文獻(xiàn)綜述 拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治療.pdf

World Chin J Digestol 2004 July 12 7 1685 1687 世界華人消化雜志 ISSN 1009 3079 CN 14 1260 R 2 0 0 4年版權(quán)歸世界胃腸病學(xué)雜志社 PO Box 2345 Beijing 100023 China Fax 86 10 85381893 Email wcjd 文獻(xiàn)綜述 拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治療 郭 江 成 軍 趙龍鳳 紀(jì) 冬 郭江 成軍 紀(jì)冬 中國人民解放軍第 3 0 2 醫(yī)院傳染病研究所基因治療 研究中心 全軍病毒性肝炎防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京市 1 0 0 0 3 9 趙龍鳳 山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科 山西省太原市 0 3 0 0 0 1 國家自然科學(xué)基金攻關(guān)項(xiàng)目 No C 0 3 0 1 1 4 0 2 No C 3 0 0 7 0 6 8 9 No C 3 9 9 7 0 6 7 4 No C 3 9 9 0 0 1 3 0 軍隊(duì) 九 五 科技攻關(guān)項(xiàng)目 No 9 8 D 0 6 3 軍隊(duì)回國留學(xué)人員啟動(dòng)基金項(xiàng)目 No 9 8 H0 3 8 軍隊(duì) 十 五 科技攻關(guān)青年基金項(xiàng)目 No 0 1 Q1 3 8 軍隊(duì) 十 五 科技攻關(guān)面上項(xiàng)目 No 0 1 MB 1 3 5 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 成軍 1 0 0 0 3 9 北京市西四環(huán)中路 1 0 0 號(hào) 中國人民解放軍第 3 0 2 醫(yī)院傳染病研究所基因治療研究中心 全軍病毒性肝炎防治研究重點(diǎn)實(shí) 驗(yàn)室 c j g e n e t h e r a p y c o m c n 電話 0 1 0 6 6 9 3 3 3 9 1 傳真 0 1 0 6 3 8 0 1 2 8 3 收稿日期 2 0 0 4 0 2 1 4 接受日期 2 0 0 4 0 5 1 1 摘要 乙型肝炎病毒 H B V 的感染是重要的傳染病之一 拉米夫定 現(xiàn)仍是治療慢性乙型肝炎的一線藥物 但由于療程短及耐 藥株的出現(xiàn)可引起停藥后復(fù)發(fā) 對(duì)于這些患者可以拉米夫定 再治療 聯(lián)合I F N 或其他核苷類似物或免疫調(diào)節(jié)劑治療 及新藥治療 但這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn) 不能完全解決慢性 乙型肝炎的治療問題 尚需開發(fā)更加有效的藥物 郭江 成軍 趙龍鳳 紀(jì)冬 拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治 療 世界華人消化雜志 2 0 0 4 1 2 7 1 6 8 5 1 6 8 7 0 引言 乙型肝炎病毒 H B V 的感染是重要的傳染病之一 全世 界有3 5 億慢性攜帶者 在北美 澳大利亞等地感染率 低于總?cè)丝诘? 而在中國為5 1 8 平均為9 7 5 明顯高于其他地區(qū) H B V持續(xù)感染是導(dǎo)致慢性乙型肝 炎 肝硬化和原發(fā)性肝癌 H C C 的重要因素 由于乙型 肝炎疫苗的預(yù)防接種 兒童慢性H B V 感染和肝癌 H C C 的發(fā)病率明顯降低 但由于存在著大量的乙型肝炎病 毒表面抗原 H B s A g 攜帶者 他們發(fā)展為惡性肝臟疾病 的可能性仍然非常的高 因此通過有效的治療來減少 肝硬化 肝細(xì)胞癌的發(fā)病率 死亡率尤為重要 1 3 除了 干擾素 I F N 拉米夫定是一在臨床治療慢性乙型 肝炎中廣泛應(yīng)用的抗病毒藥 他作為一核苷類似物 可 抑制依賴R N A 的D N A 多聚酶 并可整合到病毒D N A 中 抑制病毒反轉(zhuǎn)錄 進(jìn)而再次抑制病毒蛋白的合成和 H B V 的復(fù)制 但由于拉米夫定一旦停藥就不能抑制病毒 