Her-2資料.doc

1. Her-2結(jié)構(gòu)：Her2位于染色體17q21，編碼分子量為185KD的跨膜糖蛋白，由胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞外結(jié)構(gòu)域(extraeellular domain，ECD)三部分組成，是具有蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinace，PTK)活性的跨膜蛋白，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族的成員。2. Her-2功能：目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)能與Her2直接結(jié)合的配體，但HER-2與其他受體結(jié)合成異二聚體后能發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，與不含Her2的二聚體相比其信號(hào)更強(qiáng)；另一方面，Her2的異二聚體使EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)在細(xì)胞膜過(guò)表達(dá)，加速了細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤形成和生長(zhǎng)加快。HER-2 + 其他受體 異二聚體 發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能HER2的異二聚體使EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)在細(xì)胞膜過(guò)表達(dá) 細(xì)胞的增殖 腫瘤形成和生長(zhǎng)3.Her2分子的檢測(cè)目前一般采用免疫組織化學(xué)(IHC)檢測(cè)Her2受體蛋白過(guò)表達(dá)，應(yīng)用熒光原位雜交(FISH)和顯色原位雜交(CISH)法檢測(cè)Her2基因擴(kuò)增的水平。4.Her2與腫瘤發(fā)生及發(fā)展（1）文獻(xiàn)一：Her2受體胞內(nèi)區(qū)有PTK活性，自身也具有若干酪氨酸殘基磷酸化位點(diǎn)。當(dāng)生長(zhǎng)因子與Herl、Her3或Her4結(jié)合后，誘導(dǎo)蛋白膜外區(qū)構(gòu)象改變，與Her2受體分子形成異二聚體，使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的活性顯著增加，導(dǎo)致受體分子Tyr互相催化發(fā)生自身磷酸化。進(jìn)而引發(fā)瀑布式的連鎖反應(yīng)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)細(xì)胞膜和細(xì)胞間質(zhì)至細(xì)胞核，激活基因，促進(jìn)有絲分裂等，從而誘發(fā)腫瘤。較多的研究發(fā)現(xiàn)Her2原癌基因通過(guò)其介導(dǎo)的主要信號(hào)通路如RasRafMekMAPK(絲裂原活化蛋白激酶通路、P13KAkt(磷脂酰肌醇一3一激酶)通路等使細(xì)胞增殖周期縮短，惡性表現(xiàn)增強(qiáng)以及抗凋亡。（2） 文獻(xiàn)二： HER2與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展HER2基因擴(kuò)增與增加細(xì)胞分化、遷移、腫瘤侵襲、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、加快血管發(fā)生和減少細(xì)胞凋亡密切相關(guān) 。目前研究的較為清楚的HER2胞內(nèi)信號(hào)途徑主要有2條，分別為絲裂原活化蛋白激酶(RasMAPK)、磷酸肌醇3激酶蛋白激酶B(PI3KAKT)。一般認(rèn)為，HER2的ECD與配體結(jié)合后，引發(fā)受體變構(gòu)，導(dǎo)致其與相同的或其他EGFR家族成員形成同、異二聚體，隨后受配體被內(nèi)吞并激活蛋白酪氨酸激酶(PTK)，可使細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的PTK活性顯著增加。其ICD具有PTK活性，受配體內(nèi)吞后，受體分子酪氨酸殘基互相催化發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)而引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)細(xì)胞膜和細(xì)胞間質(zhì)、細(xì)胞核，激活基因，最終使核內(nèi)早期反應(yīng)基因如原癌基因f0s和jun等轉(zhuǎn)錄水平增加，促進(jìn)有絲分裂等，從而能夠促進(jìn)腫瘤形成、進(jìn)展 。HER2還可通過(guò)抑制乳腺癌腺泡細(xì)胞極化阻止細(xì)胞凋亡。5.Her2與乳腺癌的治療Her2過(guò)表達(dá)見(jiàn)于20一30乳腺癌，Her2陽(yáng)性提示對(duì)CMF方案和TAM耐藥，患者預(yù)后差，對(duì)該組患者，應(yīng)考慮使用含蒽環(huán)類(lèi)藥物的聯(lián)合方案化療。臨床上Her2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者往往表現(xiàn)出生存率低，腫瘤惡性程度增強(qiáng)，進(jìn)展迅速，易于發(fā)生轉(zhuǎn)移，化療緩解期短，對(duì)三苯氧胺和細(xì)胞毒性化療藥耐藥，而對(duì)蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)藥物療效較好。但是，當(dāng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后，特別是多發(fā)性轉(zhuǎn)移，常規(guī)的療法如化療、放療、手術(shù)治療等均不能達(dá)到腫瘤的局部或全身控制時(shí)，針對(duì)Her2過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，特異地發(fā)揮殺傷作用已成為可能。6. 以Her2為靶點(diǎn)的乳腺癌治療 （1）抗Her2抗體 體外、臨床前及臨床試驗(yàn)均證實(shí)Her2單克隆抗體的抗腫瘤作用?？