fā)現(xiàn)了大量具有特殊生理活性的含氟有機化合物 現(xiàn)在已經(jīng)有 很多含氟化合物成為了上市藥物 如c a s o d e x e f a v i r e n z g e m c i t a b i n e 和s c 5 8 6 3 5 s c h e m e l h h q e o n 搿n f c a s o d c x 抗前列腺癌 e f a v i r e a z 抗艾滋病 g e m c i t a b i n e 抗癌 s c 5 8 6 3 5 消炎 3 由于氟原子具有最強的電負性 以及c f 鍵與c h 鍵鍵長最接近這兩個基本特征 因此 含氟基團的引入常會對有機分子的物理性質(zhì)及化學性質(zhì)產(chǎn)生很大的影響 3 1 主要 表現(xiàn)在以下幾個方面 1 偽擬效應 m i m i ce f f e c t 氟原子的v a n d e r w a a l s 半徑 c a 1 3 4a 與氫原子的 v a n d e r w a a l s 半徑 c a 1 1 0a 接近 而且c f 鍵的鍵長 1 2 6 1 4 1a 也與c h 鍵的鍵 長 1 0 3 1 1 1a 接近 這就意味著分子中 一個氫原子被一個氟原子取代以后 對分 子的空間體積并不會有太大的改變 因此 分子中的氫原子被氟原子取代以后的分子仍 能模擬原來的分子與酶受體作用 2 電子效應 e l e c t r o i l i ce f f e c t 元素氟是周期表中電負性最大的元素 c 2 5 h 2 1 f 4 o 具有很強的拉電子誘導效應 因此 氟原子的引入常改變整個分子的電 子云分布 使分子的偶極距 酸堿性 分子構型等受到較大影響 從而改變其物理和化 學性質(zhì) 3 鍵的極性效應 b o n dp l o a re f f e c t 碳氫化合物c h 鍵中碳顯d 氫顯d 氫原子 能以質(zhì)子或氫自由基的形式離去 c f 鍵的極性正好與c h 鍵的極性相反 并且鍵能也 極大 c f 鍵 4 8 5k j t o o l c h 鍵 4 1 1k j m o hc c 鍵 3 4 5k j m 0 1 可見 c f 鍵發(fā)生均裂和異裂都很困難 氟原子難以f f 或f 的形式離去 因此 全氟碳化 物往往具有很好的耐光 熱和化學腐蝕的穩(wěn)定性以及很強的抗氧化能力 疏水效應 h y d r o p h o b i ce f f e c t 處于化合態(tài)的氟原子 其外圍電子填充緊密 不 易受外界環(huán)境的影響 表現(xiàn)出具有很小的誘導極化率 含氟基團之間主要表現(xiàn)為相互排 斥和擴散為主的物理性質(zhì) 具有強烈的疏水親脂能力 因此 有機氟化合物對生物膜等 組織具有非凡的穿透能力 作為藥物 可以提高在生物體內(nèi)的吸收和傳遞速率 此外 含氟化合物還具有低介電常數(shù)及低折光率 低表面張力 高密度以及在水或 其他介質(zhì)中的溶解度較小等物理性質(zhì) l 因此 有機含氟化合物在工農(nóng)業(yè) 原子能 宇航 國防以及科學領域有著廣泛的用途i l 經(jīng)過多年的努力 人們對氟取代對化學活性的影響已經(jīng)有比較清楚的認識 并可以 作相當?shù)念A測l 引 而關于氟取代效應對生物活性的影響 s c h l o s s e r 的話很有代表性 氟 作為一種取代基 相當令人困惑 有時會給我們帶來驚喜 但其結果有時卻是完全不能 預測的 9 1 0 發(fā)現(xiàn)和合成更多的含氟有機化合物就成為一個迫切的課題 令人驚奇的是 作為地殼中含量最大的鹵素 自從1 9 4 3 年從南非的一種植物 2 d i c h a p e t a l u mc y m o s u m 分離到第一個含氟天然化合物氟代乙酸鹽后 自然界中只有1 3 種含氟的次級代謝物被確認 其中還有8 個是從同一植物的 代謝物中得到的 一氟代 長鏈脂肪酸同系物 除去這些脂肪族類似物 只有六種含氟天然化合物被確定分離出來 i l o l 為了獲得更多的含氟化合物 發(fā)展合成各種類型含氟有機化合物的方法學已經(jīng)成為 有機化學中一個重要的研究領域 自從1 8 9 6 年 比利時化學s w a r t 1 制備了第一個有機 氟化合物以來 無數(shù)化學家作了大量的工作 發(fā)展了很多種向有機分子中引入氟原子的 方法 歸納起來 這些方法可以分為兩類 1 直接氟化法 即通過各種直接的或間接氟化試劑 將氟原子或含氟基團引入到 有機分子中 如f 2 1 2 1 h f 1 s f 4 t 1 4 1 c o f 2 1 15 1 x e f 4 1 1 6 等 