絕經相關激素補充治療的規(guī)范診療流程.doc

婦科內部分分泌疾病臨床診療指南 絕經過渡期和絕經后期激素補充治療臨床應用指南（2009年）中華醫(yī)學會婦產科學分會絕經學組前言絕經過渡期和絕經后期（指最終一次月經之后的全部時期，下同）激素補充治療（Hormone Replacement Therapy, HRT）已經歷了幾十年的歷程，其發(fā)展及人們對其受益和危險的認識經歷了極其崎嶇的過程。從2001年后，由于一些研究對心血管疾病的負面結果，使HRT在全球范圍內陷入了前所未有的低潮。但隨之而來的為防治骨質疏松的高昂醫(yī)療成本，中老年女性生活質量的下降促使專家們本著科學的態(tài)度，對這些研究的結果進行了深入的探討和再分析。結果發(fā)現(xiàn)，試驗人群的年齡差異是至關重要的。女性在絕經的第2個10年中或之后，約50%以上合并心血管性亞臨床問題和心血管性疾病，少有嚴重的絕經相關癥狀。根據這些研究及其再分析的結果，一項被稱為“雌激素應用窗口”的理論逐漸形成。本著為國內各級醫(yī)師更新知識，與國際接軌的需要，國內絕經領域的各位專家在參考了國際絕經協(xié)會、北美絕經協(xié)會和亞太絕經協(xié)會的最新HRT指南后，結合我國的具體情況，在我國2006年指南的基礎上形成了這篇新版激素補充治療指南，希望不僅能夠反映HRT領域的最新進展，更重要的是它的實用性和可操作性。中國婦女由于傳統(tǒng)上對于激素類藥物致癌的恐懼心理，極大的影響了HRT的應用，本指南也對此進行了相應的說明。HRT必須遵循治療規(guī)范，嚴格掌握治療的適應證和禁忌證，在適宜人群中推廣使用但又要避免濫用，使適齡婦女在低危險下獲得最大收益。關于絕經過渡期和絕經后期管理的決策n 對衛(wèi)生保健專業(yè)人士和絕經過渡期和絕經后期婦女進行關于絕經后期管理（包括HRT）知識的教育。n 應根據HRT的適應證，對有需要的婦女提供HRT的相關信息，特別是HRT可以帶來的益處。在婦女開始HRT治療前，應據其自身狀況告知并分析治療的利弊。n 在整個治療期間，每次定期隨訪時，應對患者進行HRT的受益和危險評估，以決定患者是否繼續(xù)使用。n HRT方案應個體化；n 當為婦女提供咨詢時，涉及治療弊處應提供絕對數字結果而非百分比，以避免婦女出現(xiàn)不必要的恐慌。推薦絕經過渡期和絕經后期的健康生活方式和身體鍛煉n 激素治療只是絕經過渡期和絕經后期管理的一個組成部分，健康的生活方式在任何時侯都是十分重要的；n 參加任何體育活動比久坐要好。規(guī)律運動可以降低總的死亡率和由心血管疾病引起的死亡率；n 經常參加運動者的身體代謝情況、平衡、肌肉力量、認知以及生活質量更好，并且其心臟不良事件、卒中、骨折以及乳腺癌的發(fā)生率可顯著降低；n 在鍛煉中應盡量避免肌肉-關節(jié)-骨骼系統(tǒng)損傷；n 鍛煉的最佳方式為每周至少3次，每次至少30分鐘，強度達中等。另外，每周增加2次額外的抗阻力練習會得到更多的益處；n 保持正常的體重非常重要。肥胖體重指數（BMI 25 kg/m2) 對身體健康造成顯著的影響，在絕經后婦女中，肥胖已成為一個日益嚴重的問題；體重若減輕5%10%，便可有效改善那些與肥胖相關的胰島素抵抗引起的多種異常狀況；n 推薦的健康飲食基本組成包括：每日進食水果和蔬菜不少于250g，全谷物纖維，每周2次魚類食品，低脂飲食。