淋巴瘤概述和發(fā)病機制.doc

第一節(jié) 概述 淋巴瘤（Lymphoma）是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。淋巴瘤可發(fā)生在身體的任何部位。淋巴瘤通常以實體瘤形式生長于淋巴組織豐富的組織器官中，淋巴結、扁桃體、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓時可形成淋巴細胞白血病，如累及皮膚可表現(xiàn)蕈樣肉芽腫病或紅皮病。組織病理學分類：霍奇金病（Hodgkin discase，HD）非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin lymphoma，NHL）共同的臨床表現(xiàn)是無痛性的淋巴結腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀。晚期因全身組織器官受到侵潤，可見到肝、脾大及各系統(tǒng)受浸潤的臨床表現(xiàn)，最后可出現(xiàn)惡病質。發(fā)病情況：我國淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬，居惡性腫瘤死亡的第1113位。城市的發(fā)病率高于農村?？偘l(fā)病率明顯低于歐美各國及日本。發(fā)病年齡以2040歲為多，約占50%左右。HD僅占淋巴瘤的8%11%，與國外HD占25%顯然不同。 第二節(jié) 病因及發(fā)病機制 病毒感染Burkitt淋巴瘤Epstein-Barr（EB）病毒。成人T細胞淋巴瘤/白血病人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。逆轉錄病毒HTLV-IIT細胞皮膚淋巴瘤蕈樣肉芽腫病的發(fā)病有關。宿主免疫功能遺傳或獲得性免疫缺陷患者伴發(fā)淋巴瘤者較正常人為多；器官移植后長期應用免疫抑制劑而發(fā)生惡性腫瘤者，1/3為淋巴瘤。干燥綜合征患者中淋巴瘤發(fā)病數(shù)比一般人為高。 第三節(jié) 病理和分類 （一）霍奇金病 以在多形性、炎癥浸潤性背景上找到R-S細胞為特征，伴有毛細血管增生和不同程度纖維化。目前較普遍采用1965年Rye會議的分類方法（附表1）。 二）非霍奇金淋巴瘤 1982年美國國立癌癥研究所制訂了一個國際工作分類（IWF） 當前NHL的分類是以IWF為基礎，再加以免疫分類，如“彌漫型大細胞淋巴瘤，B細胞性”。如應用新技術，發(fā)現(xiàn)符合新的淋巴瘤類型，則直接給予診斷，如診斷為“外套細胞淋巴瘤”。 新的淋巴瘤類型：國際工作分類未列入的新的淋巴瘤類型：（1）邊緣帶淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：邊緣帶系指淋巴濾泡及濾泡外套（mantle）之間的地帶，從此部位發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤系B細胞來源，CD5+，表達bcl-2。臨床經(jīng)過較緩慢，屬于“惰性淋巴瘤”的范疇。本型從淋巴結發(fā)生者，由于其細胞形態(tài)類似單核細胞，亦稱為“單核細胞樣B細胞淋巴瘤（monocytoid B-cell lymphoma）結外淋巴組織發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤，亦被稱為”“粘膜相關性淋巴組織淋巴瘤”（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma,MALT lymphoma）。（2）皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma）：常見者為蕈樣肉芽腫?。╩ycosis fungoides），侵及未梢血液者稱為Sezary綜合征，臨床經(jīng)過緩慢，屬惰性淋巴瘤類型。增生的細胞為成熟的輔助性T細胞，呈CD3+、CD4 +、CD8-。（3）外套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）：曾被稱為外套帶淋巴瘤（mantle zone lymphoma）或中間淋巴細胞淋巴瘤（intermediate cell lymphocytic lymphoma）。系來自濾泡外套的B細胞（CD5+細胞），常有t（11；4）。臨床上，本型發(fā)展稍迅速，中位存活期23年，應屬于侵襲性淋巴瘤范疇，化療完全緩解率較低。