但這些氟化學試劑在使用 過程中反應條件劇烈 反應的化學選擇性和區(qū)域選擇性都比較差 產(chǎn)率也不高 因而在 使用上受到了很大的限制 近年來一些溫和而高效的氟化學試剃 如 7 胺基三氟化 硫 d a s t 四丁基氟化銨 i i f e t 3 n 等的誕生為這類方法注入了新的活力 2 含氟砌塊法 即從簡單易得的含氟原料出發(fā) 合成出適宜的含氟中問體 把它 們作為含氟砌塊 b u i l d i n gb l o c k 利用含氟砌塊上原有的官能團選擇性地與其他分子結 合從而合成特定結構的化合物 由于含氟砌塊法不涉及c f 鍵的形成 因而它具有選擇 性好 反應溫和 產(chǎn)率較高等優(yōu)點 1 8 未來有機化學的發(fā)展方向是高選擇性 原子經(jīng)濟 性的 綠色化學 因此含氟砌塊法備受有機化學家的青睞 本文中我們合成的含氟砌塊是一系列結構為r f c 7 t 2 n 3 的氟烷基疊氮化合物 利用這 樣的含氟砌塊可以向分子中引入c f 3 h c f 2 c f 2 并可以合成一些含氟的氮雜化合物和 雜環(huán)化合物 3 第一部分氟烷基疊氮化合物的合成 自從1 8 6 4 年苯基疊氮和疊氮酸 i 發(fā)現(xiàn)以來 疊氮化合物引起了化學界的極大興趣 百余年來人們對疊氮化合物的合成方法 結構測定及其應用作了廣泛的研究i 2 0 1 9 6 6 年u b b 對疊氮化合物的合成 反應 應用作了綜述 1 9 8 8 年s c i i v e l l 等1 2 2 j 對疊氮化 合物的制備方法 疊氮化物和氮賓的重要反應以及廣泛應用作了系統(tǒng)的闡述 近年來 隨著各方面的需要 人們相繼合成出了許多新的疊氮化合物 有關專家學者對這方面的 進展十分重視 對疊氮化合物及其衍生物的結構與性能的研究日趨深入 有機疊氮化合 物引起人們極大注意的原因在于它的合成和性質(zhì)都有顯著的特點 合成方法新穎 產(chǎn)率 頗高 用途極其廣泛 一方面它可以合成多種雜環(huán)化合物1 2 3 及其他化合物 例如為合成 生物堿m u r r a y a q u i n o n e b s c h e m e2 1 2 4 1 有效的抗腫瘤試劑c c 1 0 6 5 磷酸二脂酶抑制 劑p d e i 和p d e i i s c h e m e 3 1 2 5 等提供了合成的關鍵步驟 另一方面有些疊氮化合物本 身就可以作為重要的藥物 例如a z t 3 疊氮 3 脫氧胸苷 f i g u r e1 l 冽是一種很好的抗 病毒藥 對逆轉錄病毒特別是艾滋病病毒有特效抗病毒活性 并可用于治療白血病 它 是目前治療艾滋病的首選藥物 s c h e m e2 生物堿m u r r a y a q u i n o n e b 的合成 m 母幫m o 且m 覦 旦 00 m u r r a y a q u i n o n e b r e a g e n t s i m e 0 2 c c h 2 n a n a o m e m e o h 1 5 0 c i i t d u e n e r e f l u x i i i m e l k c 0 3 a c e t o n e i v m 葉歸 b u t y r o l a c t o n e n a o m e d i o x a n e v h 2 0 n a o h d i o x a n e v i p c c c h 2 c 1 2 v i i m e o h b f a v i i i h v a i r m e o h s c h e m e3c c 1 0 6 5 p d e i 和p d e l l 的合成 4 m 0 2 c t 紗n s 獨 b si o b z i 拋m eb r 皿 m eb r 一 幫h 一慨c 謹百r p d e i p d e i i o c h 3 h o i 0 5 n l 洲s r f s 0 2 n 3 7 0 m e 0 0 c c h 3 c n 諦rn o t m m s 穗o 囂 s 0 2 r f 5 氟烷基磺酰疊氮在光照下也能與烯烴發(fā)生加成以及插入反應 因此我們對疊氮化合物光 照或加熱生成乃春中間體的反應產(chǎn)生了濃厚的興趣 特別是用疊氮通過1 3 偶極環(huán)加成反應來制取含有五元環(huán)的雜環(huán)化合物1 4 2 1 而這 些五元環(huán)的化合物由于含有三個氮原子 所以使一些有機化合物分子在藥物方面有很強 的生物活性和生理活性 如1 2 3 三唑啉等之類的有機化合物1 4 3 j 同時我們考慮到氟 元素的特殊性質(zhì) 由于氟原子的作用也能使一些有機化合物產(chǎn)生很好的生物活性和生理 