應限制攝入食鹽（低于6g/日），婦女每日飲酒量應不超過20g；中國地域廣大，各地差異甚多，可視當地情況適當調整。n 提倡戒煙；n 積極改進生活方式，增加社交活動和腦力活動。HRT的適應證、禁忌證和慎用情況n 適應證HRT是針對絕經相關健康問題而采取的一種醫(yī)療措施，可有效緩解絕經相關癥狀，從而改善生活質量。在卵巢功能開始衰退并出現(xiàn)相關癥狀時即可開始應用HRT，適應證如下：1. HRT是緩解絕經相關癥狀（如血管舒縮癥狀及與其相關的睡眠障礙等）的首選和最重要的治療方法：A 級推薦1) 尤其是：血管舒縮障礙：潮熱、盜汗，睡眠障礙；2) 改善下列主訴：疲倦；情緒障礙如易激動、煩燥；焦慮、緊張或心境低落等。2. 泌尿生殖道萎縮相關的問題：陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反復發(fā)作的陰道炎、反復泌尿系感染、夜尿、尿頻和尿急。A 級推薦3. HRT是預防絕經后期骨質疏松的有效方法之一，包括有骨質疏松癥的危險因素（如低骨量）及絕經后期骨質疏松癥。A 級推薦n 禁忌證1. 已知或懷疑妊娠；2. 原因不明的陰道流血；3. 已知或懷疑患有乳腺癌；4. 已知或懷疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；5. 患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病（最近6個月內）；6. 嚴重肝腎功能障礙；7. 血卟啉癥、耳硬化癥；8. 腦膜瘤（禁用孕激素）；n 慎用情況慎用情況并非禁忌證，是可以應用激素補充治療的。但是在應用之前和應用過程中，應該咨詢相關專業(yè)的醫(yī)生，共同確定應用HRT的時機和方式，同時采取比常規(guī)隨診更為嚴密的措施，監(jiān)測病情的進展。1. 子宮肌瘤；2. 子宮內膜異位癥；3. 子宮內膜增生史；4. 尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓；5. 有血栓形成傾向；6. 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥；7. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；8. 乳腺良性疾病；9. 乳腺癌家族史。絕經過渡期和絕經后期婦女HRT的初評內容：n 對患者初評的目的是判斷有無適應證、禁忌證和慎用情況。n 詳細詢問病史，包括：癥狀、一般病史、婦科病史、家族史(尤其是乳腺癌及子宮內膜癌等惡性腫瘤史)、性生活史及絕經相關疾病的高危因素。n 體格檢查：身高、體重、腰圍、血壓、乳腺及婦科檢查。根據身高體重計算體重指數（BMI）。n 實驗室檢查：血常規(guī)、空腹血糖和血脂、肝功能、腎功能，宮頸細胞學檢查。n 輔助檢查：盆腔B超了解子宮內膜厚度及子宮、卵巢有無病變；乳腺B超或鉬靶照相，了解乳腺情況；酌情進行骨密度測定。絕經過渡期和絕經后期婦女HRT的隨訪及管理內容：n 對HRT的婦女進行隨訪管理的目的是評估HRT的療效和可能出現(xiàn)的不良反應，并再次評估適應證、禁忌證和慎用情況。n 開始HRT后，可于13個月復診，以后隨診間隔可為36月，1年后的隨診間隔可為612個月。若出現(xiàn)異常的陰道流血或其他不良反應，應隨時復診。n 每次復診須仔細詢問病史，及其他相關問題。n 推薦每年1次體格檢查：如血壓、體重、身高、乳腺及婦科檢查等。