笻er2的微瓔抗體可以特異地與Her2結(jié)合，抑制其自身磷酸化活性，阻止Her2的內(nèi)化，并可有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在多種Her2單克隆抗體中，研究較為深入的當(dāng)屬M(fèi)ab4D5，命名為T(mén)rastuzumab或Herceptin，它具有抗Her2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)的鼠源性單克隆抗體。1998年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)Herceptin單抗用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，Herceptin與紫杉醇聯(lián)用作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌Her2(+)患者的一線治療方案，并確認(rèn)當(dāng)乳腺癌患者前期治療失敗，且Her2過(guò)表達(dá)時(shí)，Herceptin可以作為治療單藥應(yīng)用。（2） Her2主動(dòng)免疫治療一肽疫苗 Her2蛋白是癌癥主動(dòng)免疫治療的理想靶點(diǎn)，理論上，Her2疫苗能特異性激發(fā)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，使其成為抗腫瘤治療的理想靶位。華盛頓大學(xué)的Human Subjects Division和FDA已經(jīng)通過(guò)了Her2多肽疫苗的I期臨床試驗(yàn)。（3） 酪氨酸激酶抑制劑在正常細(xì)胞調(diào)節(jié)過(guò)程中，酪氨酸激酶發(fā)揮著重要作用。異常的酪氨酸激酶活性能導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展，Her2是一個(gè)具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體，Her2的過(guò)表達(dá)能導(dǎo)致它本身和EGFR家族其他成員的酪氨酸磷酸化，隨后觸發(fā)腫瘤發(fā)展和藥物抵抗。單獨(dú)使用酪氨酸激酶抑制劑，或與其它抗癌藥物聯(lián)用，如OSI一774、ZD一1839等酪氨酸激酶抑制劑已被應(yīng)用于臨床。Lapatinib(GW572016，拉帕替尼)是繼Herceptin后的第2個(gè)乳腺癌分子靶向藥物，可同時(shí)抑制EGFR和Her2受體酪氨酸激酶的雙靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，與曲妥珠單抗并無(wú)交叉耐藥性，美國(guó)FDA已于2007年3月批準(zhǔn)Lapatinib聯(lián)合卡培他濱用于治療高表達(dá)Her2的復(fù)發(fā)難治性IBC(炎性乳腺癌)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。于丁報(bào)道Lapatinib聯(lián)合卡培他濱治療含有曲妥珠單抗聯(lián)合治療失敗后的乳腺癌患者優(yōu)于單用卡培他濱者；對(duì)于在含有曲妥珠單抗聯(lián)合方案治療失敗后，應(yīng)考慮應(yīng)用含酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療的新治療方案，而并非過(guò)去對(duì)含有曲妥珠單抗聯(lián)合方案治療失敗后，將曲妥珠單抗聯(lián)合不同的化療藥物作為二線治療的策略。這一研究結(jié)果同樣也被NCCN乳腺癌治療指南的專(zhuān)家組高度重視。（4） Her2的RNA干涉體外實(shí)驗(yàn)表明，將siRNA導(dǎo)入Her2陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞系，細(xì)胞表面Her2蛋白的表達(dá)大大減少。同時(shí)細(xì)胞顯示多種生物學(xué)效應(yīng)，諸如生長(zhǎng)抑制和凋亡。當(dāng)Her2被siRNA沉默時(shí)，腫瘤細(xì)胞HLA-class I抗原表達(dá)上調(diào)。細(xì)胞周期分析顯示，Her2 siRNA處理的SKBr-3和MCF-7 / Her2腫瘤細(xì)胞系，導(dǎo)致生長(zhǎng)阻滯，并且細(xì)胞積聚在G1 / S期。利用Her2為靶點(diǎn)的siRNA逆病毒載體轉(zhuǎn)染卵巢癌細(xì)胞，觀察到Her2分子下調(diào)后，細(xì)胞增殖緩慢，出現(xiàn)凋亡和G0 / G1期阻滯，并觀察到細(xì)胞周期相關(guān)分子的變化，包括P13K，pAkt細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)量的減少；p27和磷酸化的Rb蛋白表達(dá)的增多，同時(shí)對(duì)Her2分子的干涉還引起抗血管生成因子凝血反應(yīng)素I的上調(diào)表達(dá)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的下調(diào)，提示Her2引起的腫瘤生長(zhǎng)可能也與血管調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。（5） 過(guò)繼免疫治療樹(shù)突狀細(xì)胞(De)：是一大類(lèi)重要的抗原遞呈細(xì)胞(APG)，參與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)是以T細(xì)胞為主要成分的異質(zhì)細(xì)胞群，DC與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)產(chǎn)物稱(chēng)為DCIK細(xì)胞，即DC調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(DCIK細(xì)胞)，DC負(fù)載Her2多肽后和CIK細(xì)胞共培養(yǎng)產(chǎn)生DCIK細(xì)胞，并鑒定其HLA基因型。實(shí)驗(yàn)證明負(fù)載Her2多肽的DCIK細(xì)胞能顯著提高對(duì)Her2(+)的乳腺癌細(xì)胞的殺傷作用，為乳腺癌患者進(jìn)行過(guò)繼免疫治療提供了理論依據(jù)舊。