活性 4 5 1 我們查閱很多文獻發(fā)現(xiàn)很少有關于氟烷基疊氮化合物和烯烴反應來制取1 2 3 三唑啉i 蛔 所以我們就想用氟烷基疊氮化合物和烯烴反應看是否能發(fā)生反應 反應結 果如何 我們設想氟烷基疊氮化合物和一些不含有吸電子基的烯烴在三氯甲烷溶液中在紫 外燈照射下 看看能否把疊氮轉變?yōu)榛顡艿牡e中間體和雙鍵發(fā)生加成反應生成三元環(huán) 的氮丙啶化合物 結果發(fā)現(xiàn)疊氮并沒有參與反應 我們變換反應條件 在三氯甲烷溶液 中加熱同樣是不反應 我們就想研究雙鍵上含有吸電子基的烯烴和疊氮能否發(fā)生1 3 偶極環(huán)加成反應 我們就用丙烯酸甲酯和疊氮在光照的條件下反應 結果發(fā)現(xiàn)反應過于 復雜 我們又調(diào)節(jié)紫光燈的電壓 結果也是不理想 帶著這樣的問題我們就確定再變換 反應條件 看它是否在加熱條件下能不能發(fā)生反應 反應情況如何 我們選擇的反應條件 是在對氯甲苯溶液中加熱至4 5 c 反應 結果發(fā)現(xiàn) 反應結 果變得較好 我們又變換反應溶劑 開始我們使用對氯甲苯在4 5 c 下反應3 天通過跟 蹤反應發(fā)現(xiàn)有兩個新點產(chǎn)生 而且反應效果較好 但是后處理的時候由于對氯甲苯的沸 點較高不易除去 雖然反應的產(chǎn)率較好 我們就經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)三氯甲烷很適合做此反應 的反應溶劑 結果如t a b l e4 1 2 t a b l e 4 o 兒 o c h 3 i l s o l v e n t t e m p c h 2 c f 2 c f 2 h 3 1 01 1 h f 2 c f 2 c h t a b l e4 氟烷基疊氮化合物在不同條件下的1 3 偶極環(huán)加成反應 o 鼬r y 酬v e n t 伽p e c r 砒町6砥h w a a 慚 y j 啦動 c 厶a 1o d c b4 5 7 22 3 4 4 2t h f4 07 2 1 42 1 3 c h c l 3 r t7 22 73 1 4 c h c l 3 5 0 2 7 5 c h 2 c 1 2 r t7 2 92 6 1曼望2 k 絲 j 4 產(chǎn)率為柱層析分離得到 通過柱層析我們得兩種產(chǎn)物分別為t a b l e4 中的1 1 和1 2 通過氫譜和質(zhì)譜我們可 以很容易確定化合物1 1 是三唑啉 但是化合物1 2 通過氫譜和質(zhì)譜的研究發(fā)現(xiàn)它是疊氮 和兩分子的烯烴反應的產(chǎn)物 為了進一步確定反應產(chǎn)物1 2 的結構 于是我們做個單晶 衍射發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的結構就是我們推測的結構 如 圖1 化合物1 2 的單晶衍射圖 根據(jù)單晶結構我們推測其反應機理為 先是氟烷基疊氮化合物3 與烯烴1 0 發(fā)生1 3 偶極環(huán)加成反應生成五元環(huán)的化合物n 由于化合物1 1 易發(fā)生氮氮鍵發(fā)生電子轉移 開環(huán)生成重氮鹽a l 同時與酯基相連的碳原子上有一個氫原子酸性較強 所以可能發(fā) 生了氫遷移 生成了重氮離子和碳負離子a 2 于是a 2 又與一分子的烯烴反應生成化合 物a 3 但是化合物a 3 的熱穩(wěn)定性不高 所以又發(fā)生了 1 3 氫遷移生成更穩(wěn)定的化合 物1 2 我們經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的分子結構與化合物1 2 的單晶衍射結構相同 所以我們 確定此反應的反應機理如下 s c h e m e 6 s c h e m e 6 h c f 2 c f 2 c h 2 n 3 o a c h 31 0 憫2 n 2h n c h 2 c f s c f 2 h h f 2 c f hs c h i f t o 憫2 n 2n c h 2 c f 2 c f 2 h h f 2 c f 反應機理確定后 我們用一系列的烯烴和氟烷基疊氮化合物反應 結果發(fā)現(xiàn) 并不 1 4 c h 巳 八 哆 移 n l 是所有的烯烴都能與其反應 即使反應有的反應效果也不是很好 如t a b l e 5 表當丙烯 酸甲酯和甲基乙烯酮反應時反應的效果很好 但是當氟烷基疊氮化合物是三氟乙基疊氮 時反應生成的三唑啉得不到純的化合物 如t a b l e5 中e n t r y4 5 當反應物烯烴上的 吸電子基的吸電子能力不強時 