n 推薦每年1次輔助檢查：如盆腔B超、血糖、血脂及肝腎功能檢查，乳腺B超或鉬靶照相；每35年一次骨密度測定。根據患者情況，可酌情調整檢查頻率。絕經過渡期和絕經后期婦女HRT的常用藥物及用法n HRT用藥劑量和持續(xù)時間1. 應用HRT時，應個體化用藥，且應在綜合考慮治療目的和危險性的前提下，使用能達到治療目標的最低有效劑量；2. 沒有必要限制HRT的期限。應用HRT應至少每年進行一次個體化危險/受益評估，應根據評估情況決定療程的長短，并決定是否長期應用，在受益大于危險時，即可繼續(xù)給予HRT；3. 可以考慮應用較現(xiàn)有標準用法更低的劑量，比如每日口服結合雌激素0.30.45mg或戊酸雌二醇0.5 1 mg、替勃龍1.25 mg、經皮每日釋放17-雌二醇25g或等量制劑。n 添加孕激素的原則1. 對于有子宮的婦女，給予雌激素會增加子宮內膜癌發(fā)生危險性，雌激素的致癌危險隨劑量加大和治療持續(xù)時間延長而增加；2. 絕經后期激素治療中孕激素應用的主要目的是對抗雌激素，從而保護子宮內膜；3. 對于已經切除子宮的婦女，則不必加用孕激素；4. 在雌激素持續(xù)用藥的情況下，孕激素應持續(xù)或周期性添加，如每月給予孕激素不短于1014天；5. 關于使用含孕激素的宮內節(jié)育器或不添加孕激素的超低劑量雌激素治療的安全性問題尚無充分資料證實。n 常用藥物及其特點1. 雌激素的選用是激素補充療法的中心。國內目前用于HRT的常用雌激素藥物有：1）口服途徑 天然：結合雌激素（倍美力，每片0.3mg和0.625mg）；戊酸雌二醇片（補佳樂，每片1mg）。合成：尼爾雌醇片（國產，維尼安，每片1mg、2mg和5mg）。推薦應用天然雌激素。2）非腸道途徑經皮用：雌二醇皮貼（松奇貼，每日釋放17雌二醇50g，每周更換一次，推薦使用1/2貼）。雌二醇凝膠（每日經皮涂抹1.25g，含17-雌二醇0.75mg）。經陰道：結合雌激素軟膏（進口：倍美力軟膏；國產：葆麗軟膏；每克含結合雌激素0.625mg）。普羅雌烯陰道膠囊（更寶芬膠囊，每粒含普羅雌烯10mg）；普羅雌烯乳膏（更寶芬乳膏，每克含普羅雌烯10mg）；氯喹那多一普羅雌烯陰道片（可寶凈片，每粒含普羅雌烯10mg和氯喹那多200mg）。雌三醇乳膏（歐維婷，每克含雌三醇1mg）。2. 孕激素：1）天然：黃體酮膠丸（琪寧，100mg/粒）；黃體酮膠囊（益馬欣，50mg/粒），均為國產品。2）合成：孕酮和17羥孕酮衍生產物：有較強的抗雌激素作用，無明顯雄激素活性。包括最接近天然孕酮的地屈孕酮(達芙通，每片10mg)；較接近天然孕酮的醋甲羥孕酮(國產，安宮黃體酮，每片2mg)；甲地孕酮（國產，婦寧片，每片1mg）。19去甲睪酮衍生物 炔諾酮（國產，婦康片，每片0.625mg），具有輕度雄激素活性，因此目前不再用于HRT中。研究提示，黃體酮膠丸和膠囊或地屈孕酮與口服或經皮雌二醇聯(lián)合應用與合成孕酮相比，治療至少4年，也許甚至8年都不會增加乳腺癌風險，或者可以降低風險。因此建議使用天然孕酮或最接近天然孕酮的孕激素。3. 復方制劑：目前國內有三種復方制劑，連續(xù)聯(lián)合制劑的商品名為倍美羅，每盒28片，每片含結合雌激素0.3mg和醋酸甲羥孕酮1.5mg；雌、孕激素周期序貫制劑商品名分別為克齡蒙和芬嗎通：克齡蒙由11片戊酸雌二醇（2mg/片）和10片戊酸雌二醇（2mg/片）加醋酸環(huán)丙孕酮（1mg/片）組成，芬嗎通由14片17雌二醇（1mg/片）和14片17雌二醇（1mg/片）加地屈孕酮（10mg/片）組成。