7.HER2與腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移HER2可通過(guò)影響基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，還可通過(guò)RasMAPK、PI3KAKT等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子進(jìn)行調(diào)控，通過(guò)增加血供來(lái)增強(qiáng)腫瘤的惡性程度。HER2增強(qiáng)MMP一2、MMP-9降解基膜的主要成分型膠原能力，介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解，促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。HER2通過(guò)核因子一B(NFB)通路增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，從而直接促進(jìn)管生成，也可通過(guò)PI3KAkt、MAPK等途徑增加缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1 )蛋白質(zhì)水平的合成，間接誘導(dǎo)血管新生 。此外，HER2還可通過(guò)促進(jìn)人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白(Fnl4)的表達(dá)和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)乙醇的敏感性等途徑增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移作用。新近研究表明，HER2還可調(diào)節(jié)人類(lèi)干細(xì)胞群促使腫瘤血管生成和侵襲。通過(guò)上述途徑HER2能夠?qū)е掳┘?xì)胞運(yùn)動(dòng)加速，間質(zhì)血管形成，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。8.曲妥珠單抗 曲妥珠單抗通過(guò)抑制MAPK和PI3KAKT通路，降低存活素水平和凋亡抵抗，上調(diào)p53與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制蛋白p27(p27Kip1)，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G1期停滯，促進(jìn)凋亡。Lazar等 發(fā)現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞上的FC受體可以與曲妥珠單抗的Fc段結(jié)合，激活抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)作用。曲妥珠單抗可以阻止HER2的ECD溶蛋白性裂解。Wen等發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗可以通過(guò)激活HER2-p38-TSP-1通路和對(duì)HER2-PI3K-AKT-VEGF / IL-8通路阻滯作用抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌療效確切，但即使是HER2高表達(dá)或基因擴(kuò)增的患者，有效率也僅為1234 ，中位緩解期約9個(gè)月，而且多數(shù)患者1年內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐藥。因此曲妥珠單抗抵抗是1個(gè)重要的臨床問(wèn)題。目前另外一個(gè)用于HER2依賴(lài)性腫瘤治療的抗體是帕妥珠單抗，可與HER2的ECD 11區(qū)結(jié)合，抑制HER2二聚體的形成及受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 。I期臨床試驗(yàn)顯示曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗，具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，兩藥聯(lián)用可進(jìn)一步改善晚期乳腺癌療效，已進(jìn)入期臨床試驗(yàn) 。但Portera等研究顯示，曲妥珠單抗加帕妥珠單抗對(duì)于先前接受過(guò)曲妥珠單抗治療的患者有治療效果(客觀應(yīng)答率18)，但可出現(xiàn)與治療相關(guān)的左心室收縮功能不全的不良反應(yīng)，整體風(fēng)險(xiǎn)和患者獲益有待進(jìn)一步評(píng)估。9.酪氨酸激酶抑制劑 酪氨酸激酶在細(xì)胞正常生理過(guò)程中起著重要作用，酪氨酸激酶異常激活能導(dǎo)致腫瘤惡性轉(zhuǎn)化及進(jìn)展，HER2蛋白是1個(gè)具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為一類(lèi)小分子化學(xué)制劑，可封閉HER細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻礙向胞內(nèi)傳遞有絲分裂信號(hào)。拉帕替尼是繼曲妥珠單抗后第二個(gè)乳腺癌分子靶向藥物，該藥已經(jīng)在2007年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HER2過(guò)度擴(kuò)增的既往用過(guò)赫塞汀、紫杉類(lèi)和（或）蒽環(huán)類(lèi)藥物的晚期乳腺癌患者。拉帕替尼是一種口服的可同時(shí)作用于EG-FR / HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用的機(jī)理為通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR和HER2的ICD的ATP位點(diǎn)，可逆的抑制酪氨酸激酶，減少EGFR異型二聚體形成，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化，阻斷下游MAPK和PI3K / AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致凋亡增多和細(xì)胞分化減少。