不能使五元環(huán)上的氮氮鍵斷裂生成偶極離子 因此反應 只能生成三唑啉而不能進一步反應生成重排產(chǎn)物 如t a b l e5 中e n t r y3 6 s c h e m e 7 唰批 1 導叫礦 r f h 2 c h 洲毀r 3 3 a r f h c f 2 c f 2 3 b r f c f 3 1 0 l o a r 1 c 0 2 m e 1 0 b r i c o m e 1 0 c r i c o n h 2 t a b l e5 氟烷基疊氮化合物與烯烴的反應 o 2 峨吼產(chǎn) 5 2 61 1 a b1 51 2 a b5 7 3 h c f c f 2 2 4 1 1 a c 3 3 1 2 a c0 2 41 1 h a一1 2 h a3 6 2 41 1 b b 1 2 b b4 1 0 6皿 產(chǎn)洲z 5 2 4 l l b c2 91 2 b c 卜 卜 產(chǎn) 所有的結果都是柱層析分離 但是當我們用丙烯酰胺做反應底物時 t a b l e5 e n t r y 3 6 反應只得到一種化 合物 而且其化合物的氫譜很復雜 因而不能從氫譜上面分析出其化學結構 我們借用 單晶衍射圖譜發(fā)現(xiàn)氫峰的規(guī)則裂分是由于單晶衍射圖2 3 中f 4 在化合物中不是固定 不變的 它在一分子的化合物中是來回震動的 從而導致了氫譜上的譜圖裂分很復雜 但是有幾組峰是對稱裂分的 同時我們通過衍射圖譜發(fā)現(xiàn)此化合物是三唑啉 但是此反 應只有一種產(chǎn)物 我們認為可能是由于烯烴上的吸電子基的吸電子能力不強 不能促使 三唑啉發(fā)生迸一步重排從而得到重排產(chǎn)物 單晶衍射圖2 化合物l l a c 單晶衍射圖3 化合物l l a c 由于上面反應我們得出結論三唑啉可以和烯烴進一步反應 我們就用l l a a l l a b u b a 做為反應底物與不同的和烯烴反應 結果我們發(fā)現(xiàn)當烯烴上的吸電子基團為強吸電 子基時反應能很快進行而且反應產(chǎn)率較高 如t a b l e6e n t r y l 7 但是當反應物的烯烴為 不含吸電子基的烯烴或者烯烴的吸電子基團不強時反應不能進一步反應如t a b i e6 e n t r y 8 我們還發(fā)現(xiàn)當烯烴即使有強吸電子烯烴時 如果其空間位阻太大重排反應也不能夠 發(fā)生 如t a b l e 6 e n t r y 9 1 0 1 0 a r 1 c o s m e 1 0 b r 1 c o m e 1 0 c r 1 c o n h 2 l o d r 1 c n l o e r i c h 2 3 c o 移開1 c h 2 r f 1 1 1 1 a r f h c f 2 c f 2 1 l b r f c f 3 1 1 a r 1 c 0 2 m e 1 l b r 1 c o m e c h c l 3 7 5 0 c 1 2 凡 1 7 8眥 r e hcs t a b l e6 三唑啉與烯烴的進 步反應 t e m p e r a t u r e t i m ep r o d u c ty i e l d 2 z o p o c h o 慨 一疋x 2 瞬2 c h 2 一l j 戶龜 且 c 恍黟 洲3 3 產(chǎn)毗c 恍 r 岍艫刪z 一融 5 r n h c f z c f 2 c h 2 i q 戮洲3 0 zh s 曠洲峨c 一黟弋 r 洲c 眺 黟 洲3 0 s 卜幡艫刪卜脅r b o h c f 2 c f 2 c h 2 一 洲3 7 5 31 2 a b a8 6 7 5 31 2 b a a7 9 7 531 2 a b b9 0 7 531 2 a a d8 8 7 53 1 2 a b d8 3 7 53 1 2 b a d7 9 7 52 41 2 a a c 7 5 2 4 1 2 a a e 一 柱層析分離 通過上面的研究我們認為空間位阻也會影響反應物能否順利進行下一步反應 我們 就選用了另一種不同類型的烯烴來研究其化學性質(zhì) 我們用氟烷基疊氮化合物與烯烴1 0 反應產(chǎn)物有一種 但是當分離產(chǎn)物時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物極性與烯烴極性相同 我們想通過改變反 應物的當量比使烯烴完全反應 結果我們發(fā)現(xiàn)此烯烴在反應中并不能完全參與反應 我 們就想看此反應產(chǎn)物是否也能與別的烯烴發(fā)生重排反應 于是我們選取一系列的烯烴作 為反應物 結果發(fā)現(xiàn)它們也能進一步反應得到重排產(chǎn)物 