復(fù)制及時(shí)間依賴性耐藥株的產(chǎn)生 所以在大多數(shù)患者 停藥可引起病毒血癥的反跳 引起停藥后復(fù)發(fā) 4 5 本文 就拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治療 作一綜述 1 拉米夫定停藥復(fù)發(fā)原因 拉米夫定治療病程短可引起停藥復(fù)發(fā) 慢性乙型肝炎患 者拉米夫定短期治療可抑制乙型肝炎病毒 D N A 但很 少能抑制治療后病毒復(fù)制 D i e n s t a g e t a l 6 評(píng)價(jià)了 2 4 例 H B e A g 陽性患者治療 1 8 m o 的治療反應(yīng)及治療后持續(xù) 性 所有患者均在H B e A g 減少后或H B e A g 持續(xù)陽性6 m o 停止治療 拉米夫定治療 1 8 m o 可持續(xù)抑制 H B V復(fù)制 H B e A g 減少率是短期治療的3 倍 其中7 例患者在H B e A g 減少或血清轉(zhuǎn)換后停藥 H B e A g 狀態(tài)仍可維持 故拉 米夫定應(yīng)在H B e A g 減少或血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停藥 拉米夫定的作用機(jī)制是抑制而不是殺滅H B V 肝 細(xì)胞內(nèi)的H B V 能否消除主要取決于機(jī)體的免疫清除能 力 因而當(dāng)停藥后病毒復(fù)制仍可恢復(fù) 臨床實(shí)踐也證明 許多患者停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象 肝炎復(fù)發(fā) 長期應(yīng)用拉 米夫定可導(dǎo)致H B V 變異株逐漸發(fā)展為優(yōu)勢種群 多為多 聚酶的 Y M D D突變 產(chǎn)生耐藥性 使血清中已經(jīng)陰轉(zhuǎn) 的 H B V D N A重新出現(xiàn) 引起停藥后復(fù)發(fā) 拉米夫定停 藥多引起野毒株的復(fù)發(fā) 治療前高的病毒載量 H B V D N A 1 2 M e q m L 是拉米夫定治療早期生化學(xué)復(fù)發(fā)一決定 因素 通過積極治療降低病毒載量可減少復(fù)發(fā) 7 9 2 拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)再治療 2 1 單藥治療 拉米夫定再治療可恢復(fù)其對(duì)病毒復(fù)制的 抑制 對(duì)免疫系統(tǒng)良好的代償期肝病患者在H B e A g 血清 學(xué)轉(zhuǎn)換后可停治療 但當(dāng) H B V感染復(fù)發(fā)時(shí)可再治療 而在免疫系統(tǒng)受抑制患者例如肝移植者需要長期免疫抑 制治療 即使已經(jīng)取得 H B e A g 血清學(xué)轉(zhuǎn)換亦可增加 HB V再激活危險(xiǎn) 對(duì)這些患者停藥時(shí)間有待確定 D i e n s t a g e t a l 1 0 報(bào)道了8 例患者因治療結(jié)束后H B V 標(biāo)志 物再現(xiàn)而再治療 7例出現(xiàn)生化和病毒學(xué)指標(biāo)改善 H B e A g 血清轉(zhuǎn)換 A L T 正?；?H B V D N A 缺失為標(biāo)志 而無顯著的不良反應(yīng)出現(xiàn) H o n k o o p e t a l 1 1 觀察4 1 例拉 米夫定治療后停藥的復(fù)發(fā)性肝病患者至少6 m o 其中 復(fù)發(fā)肝炎性發(fā)生率為1 7 黃膽伴早期肝功能衰竭者 為5 拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)肝炎表現(xiàn)為H B V D N A 與轉(zhuǎn) 氨酶同步升高 所有患者均為H B V野毒株 即時(shí) 1 例拉 米夫定治療時(shí)即為耐藥株 1 例拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)的 黃疸型患者以拉米夫定再治療可發(fā)生臨床生化指標(biāo)緩 解 H B e A g 血清轉(zhuǎn)換及 H B V載量減少 而 5 例沒有 再治療非黃疸型患者并不出現(xiàn)類似反應(yīng) 但L a u e t a l 8 