肺高壓生化標(biāo)記物ppt課件

張銳 荊志成心肺循環(huán)中心 肺動脈高壓生物標(biāo)記物和預(yù)后 BiomarkersinPulmonaryArterialHypertension 生物標(biāo)記物 評價臨床療效 定義明確的臨床終點(diǎn)事件 臨床終點(diǎn)事件替代指標(biāo) 6分鐘步行距離生化標(biāo)志物 BiomarkersDefinitionsWorkingGroup ClinPharmacolTher 2001 69 89 95 NIH 可以被客觀測量并且作為正常生物學(xué)過程 發(fā)病過程或者對于治療干預(yù)的藥理學(xué)反應(yīng)指示 某些疾病所致的病理狀態(tài)下 血清中可測得的含量增高的化學(xué)物質(zhì) 體液 外周靜脈血 生物標(biāo)記物 肺動脈高壓候選生物標(biāo)記物 內(nèi)皮功能障礙 ET 1 PGI2 NO神經(jīng)體液過度激活 Catecholamines Renin Norepinephrine Angiotensin血小板 凝血 Thromboxane Serotonin vWF D dimer PAI 1 ET 1andNerohormanalcorrelatewithsurvivalofPPH Gali N etal EurJClinInvest1996 26 141 48 Base Year1 Year2 Year3 Year4 Year5 0 8 0 6 0 4 0 2 1 0 EstimatedSurvival NootensM JACC1995 7 1581 1585 Nerohormonalactivationoccursinpatientswithisolatedrightventricularfailure TheelevationinendothelinlevelsisconsistentwithiterelaeaseinresponsetoPH ESC ERSGUIDELINES Gali N etal EurHeartJ2009 30 20 2493 2537 Brainnatriureticpeptide BNP NT proBNP WaewickG EurRespirJ2008 32 2 503 512 Brainnatriureticpeptide BNP NT proBNP COOH furin proBNP BNP COOH NT proBNP H2N COOH H2N H2N 77 108 108 1 1 10 70 76 SchematicofproBNPshowingenzymaticcleavageintobiologicallyactiveBNPandNT proBNP Brainnatriureticpeptide BNP NT proBNP BNP 判斷右心功能不全 血漿BNP濃度與肺動脈高壓患者右心室功能不全的程度成比例增加 ChangeinBNPinsurvivorstreatedwithprostanoids BNP 觀察藥物療效 NagayaN etal Circulation 2000 102 865 870 BaselineplasaminPPHaccordingtoNYNAclass BNP 150pg mL BaselineBNP Follow upBNP NagayaN etal Circulation 2000 102 865 870 BNP 判斷預(yù)后 median FijalkowskaA EurHeartJSupplements2007 9 SupplH H41 H47 NT proBNP 篩選和診斷右心衰竭 1000 2000 3000 4000 5000 pg ml Hyperthyreosis RVfailureStartoftreprostinil infection 2003 03 25 2003 06 27 2005 04 29 2005 07 20 2006 04 25 Date Date NT proBNPtrendin60 yearoldmanwithIPAH startofsildenafil FijalkowskaA EurHeartJSupplements2007 9 SupplH H41 H47 18Nov2003 pg ml 1800 1400 1000 200 600 2200 startofsildenafil Pneumonia DignosisofCTDStartofsteroids 31July2003 28June2005 Date NT proBNPtrendin40 yearoldwomanwithIPAH 27Dec2006 NT proBNP 篩選和診斷右心衰竭 NT proBNP 判斷預(yù)后 NT proBNP 1400pg ml entirestudygroup IPAH CTD PAH CHD PAH CTEPH SubgroupwithIPAH FijalkowskaA Chest2006 129 1313 1321 LeuchteHH Chest2007 131 402 409 Conclusion ThediagnosticaccuracyofNT proBNPasaparameterofthehemodynamicstatusisdiminishedbyrenalfunction However NT proBNPcouldbesuperiortoBNPasasurvivalparameterinPHbecauseitintegrateshemodynamicimpairmentandrenalinsufficiency whichservesasasignofincreasedmortalityperse NT proBNP 判斷預(yù)后 NT proBNP 判斷預(yù)后 能夠反映病情嚴(yán)重程度 療效和預(yù)后 對肺動脈高壓患者應(yīng)常規(guī)檢測BNP和NT proBNP BNP和NT proBNP正常仍不能排除疾病 治療過程中盡量維持正?