但是產(chǎn)率不高如t a b l e7 中的 e n t r y1 6 我們認為產(chǎn)率不高可能是第一步反應時由于烯烴的空間位阻較大從而阻礙了 1 3 偶極環(huán)加成反應的進行 所以總產(chǎn)率偏低 這說明了此反應的1 3 一偶極環(huán)加成 可能受到吸電子基團強弱和空間位阻的影響 s c h e m e9 r f c h 2 n 3 3 a 3 b r 2 r 2 t a b l e 7 化合物1 2 的制備 礦 1 0 a r i c 0 2 m e l o b r i c o m e l o d r i c n b 2 r f c h 2 n h 寧h 悶 州 n 火r 1 2 柱層析分離 1 9 第三部分1 2 一吡喃并 3 4 一翻一連三氮唑化合物的合成以及 其藥物活性測試 由于本小組l 2 p e 喃并 3 4 一翻一連三氮唑化合物合成已經(jīng)做了大量的研究 而且對 部分化合物也做了活性測試 結果發(fā)現(xiàn)當化合物中含有氟原子時結果化合物沒有生理活 性 而當化合物與氮相鄰的基團是芳香化合物時化合物就具有抗流感等生物活性 我們 認為此類化合物具有很高的研究價值 以用來研究制備新藥等作用 從而拓展人類在這 方面的研究 發(fā)現(xiàn)一些有價值的新化合物 我們選用了乙基疊氮和異丙基疊氮等化合物作為反應底物等 用來研究反應最終產(chǎn) 物的生物活性和藥物活性 于是我們查閱一些相關文獻首先來制取疊氮化合物m 于是 我們用糠醛來制取氯甲基呋喃m j 從而制得疊氮化合物 如下表 讓c h n a b h 竺4 醪一 h 一 一a 1 3 在制備氯甲基呋喃的過程中 我們在冰鹽浴的條件下制備1 3 c 結果有大量的聚合物 產(chǎn)生造成了產(chǎn)率較低 我們首先用用鹵代化合物溶解在d m f 的溶液里室溫攪拌 反應 充分后水溶解二氯甲烷萃取蒸餾得到疊氮化物 如下t a b l e8 s c h e m e1 0 r 3 1 3 1 3 a r 3 c 2 h s x b r 1 3 b r 3 c 3 h t x b r 1 3 c r 3 c 5 h 5 0 x c i 1 3 d r 3 c 5 h s s x c i t a b l e8 疊氮化合物的制備 r 3 n 3 1 4 2 0 41 3 dd m fr t2 4 1 4 d7 8 蒸餾 我們小組對1 2 一吡喃并 3 4 d 連三氮唑化合物的合成 已經(jīng)做了大量工作 而 且一些化合物已經(jīng)做了初步藥物活性測試 發(fā)現(xiàn)它們雖然有活性 也只是部分化合物才 有 所以我們想繼續(xù)進一步研究它們 看是什么因素影響了它的藥物活性強弱 s c h e m e1 1 r 3 n 3 三三三一r 4 ic i 1 4 1 4 a r 3 c 2 h 5 1 4 b r 3 c 3 h 7 1 4 c r 3 c 5 h 5 0 1 4 d r 3 c 5 h 5 s 1 5 1 5 ar 4 c o o c h a 1 5 br 4 c o o e t r n 心n 只 l凡 1 6 在合成碘代連三氮唑化合物的過程中 我們發(fā)現(xiàn)溫度對反應的產(chǎn)率有較大影響 特 別是我們在合成1 6 a 1 6 b 時 因為當分別加入一氯化碘和三乙胺時 反應物發(fā)生反應 放出大量的熱 由于1 4 a 1 4 b 的沸點較低揮發(fā)出去造成了反應不能完全進行 從而使 反應的產(chǎn)率變低 所以反應要在冰水浴的條件下反應 而且滴加三乙胺和一氯化碘時要 緩慢進行 化合物的產(chǎn)率如下表t a b l e9 由于這些化合物都是最終產(chǎn)物的反應中間體 因此我們并沒有把他們的數(shù)據(jù)全部做出來只做了氫譜 t a b l e9 碘代連三氮唑化合物的制備 柱層析分離 首先我們把制得的化合物1 6 和1 7 在催化劑條件下發(fā)生s o n o g a s h i r ar e a c t i o n 得到 化合物1 8 然后在乙醇的氫氧化鈉溶液中室溫反應 反應完全后得到化合物1 9 化合物 1 9 再發(fā)生并環(huán)反應得到一系列的吡喃并三氮唑化合物2 0 s c h e m e1 2 r 3 一心 r 八 lr 4 1 6 1 7 1 鈾 r 3 c 2 h 5 1 6 b r 3 c 3 h 7 1 6 c r 3 c 5 h 5 0 1 6 d r 3 c 5 h 5 s n ac l o h e t o h 1 7 a r s t b u 1 7 b r 5 b u 1 7 c r s c h 2 0 h 魚生 