復方制劑的優(yōu)點是患者服用比較方便。4. 7-甲基異炔諾酮 替勃龍，2.5mg/片，商品名：利維愛（進口），紫竹愛維（國產）。該藥在體內的作用具有雌、孕和雄激素三種活性。因其在子宮內膜處具有孕激素活性，因此有子宮的絕經后期婦女，應用此藥時不必再加用其他孕激素。n HRT的常用方法1. 單用孕激素：周期使用，用于絕經過渡期，調整卵巢功能衰退過程中出現(xiàn)的月經問題。2. 單用雌激素：適用于已切除子宮的婦女。3. 聯(lián)合應用雌、孕激素：適用于有完整子宮的婦女。1）序貫聯(lián)合：模擬生理周期，在用雌激素的基礎上，每月加用孕激素1014天。又分周期性和連續(xù)性，前者每周期停用雌孕激素57日；后者連續(xù)應用雌激素。2）聯(lián)合并用：每日均聯(lián)合應用雌、孕激素，亦分為周期性（每周期停用藥57日）和連續(xù)性（每日都用，不停頓）。在序貫法及周期聯(lián)合法方案中常有周期性出血，也稱為預期計劃性出血，該方案適用于年齡較輕，絕經后期的早期或愿意有月經樣定期出血的婦女；連續(xù)聯(lián)合的方案可避免周期性出血，適用于年齡較長或不愿意有月經樣出血的絕經后期婦女，但是在實施早期，可能有難以預料的非計劃性出血，通常發(fā)生在用藥的6個月以內。n 劑量和具體用法：原則上選用最低的有效劑量?！締渭兇萍に刂委煛窟m用于無子宮的患者，例如：結合雌激素0.3mg0.625mg/日或戊酸雌二醇0.5mg2mg/日，連續(xù)應用。【周期序貫】例如：周期應用克齡蒙或芬嗎通；或結合雌激素0.3mg0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg2mg/日，連用2128天，后1014天加用安宮黃體酮4mg6mg/日或地屈孕酮10mg/日或微?；S體酮膠丸100mg300mg/日，停藥27天后再開始新一周期。【連續(xù)序貫】例如：結合雌激素0.3mg0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg1.5mg/日，不間斷，每間隔2周加服2周安宮黃體酮4mg6mg/日或地屈孕酮10mg/日或微?；S體酮膠丸100mg300mg/日?！具B續(xù)聯(lián)合】例如：連續(xù)應用倍美羅；或結合雌激素0.30.45mg/日或戊酸雌二醇0.5mg1.5mg/日，加用安宮黃體酮1mg3mg/日或地屈孕酮5mg/日或微?；S體酮膠丸100mg/日?！咎娌垺恳话阌梅?.25mg2.5mg/日，連續(xù)應用。n 絕經過渡期HRT的應用1. 絕經過渡期是指開始出現(xiàn)卵巢功能衰退的表現(xiàn)到最后一次月經的一段時間，此期婦女易出現(xiàn)月經紊亂。2. 絕經過渡期首先缺乏的是孕激素，而雌激素呈波動性下降。3. 絕經過渡期激素補充治療以孕激素補充為主，可周期使用，每月1014天，如每日微粒化黃體酮200mg300mg、地屈孕酮10mg20mg或醋酸甲羥孕酮4mg6mg；如果絕經相關癥狀仍不能緩解，可根據患者雌激素缺乏癥狀的嚴重程度和補充雌激素后的反應，在補充孕激素的基礎上酌情個體化添加最低有效劑量雌激素，一般用雌孕激素周期序貫方案；如果有避孕需求，且無禁忌證，亦可采用低劑量復方口服避孕藥。