；蚪咏７秶?NT proBNP對于預(yù)后的判斷優(yōu)于BNP 干擾因素包括 左心疾病 性別 年齡 腎衰和肥胖等 基線BNP 150pg ml 隨訪BNP 180pg ml 預(yù)后差 Nagaya 2000 NT proBNP 1400pg ml 預(yù)后差 Fijalkowska 2006 BNP NT proBNPinPAH 肌鈣蛋白 Cardiactroponin cTn cTnT I檢測敏感性和特異性很高 血循環(huán)中cTn的濃度與心肌受損的程序呈正比 當(dāng)檢測值稍高于正常值上限時即有診斷價值 心肌細(xì)胞膜完整時 不會透出細(xì)胞膜進(jìn)入血循環(huán) 心肌損傷時 細(xì)胞膜破壞時釋放入血 TorbickiA Circulation2003 108 844 848 cTnT升高 預(yù)后不良預(yù)測因子 cTnT 0 01ng mlconsideredabonormal cTnT是反映PAH嚴(yán)重程度和右心功能受損的血清標(biāo)志物 cTnT是PAH和CTEPH獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo) 主要臨床意義 發(fā)現(xiàn)需要優(yōu)化治療的高危PAH患者cTnT水平可受左心疾病和腎臟損傷影響 cTnT 右心功能不全 尿酸 SerumUricAcid 尿酸是嘌呤代謝終產(chǎn)物 組織缺氧ATP消耗 腺嘌呤核苷酸降解 尿酸 因?yàn)?PAH患者經(jīng)常使用別嘌呤醇 血漿尿酸水平受高尿酸血癥和利尿劑影響因而 消弱了臨床監(jiān)測價值 FijalkowskaA EurHeartJSupplements2007 9 SupplH H41 H47 尿酸 SerumUricAcid median baseline vonWillebrandFactor 血管性血友病因子 0 1 2 3 0 0 0 25 0 50 0 75 1 00 CumulativeSurvival Year 4 5 6 7 8 9 vWF 220 vWF 220 Log ranktest 2 9 2P 0 003 Follow up Retrospective66PAHpatientsReflecttheseverityofendothelialinjuryanddysfunction 生長分化因子 15 GrowthDifferentiationFactor 15 轉(zhuǎn)化生長因子超家族成員之一 作用于心肌肥厚及心肌肥厚向心力衰竭轉(zhuǎn)變的過程 在正常的心肌細(xì)胞中不表達(dá) 缺氧或壓力負(fù)荷過重等應(yīng)激狀態(tài)下 心肌細(xì)胞表達(dá)增高 GDF 15 右心功能標(biāo)志物 GDF 15 0 80 95 CI0 69 0 88NT proBNP 0 81 95 CI0 70 0 89UA 0 75 95 CI0 64 0 84 Notacardiac specificcytokine Notchangein3to6monthsaftermedicaltherapy C reactiveprotein 炎癥標(biāo)志物 炎癥參與肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展 PAH患者血清hsCRP IL 6 TNF 水平升高 既是對PAH誘發(fā)因素的應(yīng)激 也對心肌功能產(chǎn)生有害作用并加速右心衰的進(jìn)展 一種炎癥急性時相的反應(yīng)物 在應(yīng)激狀態(tài)下主要由肝臟合成分泌 C reactiveprotein 炎癥標(biāo)志物 HDL C 高密度脂蛋白膽固醇 Estimatedratewithoutclinicalworsening Thisassociationdoesnotappeartobeexplainedbyunderlyingcardiovascularriskfactors insulinresistance ortheseverityofPAH HDL C 高密度脂蛋白膽固醇 HDL C 高密度脂蛋白膽固醇 0 00 6 00 12 00 18 00 0 0 0 2 0 4 0 8 1 0 CumulativeSurvival 24 00 HDL 1 02mmol L Log ranktestp 0 016 0 6 HDL 1 02mmol L Time months Bilirubin 膽紅素 0 500 1000 1500 2000 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 CumulativeSurvival Time days Bilirubin 1 2mg dl Redcelldistributionwidth 紅細(xì)胞分布寬度 1 00 0 90 0 80 0 70 0 60 0 50 0 1 2 3 4 Survival TertileI TertileII TertileIII Time years UrinaryF2 isoprostane 8 異前列烷 Howtoimprove Neurohormones Cardiacinjury Matrix endothelialprolif inflamatory Oxidativestress Hormonalandcachexiamarkers Genetictests Comorbidities 8 Iso PGF2 inIPAHpatientsandcontrolsubjects 8 Iso PGF2 pg mL 0 50 100 150 200 250 p 0 001 Control n 95 IPAH n 80 Thelinedrawnthroughthemiddleoftheboxesrepresentsthemedian Baselinecharacteristicsinrelationto8 IsoPGF2 Baselinecharacteristicsinrelationto8 IsoPGF2 BaselinecharacteristicsinIPAHpatientsaccordingtosurvival BaselinecharacteristicsinIPAHpatientsaccordingtosurvival 8 Iso PGF2 pg mL 0 50 100 150 200 250 p 0 05 p 0 05 p 0 05 Baseline Baseline Follow up Follow up Survivors Nonsurvivors Changesin8 Iso PGF2 insurvivorsandnonsurvivorsduringfollow up 8 Iso PGF2 pg mL 0 50 100 150 200 250 8 Iso PGF2 97pg mL 8 Iso PGF2 97pg mL Lo