4.抗菌藥物II、III期臨床藥效評價試驗指導原則.doc

抗菌藥物II、III期臨床藥效評價試驗指導原則一、概述（一）定義與目的抗菌藥物II、III期臨床藥效評價試驗是指在一定條件下，科學地考察和評價新藥對特定的感染性疾病治療、預防的有效性作出評價?？咕幬锱R床藥效評價試驗指導原則是為新獸用抗菌藥物進行II、III期臨床試驗制定的。本指導原則規(guī)定了各項技術標準及有關研究方法的要求?？咕幬铮股睾秃铣煽咕帲┡R床藥效評價以靶動物為主要對象，其目的是為了評價一種新獸藥是否具有治療或預防動物疾病的價值，有無危險性或不良反應。臨床試驗開始前，必須具備以下條件：試驗必須在能夠進行細致觀察并能夠對緊急情況采取及時和必要的環(huán)境和條件下進行。負責臨床研究的獸醫(yī)必須經過臨床藥理學培訓。研究者必須事先充分了解臨床前藥理的各項研究資料。有各期臨床試驗的設計與具體執(zhí)行計劃。（二）適用范圍本指導原則適用于各類新抗菌藥物進行、期臨床試驗。二、II期臨床試驗初步評價獸藥對靶動物目標適應癥的防治作用和安全性，確定合理的給藥劑量方案。試驗設計內容如下：（一）試驗動物1.品種：應與受試藥物的擬推薦應用范圍相一致，靶動物的種類、品系、體重和年齡相一致。不同靶動物和不同適應癥應分別進行臨床試驗。2.來源：應從有試驗動物資質證明的飼養(yǎng)單位購買，如果沒有資質證明動物，應來源清楚，并經檢疫合格后才能用于試驗。如果沒有實驗動物并且實驗條件能得到有效控制，也可使用自然感染的動物。3.每組動物數(shù)人工攻毒病例：小動物不能低于30只，中動物不能低于10頭，大動物不能低于6頭；自然感染病例：小動物不能低于50只，中動物不能低于30頭，大動物不能低于15頭。（二）試驗材料1.受試藥物及來源：受試藥物應與擬上市的制劑完全一致、同一劑型，有完整的產品質量標準，有合乎規(guī)定格式的說明書。受試藥物應來源于同一批號，由申報單位自行研制并在GMP驗收合格的車間生產的樣品，并提供產品檢驗合格報告。2.對照藥物及來源：對照藥物應當是已經在我國批準上市，與受試藥物作用相似、適應癥相同的藥物。來源可以從市場購買或者由申報單位提供，并提供產品檢驗合格報告。3.菌（毒）種及實驗室檢查：應采用國家鑒定的菌（毒）種，如果采用自然病例分離的菌（毒）株，應詳細記錄其來源，并應經國家權威部門鑒定方可用于試驗。對攻毒用菌（毒）株以及臨床分離到的致病菌（毒）株，需要集中進行MIC測定。如需要證明試驗藥物是否為耐酶抗菌藥物或酶抑制劑，還應同時對所分離菌（毒）株作產酶鑒定。必要時測定攻毒菌（毒）種或自然分離菌（毒）株對受試藥物和對照藥物的MBC。（三）試驗分組臨床試驗的組數(shù)取決于抗菌藥物的類型和疾病的特性，也取決于評價防治結果的方法和是否要進行有效劑量的篩選，但均應采用隨機原則分組。具體要求如下：1.人工誘發(fā)感染試驗：根據(jù)受試藥物的藥物動力學和體外抑菌試驗結果初步確定給藥劑量，至少設高、中、低三個劑量組；藥物對照組（陽性對照組）的劑量應為臨床推薦劑量；并設感染不給藥對照組（陰性對照組）和不感染不給藥對照組（健康對照組）。2.自然感染試驗：條件不允許人工誘發(fā)感染試驗時，可選擇自然病例進行試驗。根據(jù)受試藥物的藥物動力學和體外抑菌試驗結果初步確定給藥劑量，一般設高、中、低三個劑量組，并設藥物對照組（陽性對照組）和感染不給藥對照組（陰性對照組）。3.如果受試藥物是復方制劑，藥物對照組應根據(jù)組方中各主要成分，分別設單方臨床推薦劑量對照組。（四）感染和病例的確診1.人工誘發(fā)感染：在正式試驗前進行預備試驗，確定感染途徑和感染量，感染量至少應為受試動物的最小致死量或80%以上感染動物出現(xiàn)明顯的發(fā)病癥狀。2.自然感染病例：通過發(fā)病過程、臨床癥狀、病理剖檢、致病菌的分離和鑒定以及血清學診斷確診為試驗所需致病菌感染的發(fā)病動物才能作為試驗病例，各組試驗病例的發(fā)病嚴重程度應基本一致。