以往的研究已經(jīng)證實(shí)，本品能被患者良好耐受。在HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者，單獨(dú)使用本品的有效率為28 ，且對(duì)曲妥珠單抗治療失敗的患者，仍具有8的有效率。Lin等 進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)表明，拉帕替尼能夠透過(guò)血腦屏障，從而減輕乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并提高患者無(wú)進(jìn)展生存期。大部分HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者都接受過(guò)曲妥珠單抗及蒽環(huán)類(lèi)藥物治療，這兩類(lèi)藥物均有心臟毒性，使用后可導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)降低，甚至出現(xiàn)心力衰竭。最近發(fā)表的關(guān)于拉帕替尼的大型期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，人組的579名患者中44的使用過(guò)或同時(shí)使用蒽環(huán)類(lèi)藥物；心功能變化情況分析結(jié)果顯示使用拉帕替尼后僅2患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)下降，這一數(shù)據(jù)不但低于曲妥珠單抗治療后左室射血分?jǐn)?shù)下降的比例，也較同期正常人群對(duì)照組中左室射血分?jǐn)?shù)下降的比例低，目前對(duì)于拉帕替尼與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)用的心臟毒性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。10.瘤苗 HER2neu蛋白可以作為腫瘤主動(dòng)免疫治療的理想靶點(diǎn)。B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體可以通過(guò)觸發(fā)ADCC作用于HER2的ECD，而且基于HER2的ECD和細(xì)胞內(nèi)區(qū)的抗原可以通過(guò)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)呈遞到CD8 或者CD4T細(xì)胞，HER2陽(yáng)性腫瘤自發(fā)性T和B細(xì)胞反應(yīng)證實(shí)了HER2 / neu的免疫原性。目前有多種誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗HER2免疫應(yīng)答的瘤苗正在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，主要有蛋白瘤苗、肽瘤苗、DNA瘤苗、抗獨(dú)特型(Id)瘤苗等。11.靶向性融合蛋白以HER2為靶向的融合蛋白抗腫瘤療法是以抗HER2抗體為載體，將其與具有特殊功能的蛋白或蛋白片段融合表達(dá)，獲得的蛋白將同時(shí)具有抗原結(jié)合能力和融合蛋白功能。利用抗體與HER2腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合的靶向性，將融合蛋白攜帶至靶細(xì)胞，引起一系列的生物學(xué)效應(yīng)，如細(xì)胞毒類(lèi)物質(zhì)、細(xì)胞因子等。融合蛋白中HER2抗體可以與過(guò)表達(dá)HER2的腫瘤細(xì)胞特異結(jié)合，通過(guò)對(duì)細(xì)胞毒類(lèi)物質(zhì)、細(xì)胞因子靶向輸送，實(shí)現(xiàn)定向殺傷腫瘤細(xì)胞或活化免疫效應(yīng)細(xì)胞，提高靶向殺傷腫瘤的活性。12. 其他： 熱休克蛋白90(nse90)是1種分子伴侶，廣泛分布于人類(lèi)腫瘤細(xì)胞，是多種蛋白質(zhì)正確折疊和細(xì)胞內(nèi)定位的所依賴(lài)的分子，同時(shí)與癌蛋白突變或過(guò)表達(dá)有著密切的關(guān)系。其客戶(hù)蛋白包括關(guān)鍵的癌基因，如HER2、Raf-1、HIF-1d、AKT、突變型p53。HSP90可結(jié)合于HER2的ICD，穩(wěn)定HER2的結(jié)構(gòu)。HSP90阻滯劑可阻滯HSP90，使HSP90客戶(hù)蛋白HER2變得不穩(wěn)定，最終被蛋白酶體降解 。坦螺旋霉素(17-AAG)是1種水溶性HSP90抑制劑，體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明其具有減少HER2蛋白表達(dá)及抗乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)作用，而且毒性較小 ，作為單一藥劑被廣泛應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)。Modi等進(jìn)行了I期臨床劑量遞增實(shí)驗(yàn)，共25例接受過(guò)常規(guī)治療的乳腺癌患者(其中l(wèi)5例患者HER2陽(yáng)性)人組，每周聯(lián)合給予曲妥珠單抗和坦螺旋霉素，結(jié)果顯示只在HER2陽(yáng)性患者出現(xiàn)腫瘤抑制作用。隨后進(jìn)行了臨床II期試驗(yàn)，29例患者接受了曲妥珠單抗和坦螺旋霉素周劑量聯(lián)合治療，其中21例患者被評(píng)估為有效，總體有效率為24 ，臨床獲益率為57 。基于臨床I期試驗(yàn)，坦螺旋霉素與曲妥珠單抗聯(lián)用尤其適用于曲妥珠單抗治療過(guò)的乳腺癌患者。Wong等 在芳香酶抑制劑抵抗的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7aro和LTEDaro中應(yīng)用HSP90阻滯劑17(17-DMAG)，發(fā)現(xiàn)在這兩種細(xì)胞系中，17-DMAG呈現(xiàn)出劑量依賴(lài)性抑制增殖作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G2期細(xì)胞阻滯。機(jī)制研究顯示17-DMAG可通過(guò)降解HSP90客戶(hù)蛋白AKT和HER2，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。