研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定停藥復(fù)發(fā)再治療導(dǎo) 致更多突變株迅速產(chǎn)生 長期拉米夫定治療可改善H B e A g 1686 ISSN 1009 3079 CN 14 1260 R 世界華人消化雜志 2 0 0 4 年 7 月 1 5 日 第 1 2 卷 第7 期 陰性慢性乙型肝炎患者和具有高轉(zhuǎn)氨酶H B e A g 陽性患 者的病毒學(xué) 生化 組織學(xué)特征 他們觀察 2 7 例以拉 米夫定持續(xù)治療2 4 a 的患者 血清H B V D N A水平在 所有患者在1 a 內(nèi)快速下降4 5 l o g 1 0 M a r z a n o e t a l 1 2 亦 描述1 例終末肝病肝移植后復(fù)發(fā)以拉米夫定治療7 m o 時(shí) H B V D N A反跳 在9 m o 后停藥 拉米夫定停藥后9 m o 患者經(jīng)歷了伴隨高 H B V D N A新的肝病發(fā)作 再以拉米 夫定治療4 5 d 后H B V D N A水平正常化 但3 m o 后拉米 夫定耐藥菌株變成優(yōu)勢毒株 這一病例表明Y M D D 突變 株第一次出現(xiàn)時(shí)拉米夫定再治療對(duì)于控制H B V 合成是 暫時(shí)有效的 但可加速突變株的優(yōu)勢再現(xiàn) 這提示抗病 毒的聯(lián)合治療的必要性 2 2 聯(lián)合治療 由于 H B V與人免疫缺陷病毒 H I V 在分 子生物學(xué)特性和生活周期上有許多相似之處 不同作 用機(jī)制的抗H I V藥物可組成所謂 雞尾酒 療法 在 抗H I V 治療中 有明顯效果 而目前臨床應(yīng)用的抗H B V 藥物作用機(jī)制不盡相同 因此可以進(jìn)行抗H B V的不同 藥物的聯(lián)合治療 c o m b i n e d t h e r a p y 積極有效探索 以達(dá) 到增加治療的有效率 減少藥物耐藥性的目的 而且不 同抗病毒藥物的作用機(jī)制不同 誘導(dǎo)病毒產(chǎn)生突變的 形式也不同 同時(shí)對(duì)多種抗病毒藥物耐藥的病毒 其自 身的復(fù)制 生存能力也明顯下降 因此聯(lián)合用藥可產(chǎn)生 相加或協(xié)同抗病毒療效 常見有拉米夫定與 I F N 聯(lián)合 治療 拉米夫定與其他核苷類似物聯(lián)合治療 拉米夫定 與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療等 1 3 第一 拉米夫定與I F N 聯(lián)合治療 I F N 是一種糖 蛋白 不能直接滅活病毒 主要通過直接抑制H B V轉(zhuǎn) 錄和翻譯以及促進(jìn)宿主抗病毒免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗病毒 感染的作用 清除已感染H B V的肝細(xì)胞 只在免疫清 除期具有一定效果 拉米夫定通過抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶 H B V多聚酶活性 終止病毒復(fù)制過程中D N A 鏈延長而 抑制H B V復(fù)制 并不能清除肝細(xì)胞內(nèi)的H B V 二者聯(lián) 合理論上具有增強(qiáng)抗H B V感染的作用 J a b o l i e t a l 1 4 進(jìn) 行的一項(xiàng)研究表明 聯(lián)合治療組 拉米夫定治療 1 m o 拉米夫定與I F N 治療1 2 m o 再以拉米夫定治療6 m o 拉米夫定組 單獨(dú)治療1 2 m o I F N 組 單獨(dú)治療1 2 m o 患者在治療結(jié)束時(shí) HB V D N A轉(zhuǎn)陰率分別為 8 8 9 9 5 5 血清轉(zhuǎn)氨酶正常率分別為8 4 9 1 5 3 而在治療后6 m o H B V D N A轉(zhuǎn)陰率分別為 6 1 4 2 4 5 且在聯(lián)合治療組沒有觀察到Y(jié) M D D變異發(fā)生 雖 然聯(lián)合治療組病毒清除率和血清轉(zhuǎn)氨酶正常率低于拉 米夫定單獨(dú)治療組 但是其可以獲得持續(xù)益處和防止 Y MD D突變株的產(chǎn)生 因此認(rèn)為聯(lián)合治療是安全的 S e r f a t y e t a l 1 5 選取 1 4 例 4 0 歲 H B V D N A 