腫瘤的免疫治療.ppt

腫瘤免疫治療與PD 1 PD L1抗體 腫瘤免疫治療 腫瘤免疫治療 cancerimmunotherapy 是通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)的方法 調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng) 增強(qiáng)抗腫瘤免疫力 從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤免疫治療原理 通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和打破腫瘤的免疫抑制產(chǎn)生抗腫瘤作用 腫瘤免疫治療的歷史和現(xiàn)狀 19世紀(jì)中期 免疫治療的萌芽階段上世紀(jì)70年代 免疫治療的發(fā)展階段 1984年高劑量白介素2 IL 2 治愈第一例病人給腫瘤免疫治療帶來(lái)一線曙光 上世紀(jì)末 免疫檢查點(diǎn)對(duì)T細(xì)胞免疫應(yīng)答的開(kāi)關(guān)控制使機(jī)體免于傷害性免疫反應(yīng)基礎(chǔ)研究的突破 為腫瘤免疫治療帶來(lái)了轉(zhuǎn)折 細(xì)胞毒性T淋巴相關(guān)抗原4 CTLA4 其基因于1987年被克隆 程序性細(xì)胞死亡蛋白1 程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體1 PD1 PDL1 腫瘤免疫治療的歷史和現(xiàn)狀 免疫療法的兩大方向 CAR T療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑 2013年Science雜志認(rèn)為癌癥免疫療法位居全年全球十大科學(xué)研究突破之首 2017年P(guān)hrma網(wǎng)站上公布了報(bào)告 僅在美國(guó) 2017年就有240多相腫瘤免疫治療藥物進(jìn)行臨床研究中 其中關(guān)于CAR T療法的研究就有21項(xiàng) 關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物研究就有45項(xiàng) 腫瘤免疫治療藥物時(shí)間線 腫瘤免疫療法的基本理論 腫瘤免疫臨界點(diǎn)理論 該理論假設(shè)免疫療法要產(chǎn)生療效 病人的免疫狀態(tài)必須越過(guò)一個(gè)門檻 這個(gè)門檻可以簡(jiǎn)單地用免疫臨界點(diǎn)來(lái)表述 也可以理解為所有免疫刺激因素和抑制因素的一個(gè)平衡 藥物的目的就是要增加免疫刺激或減少免疫抑制 推動(dòng)免疫系統(tǒng)越過(guò)這個(gè)平衡點(diǎn) T細(xì)胞重新激活進(jìn)入攻擊狀態(tài) 免疫治療分類 主動(dòng)免疫治療 作用于免疫系統(tǒng)本身 1 增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能 細(xì)胞因子 IFN IL 2 2 抗原依賴 主要是腫瘤疫苗 腫瘤細(xì)胞疫苗 腫瘤多肽疫苗 核酸疫苗等 TG041 L BLP25 3 非抗原依賴 調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 CTLA 4單抗 PD 1單抗 PD L1單抗 被動(dòng)免疫治療 作用于腫瘤 單克隆抗體 EGFR單抗等 過(guò)繼性細(xì)胞治療 CAR T療法 免疫檢查點(diǎn) 作用機(jī)制 在T細(xì)胞激活過(guò)程中 T細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞需要為期8 20小時(shí)的穩(wěn)定接觸 而PD 1與PD L1的結(jié)合會(huì)破壞T細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞之間穩(wěn)定接觸的產(chǎn)生 從而導(dǎo)致T細(xì)胞激活過(guò)程的中止 腫瘤限制宿主免疫反應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制是提高PD 1配體PD L1 PD L2在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)量 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 已上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA 4單抗 Ipilimumab 伊匹單抗 2011 PD 1單抗 Keytruda pembrolizumab 2014 9 Opdivo Nivolumab 2014 12 PD L1單抗 Tecentriq Atezolizumab 2016 Bavencio avelumab 2017 Imfinzi durvalumab 2017 已上市的PD 1 PD L1抗體 適應(yīng)癥 自2014年9月以來(lái) PD 1抑制劑已經(jīng)被FDA正式批準(zhǔn)用于 惡性黑色素瘤 非小細(xì)胞肺癌 肝癌 胃癌 腎癌 膀胱癌 頭頸部腫瘤 霍奇金淋巴瘤 Merkel細(xì)胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定 MSI H 的實(shí)體瘤 此外 PD 1抑制劑在結(jié)直腸癌 食管癌 三陰性乳腺癌 鼻咽癌 卵巢癌 宮頸癌 前列腺癌 子宮內(nèi)膜癌 膠質(zhì)瘤 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 惡性間皮瘤 非霍奇金淋巴瘤 胸腺癌等其他多種實(shí)體瘤中 顯示出了初步的 鼓舞人心的療效 療效 晚期黑色素瘤 療效 晚期非小細(xì)胞肺癌 既往5年生存率不足5 CA209 003研究 nivolumb1 3 10mg kg q2w 共8周期 在劑量擴(kuò)展期中患者持續(xù)接受治療直至12周期或不可耐受毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組 鱗癌和非鱗癌的OS相似 療效 在絕大多數(shù) 未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中 單獨(dú)使用PD 1抑制劑的有效率并不高 10 30 左右 但經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 有效率60 以上 PD 1抑制劑療效的持久性 一旦PD 1抑制劑起效 其中部分患者可臨床治愈 PD 1抗體治療晚期肺癌長(zhǎng)達(dá)5年以上的隨訪數(shù)據(jù)提示 大約16 的患者臨床治愈 患者篩選 1 PD L1表達(dá) 病理組織切片免疫組化檢查PD L1表達(dá) PD L1表達(dá)超過(guò)50 的晚期非小細(xì)胞肺癌 5年生存率40 左右 