提示對(duì)于芳香酶抑制劑抵抗的乳腺癌，17-DMAG是1種有效的治療策略，并且聯(lián)用TKI可增加其效能。13. 乳腺癌治療方案選擇原則（1）手術(shù)治療乳腺癌是乳腺組織的惡性腫瘤，手術(shù)治療在治療方案中占有重要地位。伴隨著乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，外科手術(shù)治療的觀念也在不斷進(jìn)步。在不降低治療效果的前提下，更注重保留乳腺功能和乳腺外形的美觀?，F(xiàn)在絕大多數(shù)醫(yī)院采取乳腺癌改良根治手術(shù)。2008年NCCN指南提倡早期保乳治療，前哨淋巴結(jié)活檢代替腋窩淋巴結(jié)清掃，增加了乳腺癌根治手術(shù)后乳房重建的機(jī)會(huì)。乳房重建包括即刻重建和延遲重建。利用自身皮瓣、乳房假體或者兩者聯(lián)合。在充分評(píng)估病情危險(xiǎn)程度，結(jié)合患者的實(shí)際情況，詳細(xì)討論后再行決定。延遲重建應(yīng)根據(jù)手術(shù)后輔助治療的情況決定。由于患者吸煙可能導(dǎo)致乳房重建并發(fā)癥機(jī)率增高，因此吸煙是乳房重建的相對(duì)禁忌證。（2）放射治療 不同患者的放射治療方案不盡相同。對(duì)于腋窩淋巴結(jié)(LNM)13個(gè)的患者，NCCN指南建議給予同側(cè)胸壁區(qū)和鎖骨上區(qū)的放療。對(duì)于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)4個(gè)的患者，也要進(jìn)行同側(cè)胸壁區(qū)和鎖骨上區(qū)的放療。如果腋窩淋巴結(jié)陰性，局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素是腫瘤直徑5cm，切緣陽(yáng)性或者切緣與腫瘤距離小于lcm者，這樣的患者應(yīng)給予胸壁放療。研究證實(shí)，原位癌保乳術(shù)后接受全乳放療，可使局部復(fù)發(fā)率下降50。NCCN指南對(duì)原位癌治療提出3條可供選擇方案：保乳手術(shù)聯(lián)合全乳放療，不行腋窩淋巴結(jié)清掃；乳癌根治術(shù)考慮乳房重建，行前哨淋巴結(jié)活檢；行保乳手術(shù)，不行淋巴結(jié)清掃和放療。目前，臨床實(shí)踐提倡保乳手術(shù)聯(lián)合全乳放療。（3）術(shù)后化療 乳腺癌化療藥物，從環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟脲嘧啶發(fā)展到含蒽環(huán)類(lèi)藥物阿霉素、表阿霉素的聯(lián)合化療，再到紫杉醇、多西紫杉醇。蒽環(huán)類(lèi)藥物加上紫杉類(lèi)藥物可進(jìn)一步提高早期乳腺癌術(shù)后輔助化療的療效。近幾年的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)多個(gè)輔助化療方案的療效。NCCN指南列舉以下方案供臨床醫(yī)生選擇：AC(多柔比星或環(huán)磷酰胺)、CE(表柔比星或環(huán)磷酰胺)、Tc(多西紫杉醇或環(huán)磷酰胺)、FAC(氟脲嘧腚或多柔比星或環(huán)磷酰胺)、FEC(氟脲嘧啶或表柔比星或環(huán)磷酰胺)、ACT(紫杉類(lèi))、FEC3-T3(多西紫杉醇)、TAC(多西紫杉醇或多柔比星或環(huán)磷酰胺)，也可以在GCSF支持下采用每?jī)芍芤淮蔚膭┝棵芗?。根?jù)國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，總結(jié)如下方案：如果腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的激素依賴(lài)性患者可選擇AC(CE)或Tc；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的三陰性患者可選擇FAC(FEC)或AcT；HER-2陽(yáng)性(ICH+AK FISH陽(yáng)性)患者選擇ACTH或TCH；HER-2陰性腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性(St Gallen中高危)患者可選擇ACPI(紫杉醇周療) / D3(多西紫杉醇三周方案)，F(xiàn)EC3T3，TAC；也可以采用每?jī)芍芤淮蔚膭┝棵芗熂磀dAC4ddT4；或ddAddTddC。（4）內(nèi)分泌治療三苯氧胺(TAM)是乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床上應(yīng)用最多的藥物，可用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療、術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療以及高危健康女性預(yù)防乳腺癌。第三代芳香化酶抑制劑，如來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦，明顯優(yōu)于TAM。新一代的芳香化酶抑制劑在乳腺癌術(shù)后輔助治療也取得顯著成效。（5） 分子靶向治療 赫賽汀是針對(duì)HER-2的單克隆抗體，是乳腺癌治療領(lǐng)域的第一個(gè)分子靶向藥物。治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有效率1530，在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域也取得很好療效。美國(guó)NCCN和中國(guó)cNCCN指南都將赫賽汀列入HER-2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療的推薦，治療選擇可以是化療后赫賽汀1年，ACTH或TCH。（6）術(shù)前輔助化療在當(dāng)今時(shí)代手術(shù)依然是乳腺癌治療的重要手段，術(shù)前輔助治療的合理應(yīng)用，改變了傳統(tǒng)模式，提高治療效果。新輔助治療適應(yīng)證是不適合手術(shù)的局部晚期乳腺癌、有保乳意愿的部分T2期患者。新輔助化療方案推薦含蒽環(huán)類(lèi)(A)和紫杉類(lèi)(T)藥物的方案，可以聯(lián)合也可以序貫使用。