1 0 0 n g L 和 H B e A g 陽性男性患者以拉米夫定和I F N 進(jìn)行序貫治療 以拉米夫定單獨(dú)治療2 0 w k 接著以 2 b I F N 和拉米 夫定聯(lián)合治療 4 w k 最后以 I F N 單獨(dú)治療 2 4 w k 在 拉米夫定治療結(jié)束時(shí) 所有患者都有未檢到H B V D N A 沒有出現(xiàn)H B V 聚合酶突變或反跳 1 4 例中8 例患者在治 療結(jié)束后取的持續(xù)的血清H B V D N A清除 3 例患者有 H B s A g 血清學(xué)轉(zhuǎn)換 1 1 例 H B e A g 陽性患者中有 3 例有 H B e A g 血清學(xué)轉(zhuǎn)換 所有持續(xù)應(yīng)答者轉(zhuǎn)氨酶均正常 均 有組織學(xué)改善 M u t i m e r e t a l 1 6 研究8 例具有高H B V D N A 水平慢性乙型肝炎患者抗病毒治療效果 6 例患者接受 拉米夫定與 I F N 的聯(lián)合治療 停藥 6 m o 后以拉米夫 定單獨(dú)治療 在聯(lián)合治療后 4 m o 平均病毒載量下降了 4 3 1 0 3優(yōu)于單用拉米夫定治療 2 9 1 02 2 例患者 先聯(lián)合治療 6 m o 立即開始拉米夫定單獨(dú)治療 患者 I F N 停用后病毒載量快速上升 1 2 l o g 1 0 這些研究 表明 I F N 慢性 H B V感染有直接抑制作用與拉米夫定 有累加協(xié)同作用 第二 拉米夫定與其他核苷類似物聯(lián)合治療 核苷 類似物除拉米夫定外還有泛昔泛韋 F C V 阿地福韋 恩地卡韋等 泛昔泛韋為新型鳥嘌呤核苷類似物 F C V 抗H B V 主要的作用機(jī)制與拉米夫定不同 F C V 無 D N A 鏈終止劑 作用 但有抑制H B V多聚酶引物和感染細(xì) 胞向外釋放病毒顆粒子的作用 1 7 二者在對(duì)H B V多聚酶 的D N A聚合酶活性和逆轉(zhuǎn)錄酶活性是相同 Wa n g e t a l 1 8 進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明 聯(lián)合治療組 拉米夫定組 泛昔洛 韋組患者的血清H B V D N A 轉(zhuǎn)陰率分別為8 9 3 6 6 7 4 0 6 血清H B e A g 消失率分別為2 8 6 2 3 3 2 1 9 拉米夫定與泛昔諾韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎比單獨(dú)治 療更安全有效 拉米夫定與阿地福韋聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同作用 在感染鴨乙型肝炎病毒 D H B V 的原代鴨肝細(xì)胞模型中 亦得到證實(shí) 1 9 第三 拉米夫定與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療 拉米夫定 抑制病毒復(fù)制 免疫調(diào)節(jié)劑具有疫增強(qiáng)作用 清除已感 染H B V 的肝細(xì)胞 二者聯(lián)合理論是可行的 常用免疫調(diào) 節(jié)劑有胸腺素 T h y m o s i n 1 左旋咪唑 淋巴因子 激活的殺傷 L A K 細(xì)胞 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷 C I K 細(xì) 胞 白介素 1 2 I L 1 2 前 S 或 S 肽疫苗 免疫復(fù)合 物疫苗 細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞 C T L 表位疫苗 D N A疫苗 等 胸腺素 1 是1 9 8 4 年發(fā)現(xiàn) 由胸腺分化的一種重要 的 T 淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)因子 2 0 他適用于慢性乙型肝炎治 療的一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子 是T 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)和增 強(qiáng)劑 拉米夫定聯(lián)合胸腺肽的療效未能肯定 左旋咪唑涂 布劑就是一種新劑型的非特異性免疫調(diào)節(jié)劑 