4. 絕經過渡期月經紊亂，特別是單用孕激素不能很好控制周期的婦女，要注意子宮內膜病變的可能。n 非激素制劑的應用1. 對于不愿意應用HRT或存在HRT禁忌證的婦女，可選擇其他非激素制劑來治療絕經癥狀。2. 這些制劑包括： 1) 現(xiàn)代植物藥：黑升麻異丙醇萃取物（進口，商品名莉芙敏）、升麻乙醇萃取物（國產，商品名希明亭），國內外研究表明此類藥物對于絕經相關癥狀的緩解安全有效。2) 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑（SNRIs）、可樂定（clonidine）、加巴噴?。╣abapentin）等輔助和替代藥物?，F(xiàn)有的資料表明，這些治療對緩解絕經癥狀可以有一定效果，但其效果和副作用與HRT不同。3. 對于長期使用上述治療方式的安全性和療效有待進一步研究。n 局部雌激素的應用絕經后期婦女陰道干燥、疼痛、性交困難、尿頻、尿急等生殖泌尿道萎縮的癥狀十分常見，約12%15%的50歲以上的婦女有以上癥狀。陰道局部應用雌激素能明顯的改善生殖泌尿系統(tǒng)萎縮的癥狀。適應證1. 全身用藥可以緩解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎縮癥狀。在僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，推薦陰道局部用藥；2. 癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄：癌癥治療如手術、盆腔放療、化療等，及其他一些局部治療后引起，對于非激素依賴性癌癥婦女的陰道萎縮，治療同無癌癥史者。對有激素依賴性癌癥史的婦女，取決于每位患者咨詢腫瘤科醫(yī)生后的選擇。用法 經陰道用，每日一次，連續(xù)使用2周癥狀緩解后，改為每周用藥23次。注意事項：1 不經陰道粘膜吸收的雌激素，如普羅雌烯陰道膠囊和乳膏，理論上無需加用孕激素，但尚無資料提示長期（一年以上）應用的全身安全性；現(xiàn)有證據表明短期（3個月之內）局部應用低劑量可經陰道粘膜吸收的雌激素治療泌尿生殖道萎縮時，如結合雌激素軟膏 0.5g（0.625mg活性成分/g）和雌三醇乳膏0.5g（1mg活性成分/g），通常不需要加用孕激素，而尚無資料提示長期（一年以上）應用局部雌激素的全身安全性。目前尚沒有充足的資料推薦局部使用常規(guī)劑量雌激素1年以上者子宮內膜的保護方法，因此長期使用者，應監(jiān)測子宮內膜，根據檢測情況決定是否定期應用孕激素。2 對于陰道局部應用較大劑量雌激素，或者用藥中出現(xiàn)突破性陰道流血癥狀時，需要在密切監(jiān)護下加用孕激素。需要關注的幾個問題n 心血管疾病1. 在中國，肥胖、糖尿病和高血壓的發(fā)生率正在明顯增加，發(fā)生心血管疾病的危險性也隨之增加，絕經對傳統(tǒng)的心血管系統(tǒng)疾病的危險因素產生負面影響，包括脂肪分布從女性型向男性型轉變，糖耐量降低，血脂異常，血壓增加，交感神經系統(tǒng)緊張，血管內皮功能障礙及血管炎性反應等；2. 與男性相比，女性的動脈壓增高和糖尿病是發(fā)生心血管疾病的重要危險因素，而且女性冠心病的癥狀常不典型，發(fā)生心梗后預后更差；3. 心血管疾病的一級預防措施包括：戒煙酒，飲食控制，減輕體重，降低血壓，控制血糖及血脂；4. 不推薦僅為預防心血管疾病使用HRT；5. 