新輔助治療的周期數(shù)要根據(jù)不同病期和治療目的而定，嚴(yán)格的療效評(píng)價(jià)對(duì)決定后續(xù)治療時(shí)間非常重要。局部晚期患者有效的新輔助治療后，一般選擇改良根治術(shù)。新輔助治療前要明確病理診斷和分期治療前原發(fā)灶穿刺活檢，確定腫瘤組織ER、PR和Her-2狀態(tài)。新輔助治療后術(shù)后輔助治療，注意患者手術(shù)時(shí)分期已經(jīng)改變，所以應(yīng)該根據(jù)新輔助治療前的分期來(lái)決定輔助治療。14. 曲妥珠單抗耐藥機(jī)制：（1） PI3K/AKT信號(hào)通路過(guò)度激活 PI3K/AKT信號(hào)通路是ErbB受體激活的主要下游信號(hào)通路，所以該通路的狀態(tài)在決定曲妥珠單抗療效方面有著舉足輕重的作用，PI3K、PTEN和AKT是該信號(hào)通路上被研究最多的信號(hào)分子。 PI3K由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成，p85與磷酸化的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）接合，而p110亞基能催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）磷酸化形成PIP3。25%的原發(fā)性乳腺癌病例中有pI3K亞基p110 a基因的突變。p110a的突變多發(fā)生于外顯子9和20上，這2個(gè)突變熱點(diǎn)的突變可導(dǎo)致PI3K催化活性增強(qiáng)。Berns等的研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA突變的乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療中預(yù)后不及PIK3CA未突變的患者。PTEN是一種作用正好與PI3K相拮抗的磷酸酶。PTEN催化PIP3脫去一個(gè)磷酸基團(tuán)，形成無(wú)信號(hào)傳遞活性的PIP2。Berns等應(yīng)用大規(guī)模RNA干擾的方法篩選乳腺癌曲妥珠單抗抗耐藥相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)PTEN對(duì)乳腺癌細(xì)胞的曲妥珠單抗耐藥性調(diào)節(jié)較明顯。Kortlever等利用基因敲除技術(shù)，抑制細(xì)胞內(nèi)PTEN蛋白的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)了PTEN表達(dá)下調(diào)能夠引起乳腺癌細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗耐藥性增強(qiáng)。蛋白激酶B（PKB），又稱(chēng)AKT，在PI3K/AKT信號(hào)通路中起著樞紐性的作用，AKT接受PIP3分子的調(diào)節(jié)，而AKT則調(diào)控下游一系列的轉(zhuǎn)錄分子，抑制P21/Waf1/Cip1和P27/kip1蛋白的抑癌功能，激活mTOR蛋白。在多項(xiàng)研究中，未發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)有AKT基因的突變，但有報(bào)道發(fā)現(xiàn)AKT基因擴(kuò)增。AKT活性的增強(qiáng)則較常見(jiàn)，它可由上游信號(hào)增強(qiáng)引起。She等發(fā)現(xiàn)Her-2擴(kuò)增或PI3K突變的乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，AKT活性上升，而AKT抑制物AKTi-1/2能夠明顯抑制AKT的活性，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞凋亡或者細(xì)胞周期滯留于G1期。Chan等通過(guò)對(duì)曲妥珠單抗耐藥和非耐藥乳腺癌細(xì)胞的比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗作用于非耐藥乳腺癌細(xì)胞后，AKT磷酸化水平和蛋白表達(dá)水平降低，而耐藥細(xì)胞則沒(méi)有變化。（2） EerbB及其配體異常表達(dá) EGFR家族，又稱(chēng)EerbB，共有4個(gè)成員，各個(gè)成員之間可以相互聚合形成二聚體，Her-2與HER3聚合形成的異二聚體能夠強(qiáng)烈激活PI3K/AKT信號(hào)通路。雖然有學(xué)者推測(cè)Her-2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗耐藥性的產(chǎn)生與Her-2表達(dá)下調(diào)有關(guān)，但多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)Her-2減少，而是發(fā)現(xiàn)EGFR表達(dá)上調(diào)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗和EGFR的酪氨酸激酶抑制劑，如埃羅替尼或吉非替尼，共同使用能夠抑制對(duì)曲妥珠單抗耐藥的細(xì)胞生長(zhǎng)，EGFR/Her-2 酪氨酸激酶雙重抑制劑拉帕替尼單獨(dú)使用也能抑制曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞株的增殖。曲妥珠單抗耐藥株細(xì)胞表達(dá)生長(zhǎng)因子的水平比非耐藥性細(xì)胞高。Ritter等18發(fā)現(xiàn)EGFR磷酸化水平增高，其配體TGF-過(guò)表達(dá)，若使用EGFR抗體西妥昔單抗，即能在一定程度上克服曲妥珠單抗的耐藥性。此外，還能檢測(cè)到曲妥珠單抗耐藥株細(xì)胞中heregulin表達(dá)升高，heregulin與HER3結(jié)合，可促進(jìn)Her-2/HER3二聚體的形成，且heregulin誘導(dǎo)形成的Her-2/HER3二聚體不受曲妥珠單抗的解聚作用影響。（3） Her-2或曲妥珠單抗被封閉 有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，曲妥珠單抗耐藥性與膜相關(guān)糖蛋白黏蛋白4（MUC4）表達(dá)升高有相關(guān)性，MUC4能與Her-2結(jié)合，并阻止曲妥珠單抗作用于Her-2。