i 絲 璺 墮魚q t h f r lo rr e f l m r 1 9 t a b r e1 01 2 吡哺并 3 4 一口9 一連三氮唑化合物合成 1 b 0 柱層析分離 有上表t b l e1 0 我們看出2 0 a c 2 0 b c 2 0 d c 的產(chǎn)率較低 我們認為是在發(fā)生s o n o g a s l l i r a 偶聯(lián)反應時炔烴上所含的羥基對發(fā)生偶聯(lián)反應產(chǎn)生了影響抑制了反應的完全進 行 當然最重要的是在進行堿化水解的那一步 反應出現(xiàn)了大量的副產(chǎn)物 所以造成了 最終產(chǎn)物l 2 1 吡喃并 3 4 一胡一連三氮唑化合物的產(chǎn)率較低 我們對該系列的化合物做了 部分研究 同時想研究他們的藥物活性 我們委托中國國家新藥篩選中心對這些化合物 的抗流感甲型病毒活性和抗白血病活性進行了測試 從t a b l e1 1 中我們可以看到 本章 中合成的吡喃連三氮唑類化合物2 0 a c 2 0 b c 具有抗流感甲型病毒的活性 而抗白血病 活性測試結果發(fā)現(xiàn)沒有藥物活性 詳見附件 t a b l e1 1 測試項目 測試原理 抗流感甲型病毒初篩報告 抗流感甲型病毒活性篩選 以m d c k 狗腎 細胞為病毒宿主 測定樣品抑制病毒引起細胞病變程度 c p e 測試材料和方法 1 病毒株 流感甲型病毒 濟防9 0 1 5 在雞胚尿囊腔內(nèi)培養(yǎng)傳代 2 0 0 6 9 一8 0o c 保存 2 樣品處理 樣品溶于d m s o 配成適宜初始濃度 再用培養(yǎng)液作3 倍稀釋 各8 個稀 釋度 3 陽性對照藥 病毒唑 r b v 浙江康裕藥業(yè)有限公司 批號2 0 0 5 0 6 1 2 4 測試方法 m d c k 細胞接種9 6 孔培養(yǎng)板 置5 c 0 2 3 7 培養(yǎng)2 4 小時 m d c k 細胞加入流感甲型病毒1 0 3 1 0 倍t c i d 5 0 3 7 c 吸附2 小時后傾去病毒液 分別加 入不同稀釋度藥物 設病毒對照和細胞對照 3 7o c 培養(yǎng)3 6 小時 觀察結果 記錄 c p e 計算各樣品抗流感病毒半數(shù)抑制濃度 i c 5 0 測試結果 注 1 表中 表示樣品在最大無毒劑量無抗流感甲型病毒活性 2 碼曠藥物半散有毒濃度 i g 曠藥物對病毒半數(shù)抑制濃度 s h 選擇指數(shù) s i t c 卯 i c 5 0 全文總結 本論文主要研究了結構為r f c h 2 n 3 的氟烷基疊氮化合物的合成與反應 這是首次 明確提出這類具有特殊結構的氟烷基疊氮化合物r f c h 2 n 3 與三苯基膦反應 及產(chǎn)物與羰 基化合物反應制取亞胺化合物 以及其與烯烴化合物的反應研究 還用不含氟的疊氮通 過一系列的反應制取1 2 吡喃并 3 4 一胡一連三氮唑化合物 首先 從三氟乙醇 四氟丙醇為起始原料 通過幾步簡單的反應合成了結構為 r f c h 2 n 3 的氟烷基疊氮化合物 一c h 3 s 0 2 c i e t n rfch20mrsfch 2 0 h e b o o c r f c h 2 s r f c f s h c f z c f z n a n 女p e g 6 0 0 0 d m s o 1 1 0 1 2 0o c 接著 我們對所合成的氟烷基疊氮化合物的反應進行研究 一 氟烷基疊氮化合物r f c h 2 n 3 制取亞胺 氟烷基疊氮化合物r f c h 2 n 3 和三苯基膦在 乙醚溶液中室溫反應 制備了含氟膦亞胺化合物 接著再與含有羰基的化合物發(fā)生氮雜 w i t t i n g 反應制得亞胺化合物 研究發(fā)現(xiàn) 當反應物是脂肪烴的酰氯 產(chǎn)物就不穩(wěn)定不 能得到亞胺化合物 但當是芳香烴的酰氯時 得到穩(wěn)定的亞胺化合物 同時當反應底物 為酮時 反應得不到亞胺化合物 r f n 3 r f n p p h a o r c x 墜里 r f n p p h 3 r t 6 h 型竺 r f n c x r o 一 一 8 0 0 c 二 氟烷基疊氮化合物r i c h 2 n 3 與烯烴的反應研究 在三氯甲烷為溶劑加熱條件下 反 應產(chǎn)物為三唑啉以及重排產(chǎn)物 研究發(fā)現(xiàn) 當反應為室溫條件下 三唑啉的產(chǎn)率較低 當反應物為烯烴且雙鍵上不含有吸電子基時 反應不能進行 烯烴的雙鍵上含有吸電子 基且吸電子基團為強吸電子基 位阻較小時 反應能順利進行 但是 當其位阻較大或 者是吸電子基團的吸電子能力較弱時 重排反應同樣不能進行 