如果是預防試驗，可用同一飼養(yǎng)單元內的發(fā)病動物和未發(fā)病動物作為試驗病例，但各組之間的發(fā)病動物數(shù)、未發(fā)病動物數(shù)和發(fā)病嚴重程度應基本一致。（五）給藥方案根據(jù)藥代動力學的研究結果和疾病的特點選擇擬推薦的給藥途徑和給藥方案，包括開始給藥時間、給藥劑量、時間間隔和持續(xù)時間等。1.治療試驗：一般要求在感染后出現(xiàn)典型臨床癥狀才開始給藥；自然感染病例在病因確診后開始給藥。2.預防試驗：一般可在感染前或感染同時開始給藥，自然病例在試驗開始后就可開始給藥。（六）觀察時間和指標1.觀察時間：預防和治療試驗在停止給藥后繼續(xù)觀察不得少于14天。2.觀察臨床癥狀：應詳細觀察和記錄試驗開始后、給藥前、給藥后和停藥后各組動物的一般臨床癥狀和特殊癥狀的表現(xiàn)以及癥狀的發(fā)生、發(fā)展、轉歸和消失情況，并盡量用定量指標（如癥狀記分、體溫、癥狀出現(xiàn)百分率等）來評估。3.計算發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護率：試驗開始后詳細觀察和記錄各組動物開始發(fā)病時間、發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)、死亡時間以及用藥后癥狀好轉動物數(shù)和癥狀消失動物數(shù)，并計算各組動物的發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護率。其計算公式如下：發(fā)病率=發(fā)病動物數(shù)/試驗動物數(shù)死亡率=死亡動物數(shù)/試驗動物數(shù)治愈率=癥狀消失動物數(shù)/發(fā)病動物數(shù)有效率=癥狀好轉動物數(shù)/發(fā)病動物數(shù)保護率=未發(fā)病的動物數(shù)/試驗動物數(shù)4.病理剖檢：對全部死亡的動物應進行病理剖檢，并進行病變記分，必要時取相關組織進行組織病理學檢查；對沒有死亡動物的試驗，在試驗結束時各組可取部分或全部存活動物進行剖檢、記分和組織病理學檢查。病理剖檢結果應附有照片。5.致病菌分離培養(yǎng)：在人工誘發(fā)感染試驗后，在自然感染病例給藥前、后，各組分別抽取部分動物（一般不能低于5頭），每天取其排泄物、分泌物或體液進行致病菌分離鑒定，連續(xù)進行不得少于5天；必要時對死亡動物和剖檢動物取其血液或組織進行致病菌分離鑒定，以確診致病原因和死亡原因。6.生理生化指標測定：必要時各組取部分動物的血液、尿液或分泌物進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和腎功能等生理生化指標的測定，特殊病例應進行特殊指標的檢測。一般防治試驗不進行此項檢查。7.增重和飼料轉化情況：在試驗開始和試驗結束應分別稱各組動物的體重，并記錄飼料消耗，計算各組的增重和飼料轉化情況。（七）結果判斷1.試驗的可靠性：在整個試驗中，藥物對照組必須有效，否則試驗需重做。2.治療試驗：可用死亡率、治愈率、有效率、無效率和/或生產性能進行判斷，并與各對照組進行比較及統(tǒng)計學分析。3.預防試驗：可用保護率、發(fā)病率、死亡率、癥狀和病變記分、病程長短、生產性能等進行判斷，并與各對照組進行比照及統(tǒng)計分析。4.結論：確定受試藥物對本適應癥的有效劑量和推薦劑量；并提出臨床應用該藥物的注意事項、不良反應以及藥物的相互作用等。三、III期臨床試驗 本試驗目的是進一步驗證獸藥對靶動物目標適應癥的防治作用和安全性。具體試驗設計內容如下：（一）試驗動物1.品種：應與實驗臨床試驗所選擇的品種相一致，包括靶動物的種類、品系、體重和年齡相一致。不同靶動物和不同適應癥應分別進行田間試驗。2.來源：田間試驗應在動物來源清楚，飼養(yǎng)規(guī)范、實驗條件能得到有效控制的飼養(yǎng)場進行。