絕大多數臨床前研究和觀察性研究支持激素治療對降低心血管疾病的風險有益；HRT通過改善胰島素抵抗能夠明顯降低糖尿病的危險，其對心血管疾病的其它危險因素，如脂蛋白譜和代謝綜合征，可能也有作用；6. 隨機對照研究顯示，對已患有冠狀動脈疾病或有亞臨床動脈粥樣硬化的老年女性中，在開始激素治療的第一年中，冠狀動脈事件增多（被稱為“早期危害”）。因此激素治療不應用于心血管疾病的二級預防；7. 有證據表明，對于小于60歲無心血管疾病的近期絕經的女性（被稱為“時間窗”），開始HRT不會引起早期危害，并能夠降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。60歲以上的婦女是否繼續(xù)HRT則需根據總體的危險-獲益分析決定；8. 單用雌激素可能對冠狀動脈有更多的益處，需要加用孕激素的女性，盡可能選用對心血管系統(tǒng)無不良作用的孕激素（天然孕酮，地屈孕酮、屈螺酮）。9. 有靜脈血栓栓塞史的婦女應用HRT勿口服用藥，有潛在或已證實有靜脈血栓栓塞和卒中危險因素的婦女，在應用HRT前應進行個體化咨詢，對于這些婦女，應選擇經皮途徑的HRT。n 乳腺癌1. 雌激素/孕激素治療達35年不會顯著增加患者終生乳腺癌的發(fā)生危險；2. 現(xiàn)有HRT應用的循證醫(yī)學數據表明，HRT治療5年以上者，乳腺癌的發(fā)生危險是不確定的，不同文獻報道的結果并不一致，即使增加，其危險也是很小的（小于每年0.1%），這種危險性的增加屬于“罕見”類型。增加比率與其他危險（如肥胖和每日飲酒超過2個標準飲量）的影響相似；3. 對于使用不同種類和通過不同途徑給予雌激素、孕激素、以及雄激素可能對乳腺癌的發(fā)病危險有不同影響，現(xiàn)有的數據提示，天然或接近于天然的孕激素可能不增加乳腺癌的發(fā)生率，但目前還沒有足夠的數據來評價；4. WHI的數據顯示單用雌激素達7年不會增加乳腺癌發(fā)生危險，甚至稍有下降；5. 目前的證據表明，乳腺癌仍然是HRT的禁忌癥。n 骨質疏松1. 預防過早絕經和繼發(fā)性閉經患者的骨丟失是HRT的指征；2. 對于有骨質疏松癥相關骨折危險的60歲以下絕經后期婦女，可推薦HRT；3. 對于僅以預防骨折為目的的60歲以上婦女，不推薦開始使用HRT；對于那些已經持續(xù)應用HRT的婦女，需要根據個體考慮其給藥方法和劑量，并與其它已確認的療法相權衡；4. 采用HRT防治骨質疏松癥應用最低有效劑量，經皮比口服給藥方式副作用?。?. 停止HRT后，會再次出現(xiàn)骨量丟失，存在骨折危險的婦女應該接受其他已經證實有效的骨保護作用的藥物治療。n 泌尿系統(tǒng)1. 在絕經后期婦女中，生殖泌尿系統(tǒng)萎縮癥狀如陰道干燥、疼痛、性交痛、尿頻、尿急等非常常見；2. 生殖泌尿系統(tǒng)萎縮癥狀對雌激素有良好的反應，尤其是陰道局部使用雌激素。但停止使用后，癥狀可能再次出現(xiàn)；3. 單純壓力性尿失禁治療首選盆底肌訓煉和手術治療，全身激素治療不能預防和治療壓力性尿失禁；但圍手術期陰道局部應用雌激素有利于手術的操作和恢復；4. 對于合并有急迫性尿失禁或膀胱過度活動癥（overactive bladder, OAB）的絕經后婦女，一線治療方法為抗毒蕈堿藥物首選用藥：M受體拮抗劑托特羅定（Tolterodine）加陰道局部使用雌激素。n HRT與認知功能1. 自然絕經后期間開始使用HRT，對認知功能的長期影響