（4）間變性大細胞型淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）：亦稱Ki-l淋巴瘤。細胞形態(tài)特殊，類似R-S細胞，有時可與霍奇金病混淆。細胞呈CD30+，亦即Ki-l（+），常有t（2； 5）染色體異常，臨床常有皮膚侵犯，伴或不伴淋巴結及其它結外部位病變。免疫表型可為T細胞型或N細胞型。臨床發(fā)展迅速，治療同大細胞型淋巴瘤。（5）成人T細胞白血病/淋巴瘤：這是周圍性T細胞淋巴瘤的一個特殊類型，已知與HTLV-I病毒感染有關，具有地區(qū)流行性，主要見于日本及加勒比海地區(qū)，腫瘤或白血病細胞具有特殊形態(tài)。臨床常有皮膚、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，伴血鈣升高，通常伴有免疫缺陷。預后惡劣，本型在我國很少見。 第四節(jié) 臨床分期和分組 Ann Arbor臨床分期方案現(xiàn)主要用于HD，NHL也參照使用。I期 病變僅限于一個淋巴結區(qū)（I）或單個結外器官局限受累（IE）。II期 病變累及橫膈同側二個或更多的淋巴結區(qū)（II），或病變局限侵犯淋巴結以外器官以橫膈同側一個以上淋巴區(qū)（IIE）。III期 橫膈上下均有淋巴結變（III），可伴脾累及（IIIS），結外器官局限受累（IIIE），或脾與局限性結外器官受累（IIISE）。IV期 一個或多個結外器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴結腫大。如肝或骨髓受累，即使局限性也屬IV期。各期按全身癥狀有無分為A、B兩組。無癥狀者為A，有癥狀者為B。全身癥狀包括三個方面： 發(fā)熱38以上，連續(xù)三天以上，且無感染原因； 6個月內體重減輕10%以上； 盜汗，即入睡后出汗。 第五節(jié) 臨床表現(xiàn) 霍奇金病多見于青年，兒童少見。首見癥狀常是無痛性的頸部或鎖骨上的淋巴結腫大（占60%80%），左多于右，其次為腋下淋巴結腫大。腫大的淋巴結可以活動，也可互相粘連，融合成塊，觸診有軟骨樣感覺。少數(shù)患者僅有深部淋巴結腫大?？蓧浩揉徑鞴?，引起相應壓迫癥狀，肺不張及上腔靜脈壓迫綜合征、腎盂積水、脊髓壓迫癥等。另有一些HD患者（30%50%）以原因不明的持續(xù)或周期性發(fā)熱為主要起病癥狀。發(fā)熱后部分患者有盜汗、疲乏及消瘦等全身癥狀。周期性發(fā)熱（Pel-Ebstein熱）約見于1/6患者。部分患者可有局部及全身皮膚瘙癢，多為年輕患者，特別是女性。全身瘙癢可為HD的惟一全身癥狀。飲酒后引起淋巴結疼痛，這是HD特有的。體檢脾大者并不常見，約10%左右，肝實質受侵引起腫大和肝區(qū)壓痛，少數(shù)有黃疸。HD尚可侵犯各系統(tǒng)或器官：如肺實質浸潤、胸腔積液、骨痛、腰椎或胸椎破壞，以及脊髓壓迫癥等。帶狀皰疹好發(fā)于HD，約占5%16%。非霍奇金淋巴瘤見于各年齡組，但隨年齡增長而發(fā)病增多。男較女為多。大多以無痛性頸和鎖骨上淋巴結腫大為首發(fā)表現(xiàn)，但較HD為少。易侵犯縱隔。腫大的淋巴結也可引起相應壓迫癥狀。發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀僅見于晚期或病變較彌散者。全身瘙癢很少見。除淋巴細胞分化良好型外，NHL一般發(fā)展迅速，易發(fā)生遠處播散。咽淋巴環(huán)病變通常占惡性淋巴瘤的10%-15%，發(fā)生部位最多在軟腭、扁桃體，其次為鼻腔及鼻竇，臨床有吞咽困難、鼻塞、鼻出血及頜下淋巴結大。NHL較HD更有結外侵犯傾向。結外累及以胃腸道、骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)為多。NHL累及胃腸道部位以小腸為多，其中半數(shù)以上為回腸，其次為胃，結腸很少受累。臨床表現(xiàn)有腹痛、腹瀉和腹部包塊，癥狀可類似消化性潰瘍、腸結核或脂肪瀉等，因腸梗阻或大量出血施行手術而確診。肝經(jīng)活體組織檢查證實約1/4-1/2受累，脾大僅見于較后期病例。胸部以肺門及縱隔受累最多，半數(shù)有肺部浸潤或（和）胸腔積液。尸解中近1/3可有心包及心臟受侵。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變多在疾病進展期，以累及腦膜及脊髓為主。骨髓累及者約1/32/3。骨骼損害以胸椎及腰椎最常見，股骨、肋骨、骨盆及頭顱骨次之。