Nagy等將曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞株JIMT-1的MUC4基因敲除后，即可增強(qiáng)該細(xì)胞株對(duì)曲妥珠單抗的敏感性。 Her-2蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量為185103，能被基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）水解成相對(duì)分子質(zhì)量為110103的胞外段（ECD）和95103的膜相連段。ECD如被釋放到血液中，即可以與曲妥珠單抗結(jié)合，從而阻止曲妥珠單抗與細(xì)胞膜上Her-2的結(jié)合，降低曲妥珠單抗的抗腫瘤效果。另一部分與膜相連的Her-2蛋白仍然具有信號(hào)傳導(dǎo)功能，且其酪氨酸激酶活性被增強(qiáng)22。一項(xiàng)針對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在曲妥珠單抗治療早期，若血液中Her-2 ECD的含量降低20%以上，則患者的預(yù)后比不降低的要好。（4）IGF-1R旁路活化PI3K/AKT信號(hào)通路 IGF-1R是一個(gè)跨膜的酪氨酸激酶受體，它激活的下游信號(hào)通路能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖。由于IGF-1R與Her-2及其他EerbB有共同的下游信號(hào)通路，所以IGF-1R可能通過(guò)旁路活化PI3K/AKT和RAS/MAPK信號(hào)通路，模擬Her-2激活信號(hào)通路，產(chǎn)生曲妥珠單抗耐藥性。已有研究證明，IGF-1R介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)與EGFR過(guò)表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生拮抗吉非替尼耐藥性相關(guān)。Lu等將IGF-1R基因轉(zhuǎn)入SKBR3細(xì)胞中，使之過(guò)度表達(dá)IGF-1R蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IGF-1R過(guò)度表達(dá)的SKBR3細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性，而當(dāng)加入IGF結(jié)合蛋白3之后，SKBR3細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗的敏感性又恢復(fù)。但Kostler等通過(guò)對(duì)72例臨床病例的分析，發(fā)現(xiàn)IGF-1R的表達(dá)與臨床上對(duì)曲妥珠單抗治療的敏感度沒(méi)有相關(guān)性。15.曲妥珠單抗耐藥機(jī)制研究的最新進(jìn)展 Darpp-32是蛋白磷酸酶1（PP1）的抑制物，主要存在中樞神經(jīng)中，受到多巴胺受體D1的激活。Chan等發(fā)現(xiàn)具有曲妥珠單抗耐藥性的BT/Her(R)細(xì)胞內(nèi)Darpp-32 mRNA和蛋白表達(dá)水平上都有上調(diào)，因此，推測(cè)可能是Darpp-32的上調(diào)抑制了PP1的活性，從而使PP1的底物Akt持續(xù)磷酸化Akt活性增強(qiáng)。t-Darpp是Darpp-32被截短后的一種形式，t-Darpp在結(jié)腸癌、食管癌、乳腺癌和前列腺癌等上皮細(xì)胞腫瘤中均有過(guò)度表達(dá)。t-Darpp過(guò)度表達(dá)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗凋亡特性，但其具體機(jī)制尚待研究。而Gu等27檢測(cè)BT/Her(R)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Darpp-32的表達(dá)并沒(méi)有增強(qiáng)，只是t-Darpp過(guò)度表達(dá)。之后，Gu等將t-Darpp和Darpp-32基因轉(zhuǎn)入Her-2表達(dá)陽(yáng)性的SK-Br-3細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只轉(zhuǎn)入t-Darpp基因的細(xì)胞獲得耐藥性，而與Darpp-32共轉(zhuǎn)染的細(xì)胞能夠抑制t-Darpp介導(dǎo)的耐藥性。16.、拉帕替尼的作用機(jī)制 人類(lèi)EGFR家族包括4個(gè)成員，即Herl(EGFR)、Her2、Her3和Hell4，它們具有相似的結(jié)構(gòu)，由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)組成。其配體(EGF)與受體結(jié)合形成二聚體(EGFREGFR)或異二聚體(Her2EGFR)，可引起受體構(gòu)象改變。酪氨酸激酶利用ATP自磷酸化酪氨酸殘基而激活，繼而激活下游R鵲-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和P13KAkt通路等，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和增殖。但Her2沒(méi)有已知的配體，其優(yōu)先與受體家族中的其他成員形成異二聚體，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。Her3有6個(gè)P13K結(jié)合位點(diǎn)，是P13K的有力激活子，其本身缺乏激酶活性，而是與Her2形成異二聚體，介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)。Her2與EGFR關(guān)系最為密切，Her2通過(guò)增加EGFR與EGF的親和性，減少降解，增強(qiáng)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)活性；而EGF誘發(fā)的EGFR激活，導(dǎo)致Her2與EGFR形成異二聚體而激活。因此，Her2是EGFR最常見(jiàn)的異二聚體伙伴。