30病區(qū)斑塊逆轉與他汀.ppt

斑塊逆轉與他汀類藥物 概述 斑塊與ACS他汀類在逆轉斑塊中的作用他汀的安全性 多數(shù)心肌梗死由輕度狹窄引起 Pooleddatafrom4studies Ambroseetal 1988 Littleetal 1988 Nobuyoshietal 1991 andGiroudetal 1992 FalkEetal Circulation 1995 維持斑塊的生物學穩(wěn)定性是治療的關鍵狹窄嚴重時的斑塊 急性改變少見輕中度狹窄時的斑塊 常為多發(fā)性輕中度狹窄時的斑塊 引發(fā)大多數(shù)臨床事件治療易損斑塊 ACS治療關鍵 他汀類 多方位抗動脈粥樣硬化藥物 降脂作用4S試驗降低TC和LDL C 降低冠心病死亡率 比傳統(tǒng)類降脂藥物更為有效降脂外作用抗炎 抗氧化 改善血管內皮功能并穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用 他汀類藥物調脂以外的作用 獨特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細胞增生 加強斑塊帽 抑制斑塊破裂對中心脂質的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細胞等 獨特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原 血粘度和PAI 1 減少炎癥反應 恢復內皮功能改善內皮依賴血管擴張改善血管反應 關于以上4項作用和作用機理 他汀之間有顯著的差異 他汀類調脂以外作用的循證證據(jù) MAAS 辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的作用IVUS研究 辛伐他汀治療逆轉冠狀動脈粥樣硬化REVERSAL研究 大劑量他汀對動脈粥樣斑塊的作用MRI研究 辛伐他汀治療促使動脈粥樣斑塊逆轉CASHMERE 阿托伐他汀對頸動脈內膜中膜厚度的作用 隨機 雙盲 多中心研究 研究在多大程度上 以何種速度降低血脂可以使彌散性和局灶性冠狀動脈粥樣斑塊消退381名冠心病患者隨機接受飲食治療加辛伐他汀20mg 天或飲食治療加安慰劑治療觀察4年 基線 2年和4年接受定量冠脈血管造影 評估平均及最小管腔直徑和平均管腔狹窄 EffectOfSimvastatinOnCoronaryAtheroma TheMulticentreAnti AtheromaStudy MAAS Lancet1994 344 633 38 MAAS 辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的作用 40例患有高脂血癥 缺血性心臟病 和未接受血管重建的冠脈狹窄不顯著的男性ACS患者基線 低脂飲食3個月后接受辛伐他汀40mg 天治療12個月接受冠狀動脈血管內超聲 IVUS 檢查 評估斑塊 中膜的體積 外彈性膜體積和管腔體積改變 RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatinASerialIntravascularUltrasoundStudy Circulation 2004 110 265 270 IVUS研究 辛伐他汀治療逆轉冠狀動脈粥樣硬化 治療12個月LDL C降低46 3 辛伐他汀能顯著縮小斑塊體積 REVERSAL研究 阿托伐他汀80mg 日 普伐他汀40mg 日 P 0 02 與基線相比p 0 98 與基線比p 0 001 JAMA 2004 斑塊體積變化 隨機 雙盲對照設計 502例穩(wěn)定型冠心病患者隨機分為2組 分別應用大劑量阿托伐他汀 80mg d 與常規(guī)劑量普伐他汀 40mg d 治療隨訪18個月 應用IVUS檢測冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積的變化 IVUSVSREVERSAL JAMA 2004 JensenLO etal Circulation 2004 110 265 270 LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesionsTwoYears Follow UpbyHigh ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging Circulation 2002 106 2884 2887 MRI研究 辛伐他汀治療促使動脈粥樣斑塊逆轉 153例有家族性高脂血癥的患者經(jīng)過6周洗脫期 2年辛伐他汀80mg的治療 通過超聲評估頸動脈和股動脈的內膜 中膜厚度的平均變化 RegressionofCarotidandFemoralArteryIntima MediaThicknessinFamilialHypercholesterolemia ArchInternMed 2003 163 1837 1841國際治療檔案2003 163 1837 1841 超聲研究 辛伐他汀 80mg 的IMT消退研究 CASHMERECarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost MenopausalWomen aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo 研究目的 評價阿托伐他汀80mg與安慰劑在中度高膽固醇血癥的絕經(jīng)后婦女中對頸動脈內膜中膜厚度 