同時三唑啉也能與部分 雙鍵上含有吸電子基的烴進一步反應 刪批 礦爭叫礦 r f h 2 c h 洲鍛凡 f r n 一一 c h 2 r f c h c b w h n h 2 c 跫 h n 7 5 0 c n 文 r 三 l 2 一吡喃并 3 4 一胡一連三氮唑化合物合成 在無水無氧的條件下 以等當量的c u i 作為反應的促進劑 t h f 為溶劑 e t 3 n 為堿 疊氮化合物r 3 n 3 末端炔和i c i 三組分 在室溫下進行反應 反應得到碘代連三氮唑化合物 碘代連三氮唑的s o n o g a s h i r a 反應 產(chǎn)物5 一炔基一1 儼連三氮唑一4 一羧甲酸酯 經(jīng)水解后得到的酸可以在a 9 2 c 0 3 的催化下發(fā) 生環(huán)化反應 生成單一的六元環(huán)產(chǎn)物 l 2 一吡哺并一 3 4 一翻一連三氮唑化合物 研究 表明 加入e t 3 n 和i c i 時放出大量的熱故而反應要在冰水浴的條件下反應 否則 產(chǎn)率 較低 因為疊氮化合物的沸點較低 r 3 n 3 2 r 4 i c l i r 5 p d c l 2 p p h 3 2 c u l k 2 c o t h f r t o rr e f l u r r 3 一n 心n 只 i r 4 r f h c f d 3 f 2 c f 3 r f c h 2 0 h 啷州尸反 r n a o h e t o h 三三二璺 i c i c u l e t 3 n t h f 盱乒凡 a 9 2 c 0 3 論文總結示意圖 r 1 新化合物一覽表 編號化合物 編號化合物 7 a a 一n c h 2 c 溉h 7 a b z n 一n c h 2 c 溉h a c h 3 c 一n c h 2 c f 2 c f 2 h 7 a d c 兮n c h 2 c f 2 c e h 7 a e 肚n c h 2 c 啦h 7 a f 肚n c h 2 c 咿 h 7 a g 訴刪z c e h 7 b a 一n c h 2 c 巳 7 b b n 伊n c h 2 c e j 7 i m h a c o 一刪2 c f 3 7 m c 兮n c h 2 c 巳 7 l 孓一刪書巳 j 7 b f 肚n c h 2 c 巳 b g 研刪z c 巳 9 a a h f 2 c f 2 c h 2 c n c 2 n c h 2 c f 2 c f 2 h u 柚 慨c 唰z 一扎 o c h 3 1 l a b h c f 2 c f 2 c h 2 芷 l l a c h c f 2 c f z c h z n n j n 沙 n h 2 1 2 u h c f 2 c f 2 c h 2 n h c h 2 弋 毛 h 3 1 j 弋h l l b c f 3 南 m f 3 c h 黟節(jié) n h 2 1 2 a b 虬矗 硝 1 2 b a j 執(zhí)3 0 c f 3 c h 2 n h c h 2 n 吼 h n 一 o 1 2 a b a h c 弋f c h 杯2 吼 1 2 b b o釉 ch2nhch2 h n n 1 2 a a d 1 2 a b d h c c c h n h g 圣翁c n 3 峨c 唰z 呲0 h z o x c h 盯c n 1 2 b a d1 2 a f a c n 哆7 汛 孓h c ho h n n c 2 h 5 u h 3 c 0 與0 1 2 a f b 吣 o c 2 h 5 l z a f d 映y o c 2 h 5 啦h 7 弋n h c h h s 巳h 甲吼 2 n h 弘c h o c 2 h 5 n n 產(chǎn)o 1 2 b h q v 0 c 2 h 5 1 2 b m o c 2 h 5 c 糕n h 5 c 糕n 7 h 5 i 一 n d n o當o 1 2 b 陽 q v o c 2 h 5 2 0 a a 一 民o 眠c糕n7 h 吣6 六 n 2 0 a b 2 0 a c 廣h n n 奄 h o 2 0 b a 土一 2 0 b b 扭 產(chǎn) o d n n 2 0 c a 緲儀 民 吣 吣d h o 卅 2 0 d a 妙儀 2 0 d b 緲儀 n 吣d 1 一 j 2 0 d c 少b h o 實驗部分 1 hn m r 用b r u k e r a m 一3 0 0 3 0 0m h z 型核磁共振儀測定 以t m s 為內(nèi)標 c d c l 3 或c d 3 c o c d 3 作溶劑 1 9 fn m r 譜用b r u k e ra m 3 0 0 2 8 2m h z 型核磁共 