3.試驗動物數(shù)：田間試驗用自然感染的動物進行試驗，每組動物數(shù)：大動物不能低于30頭，中動物不能低于60頭，小動物不能低于100只，禽不能低于200只。（二）試驗材料1.受試藥物及來源：受試藥物應是同一批號，且與上市產品完全一致的產品，并有合乎規(guī)定的說明書，是由申報單位自行研制并在GMP驗收合格的車間生產的樣品，并提供農業(yè)部認可的檢驗機構出具的合格檢驗報告。2.對照藥物及來源：對照藥物應是已經在我國上市及與受試藥物屬同一類或適應癥相同的藥物，來源可從市場購買或由申報單位提供，并提供農業(yè)部認可的檢驗機構出具的合格檢驗報告。（三）試驗分組田間試驗的組數(shù)取決于抗菌藥物的類型和疾病的特性，亦可根據(jù)實驗臨床試驗的結果來確定；具體要求如下：一般要求設1個受試藥物組和1個藥物對照組；如果推薦劑量是一個范圍的試驗，選擇中間劑量為受試藥物組，必要時選擇推薦劑量的上限和下限各設1個劑量組。在可能情況下，也可設陰性對照組，動物數(shù)量可根據(jù)具體情況設定。（四）病例的確診田間試驗一般選擇自然感染病例，通過發(fā)病過程、臨床癥狀、病理剖檢、致病菌的分離和鑒定以及血清學診斷確診為試驗所需致病菌感染的發(fā)病動物才能作為試驗病例，各組試驗病例的發(fā)病嚴重程度應基本一致。如果是預防試驗，可用同一飼養(yǎng)單元內的發(fā)病動物和未發(fā)病動物作為試驗病例，但各組之間的發(fā)病動物數(shù)、未發(fā)病動物數(shù)和發(fā)病嚴重程度應基本一致。（五）給藥方案根據(jù)II期臨床試驗的推薦的給藥途徑和給藥方案進行，包括開始給藥時間、給藥劑量、時間間隔和持續(xù)時間等。（六）觀察時間和指標1.觀察時間：預防和治療試驗在停止給藥后繼續(xù)觀察不得少于7天。2.觀察臨床癥狀：應詳細觀察和記錄試驗開始后、給藥前、給藥后和停藥后各組動物的一般臨床癥狀和特殊癥狀的表現(xiàn)以及癥狀的發(fā)生、發(fā)展、轉歸和消失情況，并盡量用定量指標（如癥狀記分、體溫、癥狀出現(xiàn)百分率等）來評估。3.計算發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護率：試驗開始后詳細觀察和記錄各組動物開始發(fā)病時間、發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)、死亡時間以及用藥后癥狀好轉動物數(shù)和癥狀消失動物數(shù)，并計算各組動物的發(fā)病率、死亡率、有效率、治愈率和保護率。其計算公式如下：發(fā)病率=發(fā)病動物數(shù)/試驗動物數(shù)死亡率=死亡動物數(shù)/試驗動物數(shù)治愈率=癥狀消失動物數(shù)/發(fā)病動物數(shù)有效率=癥狀好轉動物數(shù)/發(fā)病動物數(shù)保護率=未發(fā)病的動物數(shù)/試驗動物數(shù)4.病理剖檢：對全部死亡的動物應進行病理剖檢，必要時取相關組織進行組織病理學檢查。必要時在試驗結束時各組可取部分存活動物進行剖檢、記分和組織病理學檢查。病理剖檢結果應附有照片。5.增重和飼料轉化情況：在試驗開始和試驗結束應分別稱各組動物的體重，并記錄飼料消耗，計算各組的增重和飼料轉化情況。（七）結果判斷1.試驗的可靠性：在整個試驗中，藥物對照組必須有效，否則試驗需重做。2.治療試驗：可用死亡率、治愈率、有效率、無效率和/或生產性能進行判斷，并與藥物對照組進行比較及統(tǒng)計分析。3.預防試驗：可用保護率、發(fā)病率、死亡率、病程長短、生產性能等進行判斷，并與藥物對照組進行比照及統(tǒng)計分析。4.結論：確認受試藥物對本適應癥的推薦劑量；并提出臨床應用該藥物的注意事項、不良反應以及藥物的相互作用等。四、試驗報告為公正、科學地評