cIMT 的作用 療程12個月研究人群399例絕經(jīng)后婦女 年齡 70歲 LDL C 130 190mg dL 3 37 4 92mmol L TG 4g L 4 52mmol L 入組前節(jié)食六周 隨機前一年內采用他汀類藥物治療超過3個月 或者在隨機抽樣前的6個星期內服用過任何降血脂藥者均被排除出本研究 研究設計隨機 雙盲 安慰劑對照 多中心 研究者主導型研究 比利時12個中心 法國54個中心 荷蘭3個中心 研究期限第一例患者于2003年1月17日入組 最后一例患者于2006年7月14日結束觀察 SimonTetal Fundamental ClinicalPharmacology18 2004 131 138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport CASHMERE 基線資料 P NSforall PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport CASHMERE 十二個月時的治療變化 PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport 有創(chuàng) 無創(chuàng) QCA IVUS MRI IMT 辛伐他汀 舒降之 一致的斑塊研究證據(jù) 對動脈粥樣硬化斑塊一致的治療益處 劑量 d 20mg 40mg 80mg 明顯優(yōu)于其它他汀類藥物 Why ACS患者的早期預后與HDL c顯著相關 1 032持續(xù)的ACS患者 植入了藥物洗脫支架 DES 低水平HDL C組 n 550 男性40mg dl 女性 45mg dl 均值 55 19mg dl 終點 在30天和1年時 發(fā)生死亡 Q 波MI TLR和MACE他汀使用率很高 每組均達到98 在低水平和高水平HDL組中 LDL C基本相同 102 108mg dl P 0 26 AmJCardiol2006 98 711 717 ACS早期和晚期死亡率 低水平和高水平HDL患者的比較 AmJCardiol2006 98 711 717 治療中的血脂參數(shù)與第六周至第十六周缺血事件之間的關系如果在第六周把LDL C的值按由小到大進行4分位 在第六周時的LDL C或LDL C從基線到第六周時的絕對變化的4個分位值與第六周至第十六周的事件數(shù)之間沒有明確的關系 無論是對于所有參與研究的患者還是藥物組或安慰劑組的患者的第六周時LDL C的4分位值 都沒有呈現(xiàn)出明確的關系 第六周時的TC值或TG值或這些參數(shù)從基線到第六周的變化值與第六周至第十六周的事件數(shù)之間都沒有明確關系 相反 第六周時HDL C的值位于4分位最高段的患者相比那些位于4分位最低段的患者 在第六周至第十六周期間的事件危險顯著降低 HR 0 520 p 0 02 EuropeHeartJournal 2005 26 890 896 HDL C 不是LDL C 影響ACS患者的早期預后 Dr EugeneBraunwald IDEAL研究 舒降之20mg臨床獲益與阿托伐他汀80mg相同 同樣的解釋 舒降之升高HDL C優(yōu)于阿托伐他汀 Circulation2006 113 1406 1414JAMA294 2437 45 2005 A Z和PROVE IT比較 舒降之80mg與阿托伐他汀80mg一樣有效 HDL c在ACS或穩(wěn)定CHD研究中的作用 等效LDL C劑量的辛伐他汀與阿托伐他汀HDL C與ApoA I p 0 05 p 0 001 CurrentMedicalResearchandOpinionVol 17 No 1 2001 43 50 辛伐他汀可以顯著提高膽固醇逆向轉運功能 p 0 05ABCA1 ATP bindingcassetteA1 LXR LiverXreceptor CNT ControlGroup DM DMwithnormolipidemia DMHL DMwithuntreatedHyperlipidemia DMST DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5 10mg day 相比沒有他汀治療的糖尿病高血脂患者 辛伐他汀可以顯著提高此類患者膽固醇逆向轉運過程中需要的多種生物活性分子的表達 JAtherosclerThromb2008 15 000 000 辛伐他汀可以有效升高對心血管具有更好保護作用的HDL2 SILHOUETTE研究 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL 20 NO 7 2004 1087 1094 相對基線的變化 研究表明HDL2更能促進膽固醇逆向轉運 4S研究 舒降之20 40mg d Lancet1994 344 1383 89 舒降之 優(yōu)秀的肝臟安全性 HPS研究 舒降之40mg d p NS 舒降之 優(yōu)秀的肝臟安全性 在過去的8年中 共有4例接受阿托伐他汀治療的患者因為藥物相關肝臟疾病而死亡 15年來 接受辛伐他汀治療的患者未發(fā)現(xiàn)肝臟相關的致死不良事件 舒降之 更好的肝臟安全性 2006年英國藥物安全委員會藥物不良事件資料 DigestiveandLiverDisease38 2006 772 777 小結 ACS是動脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn)辛伐他汀對動脈粥樣硬化