振儀測定 以c f c l 3 為外標 高場為負 紅外光譜用s h i m a d z ui r 一4 4 0 型和 p e r k i n e l m e r9 8 3 型紅外光譜儀測定 液體樣品采用液膜法 固體樣品采用溴化 鉀壓片法 m s e i 譜用h p 5 9 8 9 a 型質(zhì)譜儀測定 g c m s 用f i n n i g a nm d 8 0 0 型 質(zhì)譜儀測定 元素分析由i t a l i a nc a r l o e r b a1 1 0 6 型和p e r k i n e l m e r2 4 0 0 c h n 型 元素分析儀測定 所有化合物的熔點 沸點均未校正 實驗所用溶劑中 四氫呋喃是在氮氣保護下 以二苯甲酮為指示劑 于鈉絲 中回流制得 n n 二甲基甲酰胺由氫化鈣干燥后減壓重蒸制得 二氯甲烷于氫化 鈣中回流制得 第一部分氟烷基疊氮化合物的合成 化合物1 的制備 r f c h 2 0 h 砦r f c h 2 0 m s 12 典型操作 加r f c h 2 0 h 3 0m m 0 1 e t 3 n 3 3r e t 0 0 1 e t 2 0 2 5m 1 于反應瓶 并置于冰水浴中 攪拌下向其緩慢滴加c h 3 s 0 2 c i 3 3r e t 0 0 1 滴加完畢后繼續(xù)室 溫攪拌2h 用乙醚將反應液移至分液漏斗 加入冰水 使沉淀全部溶解 分出 有機相 有機相分別用1 0 鹽酸 飽和n a h c 0 3 水溶液 飽和食鹽水洗滌 無 水m g s 0 4 t 燥 減壓除去溶劑后 減壓蒸餾即得r f c h z o m s 化合物2 a h c f 2 c f 2 c h 2 0 m s 2 2 3 3 一t e t r a f l u o r o p r o p y lm e t h a n e s u l f o n a t e 2 a c o l o r l e s sl i q u i d b p 1 8 0o c 1 6m m a g 1 h n m r c d c l 3 d3 1 3 s 3 8 4 5 6 t t 1 h z j 2 1 3 h z 2 田 5 9 6 t t j t 4 h z j 2 5 3 h z 1 8 1 9 fn m r c d c l 3 d 1 3 7 6 9 d 2 r 1 2 4 0 2 1 2 3 9 2 m 2 f 化合物2 b c f 3 c h 2 0 m s 2 2 2 一t r i f l u o r o e t h y lm e t h a n e s u l f o n a t e 2 b c o l o r l e s sl i q u i d b p 9 7 9 9 c0 5m m h g 1 hn m r c d c l 3 d3 1 5 s 3 8 4 5 4 q j 8h z 2 8 1 9 f n m r c d c l 3 d 一7 4 0 8 t j 8 h z 3 f 化合物3 的合成 r r c h z o m s n a n a 鹽 i r r c h z n a 2 3 典型操作 加r f c h 2 0 m s n a n 3 p e g 一6 0 0 0 摩爾比 1 1 5 0 1 d m s o 于反應 瓶中 加熱至1 1 0 2 反應 1 9 f 譜跟蹤至反應完全 將反應液倒入冰水中 用乙 醚萃取 合并有機相 用飽和食鹽水洗滌 無水m g s 0 4 干燥 除去乙醚 蒸餾 即得r f c h 2 n 3 化合物3 a h c f 2 c f 2 c h 2 n 3 3 a z i d o 1 1 2 2 t e t r a f l u o r o p r o p a n e 3 a c o l o r l e s sl i q u i d b p 8 1 8 2 0 c i g1 1 1 0 2 1 1 7 鋤 1 h n m r c d c l 3 d 3 7 1 化j 1 4 h z 2 哪 5 9 0 0 t a 4 h z j 2 5 3 h z 1 田 1 9 fn m r c d c l 3 d 1 3 7 3 9 d 2 f 1 2 1 1 5 一一1 2 1 0 4 m 2 f m s a d z 1 5 8 m 6 1 3 0 2 1 0 1 4 7 5 1 1 0 0 a n a l c a l c df o rc 3 h 3 f 4 n 3 c 2 2 9 4 h 1 9 3 n 2 6 7 5 f 4 8 3 8 f o u n d c 2 2 7 7 h 1 9 0 n 2 6 3 7 f 4 8 4 4 化合物3 b 2 a z i d o 1 1 1 一t r i f l u o