拉帕替尼通過(guò)氫鍵可逆地結(jié)合到EGFR和Her2酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)上，阻止ArIP結(jié)合到酪氨酸激酶區(qū)，抑制酪氨酸激酶的自磷酸化和激活。拉帕替尼還抑制EGFR和Her2的下游效應(yīng)子MAPK的激活，從而抑制細(xì)胞增殖。另外，拉帕替尼抑制Akt的激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加舊J。與單酪氨酸激酶抑制劑相比，拉帕替尼具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)同時(shí)抑制EGFR和Her2，可以改變細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中信號(hào)過(guò)多的現(xiàn)象；(2)同時(shí)抑制EGFR和Her2，可對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)起到協(xié)同抑制作用。 拉帕替尼口服耐受性好，并具有治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛力，腹瀉、皮疹、惡心、疲勞等是其最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)，但多為1、2度。初步結(jié)果顯示，單藥及聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her2陽(yáng)性的乳腺癌有效，聯(lián)合用藥可以提高化療的療效。曲妥珠單抗治療有效的乳腺癌患者多在1年左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)，拉帕替尼也存在類(lèi)似的問(wèn)題，對(duì)于耐藥的具體機(jī)制以及如何克服或延緩耐藥等問(wèn)題，尚有待于進(jìn)一步研究。敏感的生物學(xué)標(biāo)志物目前仍無(wú)法確定，尋找最有可能從拉帕替尼治療中受益的患者，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，也是今后需要解決的課題。目前已公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果多為小樣本，可靠性不足。但是，隨著期和期臨床試驗(yàn)的不斷開(kāi)展，拉帕替尼將會(huì)給乳腺癌的綜合治療提供更多的選擇。17. 乳腺癌發(fā)病的高危險(xiǎn)因素：（1）月經(jīng)初潮年齡：初潮年齡早于13歲、絕經(jīng)年齡大于55歲 （2）生育年齡：第一胎足月產(chǎn)齡遲于35歲、40歲未孕 （3）哺乳可降低發(fā)病率，哺乳時(shí)間長(zhǎng)短和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān) （4）產(chǎn)次：產(chǎn)次和發(fā)病率呈負(fù)相關(guān) （5）家族史：有家族乳腺癌史者23倍于普通人群 （6）其他：肥胖與脂肪飲食，有胸壁放療史，部分良性增生性乳腺疾病，絕經(jīng)后補(bǔ)充雌激素,在更年期長(zhǎng)期服用雌激素可能增加乳腺癌的危險(xiǎn)性等18.乳腺癌目前多采用的病理分型 （1）非浸潤(rùn)性癌：也叫原位癌(導(dǎo)管內(nèi)癌、小葉原位癌及乳頭濕疹樣乳腺癌）。指癌細(xì)胞局限在基底膜以上。轉(zhuǎn)移很少，預(yù)后很好。（2）早期浸潤(rùn)性癌：早期浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、早期浸潤(rùn)性原位癌。癌細(xì)胞侵及基底膜向間質(zhì)浸潤(rùn)，仍是早期 （3）浸潤(rùn)性特殊癌：包括乳頭樣癌、髓樣癌（有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）、小管癌、腺樣囊性癌、粘液腺癌、大汗腺樣癌、鱗狀細(xì)胞癌、乳頭濕疹樣癌。分化高，預(yù)后較好 （4）浸潤(rùn)性非特殊癌：包括浸潤(rùn)性小葉癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、硬癌、單純癌、髓樣癌（無(wú)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）、腺癌。此性分化低，預(yù)后差。其中硬癌最多見(jiàn)，占60%。（5）其他罕見(jiàn)型 纖維腺瘤癌變、富脂質(zhì)癌、乳頭樣瘤癌變19. 乳腺癌TNM分期：Tx 原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估 To 無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌(包括小葉原位癌及導(dǎo)管內(nèi)癌)； Tl 腫瘤最大徑小于2cm Paget病局限于乳頭，乳房未捫及腫塊T1mic腫瘤最大徑小于01cm T1a 腫瘤最大徑0，1cm-05cmT1b腫瘤最大徑05cm-1cm T1c 腫瘤最大徑1Cm-2cmT2 腫瘤最大徑2cm-5cm T3 腫瘤最大徑超過(guò)5cmT4 腫瘤任何大小，直接侵犯胸壁和皮膚 T4a 腫瘤直接侵犯胸壁T4b乳房表面皮膚水腫(包括橘皮樣水腫)，皮膚潰瘍或腫瘤周?chē)つw有衛(wèi)星結(jié)節(jié)，但不超過(guò)同側(cè)乳房T4c 包括T4a及T4b， T4d 炎性乳腺癌注：皮膚粘連、乳頭回縮或其他皮膚改變除了T4d外，可以出現(xiàn)在T1、T2、T3中，不影響分期。 Paget病時(shí)如乳房?jī)?nèi)有腫塊則按照腫瘤大小區(qū)分。胸壁指肋骨、肋間肌及前鋸肌，不包括胸肌。N 區(qū)域淋巴結(jié) N0:同側(cè)腋窩淋巴結(jié)無(wú)腫大 N1:同側(cè)腋窩有腫大淋巴結(jié),但可推動(dòng) N2:同側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)彼此融合,或與周?chē)M織粘連 N3:有同側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)和或胸骨旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M0:無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(