2 MSI檢測(cè) 病理組織切片MSI 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 檢測(cè) MSI H的消化道腫瘤 有效率可以達(dá)到50 左右 患者篩選 3 腫瘤基因突變負(fù)荷 TMB 檢測(cè) 病理組織切片或外周血基因檢測(cè)法測(cè)定TMB 一般認(rèn)為 TMB大于20個(gè)突變 Mb 就是TMB高 TMB高的患者 接受PD 1抑制劑治療的有效率高 生存期長(zhǎng) 4 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 TIL 檢測(cè) 通過(guò)免疫組化染色 CD3 CD4 CD8等 可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多 PD 1抑制劑的有效率越高 如何提高免疫治療有效率 聯(lián)合治療 把原來(lái)不適合PD 1抑制劑治療的病人 轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群 聯(lián)合治療 1 聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物 PD 1抑制劑聯(lián)合CTLA 4抗體 已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤 在腎癌 TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功 此外 IDO抑制劑 TIM 3抑制劑 LAG 3抗體等新型的免疫治療新藥 正在研發(fā)中 晚期黑色素瘤 聯(lián)合治療 2 聯(lián)合化療 PD 1抑制劑聯(lián)合化療 已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌EGFR陰性一線治療 類似的方案 用于胃癌 腸癌 三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù) 聯(lián)合治療 3 聯(lián)合放療 PD 1抑制劑聯(lián)合放療 在肺癌 惡性黑色素瘤等腫瘤中 已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù) 4 聯(lián)合靶向藥 PD 1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥 貝伐 阿西替尼 樂(lè)伐替尼 卡博替尼等 聯(lián)合治療 5 聯(lián)合溶瘤病毒 PD 1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T VEC 在惡性黑色素瘤中 有效率超70 完全緩解率突破30 6 聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗 基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原 neoantigen 可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗 PD 1抗體聯(lián)合這類私人訂制 個(gè)性化腫瘤疫苗 可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā) 臨床治愈晚期腫瘤 7 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療 PD 1抑制劑聯(lián)合CAR T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療 免疫治療中的問(wèn)題 假進(jìn)展 在接受PD 1抑制劑治療后 先出現(xiàn)腫瘤大小的增大 然后逐步縮小 這就是假進(jìn)展 如何預(yù)測(cè)和判斷 假進(jìn)展 目前主要是通過(guò)患者癥狀變化 腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)改變 PET CT上SUV改變 細(xì)胞因子IL 8等改變 ctDNA含量的改變等方式綜合判斷 最準(zhǔn)確的方式 是對(duì)可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢 如果活檢出來(lái)全是癌細(xì)胞 還是考慮是真進(jìn)展 如果是大量浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞 免疫細(xì)胞 高度懷疑是假進(jìn)展 混合反應(yīng) 接受PD 1抑制劑治療后 身體內(nèi)一部分病灶縮小 另外一部分病灶增大 這就是混合反應(yīng) mixedresponse 這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個(gè)病友體內(nèi)不同部位的病灶 對(duì)藥物的敏感性不同 也就是所謂的異質(zhì)性 發(fā)生這種情況 需要考慮對(duì)增大的病灶加一點(diǎn)局部治療 介入 射頻 粒子植入 放療 或者聯(lián)合其他治療 免疫治療中的問(wèn)題 使用時(shí)間 手術(shù)或同步放化療后 鞏固性 輔助性治療 PD 1抑制劑建議用滿1年 而晚期的 全身轉(zhuǎn)移的病友 建議用滿2年 然而 越來(lái)越多的證據(jù)支持 使用PD 1抑制劑滿6個(gè)月 且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解 部分緩解 腫瘤縮小超過(guò)30 以上 可以再鞏固2 3次后 酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔 禁忌癥 病情進(jìn)入終末期 有急性細(xì)菌感染 尚未控制 做過(guò)肝移植 腎移植 有系統(tǒng)性紅斑狼瘡 白塞病 干燥綜合征 血管炎等自身免疫病 尚未控制 攜帶MDM2擴(kuò)增 EGFR突變 JAK突變等 副作用 PD 1抑制劑總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療 最常見(jiàn)的副作用是皮疹和 流感 樣癥狀 發(fā)熱 乏力 頭暈 全身肌肉酸痛 嗜睡等 發(fā)生率在30 左右 對(duì)癥處理即可 此外 大約5 10 的患者 會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng) 甲狀腺炎癥 表現(xiàn)為甲亢 甲減 或先甲亢后甲減 免疫性肺炎 免疫性腸炎 免疫性肝炎 甚至免疫性心肌炎 免疫性炎癥 如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí) 處理不到位 偶爾發(fā)生致命的事故 副作用及處理 對(duì)于常見(jiàn)的流感樣癥狀 對(duì)癥處理即可 比如退燒 止痛 多休息等 對(duì)于