他具有細(xì) 胞免疫促進(jìn)作用 能促使受抑制的T 細(xì)胞轉(zhuǎn)換 增生為 免疫活性T 細(xì)胞 參與細(xì)胞免疫過程 誘導(dǎo)I F N 的生 成 兩藥聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同抗病毒作用 且可防止復(fù)發(fā) 3 新藥治療 近年來出現(xiàn)了許多治療慢性乙型肝炎的新藥如泛昔泛 韋 阿地福韋 恩地卡韋 聚乙二醇 I F N 等 阿地 福韋作為一種核苷類似物具有有效抗H B V 和H I V 病毒 的能力 B a r c e n a e t a l 2 1 對(duì)6 例慢性乙型肝炎患者因拉米 夫定耐藥而以阿地福韋再治療 在治療1 0 m o 后所有患 者病毒血癥下降 4 例患者血清H B V D N A轉(zhuǎn)陰 治療 郭江 等 拉米夫定停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治療 1687 1 2 m o 后無阿地福韋耐藥株出現(xiàn) 同時(shí)所有患者轉(zhuǎn)氨酶水 平下降 5 例患者呈現(xiàn)正常 沒有毒副作用出現(xiàn) D a n d o e t a l 2 2 亦研究發(fā)現(xiàn)對(duì)慢性乙型肝炎患者先以拉米夫定治 療繼以阿地福韋治療或聯(lián)合治療比單用拉米夫定在減 少血清H B V D N A水平更有效 泛昔泛韋是噴西洛維的一種易吸收的口服制劑 他 可抑制H B V D N A 多聚酶 有研究中顯示 泛昔泛韋 口服 5 0 0 m g 3 次 d 可抑制所有患者 H B V D N A 引起少數(shù) 患者H B e A g 的血清學(xué)轉(zhuǎn)換 他在抑制 H B V復(fù)制方面比 拉米夫定速度要慢 程度要低 因此血清學(xué)轉(zhuǎn)換率要低 于拉米夫定 泛昔泛韋耐藥發(fā)生與H B V D N A 多聚酶5 2 8 位的殘基突變有關(guān) 所以泛昔泛韋仍不能解決拉米夫定 耐藥性問題 2 3 2 7 聚乙二醇干擾素 2 a 派羅欣 即長效干擾素 其 半衰期長 每周僅用藥1 次 他在慢性丙肝及丙肝肝硬 化治療方面較普通 I F N 有明顯優(yōu)越性 近來亦被用來 治療慢性乙型肝炎 他在慢性乙型肝炎的治療上較普通 I F N 療效提高了 1 倍 尤其對(duì)治療前 A L T低水平升 高 H B V D N A水平高的患者有效 他在治療 H B e A g 陽 性的慢性乙型肝炎過程中有良好的依從性 當(dāng)劑量為 1 8 0 g 時(shí)與其他劑量相比 降低H B e A g 的速度和幅度 最大 降低H B V D N A水平的程度最大 延長其療程和 聯(lián)合其他抗病毒藥可能進(jìn)一步提高拉米夫定停藥后復(fù) 發(fā)的慢性乙型肝炎 總之 拉米夫定現(xiàn)仍是治療慢性乙型肝炎的一線 藥物 但由于療程短及耐藥株的出現(xiàn)可引起停藥后復(fù) 發(fā) 對(duì)于這些患者可以拉米夫定再治療 聯(lián)合I F N 或其 他核苷類似物或免疫調(diào)節(jié)劑治療 及新藥治療 但這些 方法各有優(yōu)缺點(diǎn) 不能完全解決慢性乙型肝炎的治療 問題 今后有待開發(fā)更加有效的藥物 4 參考文獻(xiàn) 1Janjua NZ Nizamy MA Knowledge and practices of barbers about hepatitis B and C transmission in Rawalpindi and Islamabad J Pak Med Assoc 2004 54 116 119 2成軍 慢性病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研究 世界華人消 化雜志 2002 10 125 128 3成軍 李莉 清除乙型肝炎病毒的非細(xì)胞裂解機(jī)制 世界華人消 化雜志 2002 10 73 76 4Gervain J Papp I Csondes M Nemesanszky E Racz I Ribiczey P Telegdy L Tornai I Weisz G Determination of the lamivudine resistant mutants of hepatitis B virus Orv Hetil 2003 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