皮膚表現(xiàn)較HD為常見，多為特異性損害，如腫塊、皮下結節(jié)、浸潤性斑塊、潰瘍等。腎臟損害尸解有33.5%，但臨床表現(xiàn)僅23%，主要為腎腫大、高血壓、氮質血癥及腎病綜合征。 第六節(jié) 實驗室檢查 （一）霍奇金病1. 血液 常有輕或中等貧血，偶伴抗人球蛋白試驗陽性。少數(shù)白細胞輕度或明顯增加，伴中性粒細胞增多。約1/5患者嗜酸性粒細胞升高。骨髓被廣泛侵潤或發(fā)生脾功能亢進時，可有全血細胞減少。2. 骨髓 大多為非特異性。如能找到R-S細胞（圖1）對診斷有助。骨髓浸潤大多由血源播散而來，骨髓穿刺涂片陽性率僅3%，但活檢法可提高至9%22%。3. 其他化驗 疾病活動期有血沉增速，血清乳酸脫氫酶活力增高。乳酸脫氫酶升高提示預后不良。當血清堿性磷酸酶活力或血鈣增加，提示骨骼累及。（二）非霍奇金淋巴瘤1. 血液和骨髓 白細胞數(shù)多正常，伴有淋巴細胞絕對和相對增多。約20%NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細胞白血病。2. 其他 可并發(fā)抗人球蛋白試驗陽性的溶血性貧血?？捎卸嗫寺∏虻鞍自龆?，少數(shù)可出現(xiàn)單克隆IgG或IgM，以后者為多見。染色體易位t（14；18）和t（8；14）是NHL最常見的染色體標志。還可應用PCR技術檢測bcl-2或T細胞受體的基因重排。 HD-RS細胞（R -S細胞大小不一，約20m60m，多數(shù)較大，形態(tài)極不規(guī)則。胞漿嗜雙色性，核外形不規(guī)則，可呈“鏡影”狀，也可多葉或多核，偶有單核，核染質粗細不等，核仁可大達核的1/3。結節(jié)硬化型HD中R-S細胞由于變形、漿濃縮，兩細胞核間似有空隙，稱為腔隙型R-S細胞。） 第七節(jié) 診斷及鑒別診斷 診斷：主要依據(jù)病理鑒別診斷：淋巴瘤需與其他淋巴結腫大疾病相區(qū)別；以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的淋巴瘤，需和結核病、敗血癥、結締組織病等鑒別；結外淋巴瘤需和相應器官的其他惡性腫瘤相鑒別。臨床分期分組診斷：為做好臨床分期和分組的診斷，宜詳細記錄病史，確定有無全身癥狀存在；全面體檢時應注意淺表淋巴結及肝、脾大情況，可結合放射性核素掃描、B超、CT、MRI等輔助檢查確定淋巴瘤分布范圍。臨床分期提供可靠依據(jù)時，有時需要剖腹探查，同時切除脾并作活檢。 淋巴瘤的皮膚浸潤 第八節(jié) 治療 由于放射療法的合理應用和聯(lián)合化療的積極推廣，淋巴瘤的療效有較快提高。大多早期HD病例都能長期無病存活。NHL的療效雖較HD為差，但長期緩解或無病存活者也逐漸增多。（一）霍奇金病 目前治療HD的策略是化療為主的放化療綜合治療。放射治療：HD的IA及IIA用擴大淋巴結照射法。劑量為3040Gy，34周為一療程。HD的B組癥狀、縱隔大腫塊、屬淋巴細胞消減型，分期IIIIV者，均應以化療為主，必要時再局部放療。 （二）非霍杰金淋巴瘤 療效決定于病理組織類型，而臨床分期的重要性不如HD。1低度惡性組 盡可能推遲化學治療，定期密切觀察。如有全身癥狀可單獨給以苯丁酸氮芥（412mg，每日口服）或環(huán)磷酰胺（每日口服100mg）。如病情有進展或發(fā)生并發(fā)癥者，可給COP或CHOP方案治療。2中、高度惡性組 根據(jù)NHL跳躍性播散并有較多結外侵犯的特點，治療策略應以化療為主（附表6）。中、高度惡性淋巴瘤者即使臨床分期有III期也應化療，僅在必要時補充局部照射。高度惡性組的淋巴母細胞型及Burkitt淋巴瘤進展較快，如不積極治療，幾周或幾個月內即會死亡。應采用強烈的化療方案予以治療。（三）骨髓移植 55歲以下，重要臟器功能正常的患者，如屬中、高度惡性或緩解期短，難治易復發(fā)的淋巴瘤，可考慮全淋巴結放療（即斗篷式合并倒Y式擴大照射）及大劑量聯(lián)合化療，結合異基因或自身骨髓移植，以期取得較長期緩解和無病存活期。自身骨髓移植自體外周血干細胞移植（四）手術 僅限于活體組織檢查；合并脾功能亢進者如有切脾指征，可行切脾術以提高血象，為以后化療創(chuàng)造有利條件。（五）干擾素 有生長調節(jié)及抗增殖效應。對蕈樣肉芽腫病和濾泡性小細胞型有部分緩解作用。 擴大照射除被累及的淋巴結及腫瘤組織外，尚需包括附近可能侵及的淋巴結構。 第九節(jié) 預后 （一）HD是可治愈的腫瘤之一，其預后與組織類型及臨床分期緊密相關。淋巴細胞為主型預后最好，5年生存率為94.3%，而淋巴細胞消減型最差，5年生存率僅為 27.4%。HD臨床分期，I期與II期5年生存率在9